DE2051369A1 - Ophthalmische Losung - Google Patents

Ophthalmische Losung

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DE2051369A1 DE19702051369 DE2051369A DE2051369A1 DE 2051369 A1 DE2051369 A1 DE 2051369A1 DE 19702051369 DE19702051369 DE 19702051369 DE 2051369 A DE2051369 A DE 2051369A DE 2051369 A1 DE2051369 A1 DE 2051369A1
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Description

Anmelder: Burton Parsons Chemicals, Inc., 7357I 86th Avenue, Washington, D. O. 20027, V. St. A.
Ophthalmische Lösung
Die Erfindung bezieht sich auf eine Lösung, die bei der Behandlung von Augen Anwendung findet und beispielsweise beim sogenannten "Trockenauge" verbreitete Verwendung findet. Sie wirkt bei verletzten Augen schmierend und puffernd. Hierher gehören auch Verletzungen, die durch das Tragen von harten oder gelartigen Kontaktlinsen hervorgerufen werden. Die erfindungsgemässe ophthalmische Lösung dient auch als Träger für Augenmedikamente. Es handelt sich also um eine mehrfach verwendbare Augenlösung, die sich allgemein für Augen von Menschen und Haustieren eignet. Durch diese erfindungsgemasse Lösung wird eine künstliche Schleimschicht gebildet, die als Befeuchtungsmittel im Auge dient, d.h. als künstliches Tränenmittel, das sowohl zur Behandlung von "Trockenauge11 oder
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als ein Heinigungs-, Schmier- und Puffermittel geeignet ist. Als solches kann es nach einer Verletzung oder einem chirurgischen Eingriff verwendet werden. Ausserdem eignet es sich ausgezeichnet als Befeuchtungsmittel sowohl für harte als auch für gelartige Kontaktlinsen. Sie verursacht keine Sehstörungen, kann leicht auf jeden gewünschten oder erforderlichen pH-Wert eingestellt werden und sie weist ferner bakterizide Wirksamkeit auf.
™ Die bekannten ophthalmisehen Lösungen erfüllen im wesentlichen die allgemeinen Anforderungen für die beabsichtigte Verwendung bei der Augenbehandlung. Sie sind üblicherweise isotonisch, auf den erforderlichen pH-Wert gepuffert, steril und enthalten Additive zur Verbesserung der Viskosität und zur Erhöhung der Verweilzeit im Auge. Bei vielen dieser Lösungen treten jedoch Probleme auf, da ihre Dosierung Schwierigkeiten bereitet, sie manchmal das Auge reizen, wenig stabil sind und die Augenreaktion beeinträchtigen.
Es wurden viele Versuche gemacht, um diese Probleme zu lösen. Bestehende Zusammensetzungen wurden verändert, es wurden ^ verschiedene Formen von Augenbehandlungsmittel oder mit wässrigen Lösungen unmischbare Basen verwendet. Alle diese Massnahmen haben aber nur wenig zur Verbesserung der Qualität der Produkte beigetragen.
Aufgabe der Erfindung ist, eine für mehrere Zwecke verwendbare ophthalmisehe Lösung zu schaffen, die ganz allgemein für Augen von Menschen und Haustieren verwendet werden kann, die für die jeweils gewünschten besonderen Zwecke und Einsatzbereiche leicht modifiziert und in einfacher Weise in das Auge eingeführt werden kann, die ferner im Auge zurückgehalten wird, für Augenmedikamente geeignet ist, als Befeuchtungsmittel dient, das als künstliche Tränen zur Be-
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handlung vom "Irockenauge" wirksam ist oder als Puffer- oder Schmiermittel für ein verletztes oder chirurgisch behandeltes Auge dient, die zusammen mit sowohl harten als auch gelartigen Kontaktlinsen als Reinigungs, Schmier- und Puffermittel Verwendung findet usw.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass die Augenlösung aus einem Polyäthylenoxidpolymerisat mit einem Molekulargewicht von etwa 100 000 bis 5 000 000 oder mehr und, wahlweise, aus einem Polyalkylenglykol, vorzugsweise Polyäthylenglykol oder Polypropylenglykol, mit einem Molekulargewicht von etwa 400 bis 6 000 und Wasser besteht.
Polyäthylenoxid ist als ein Mittel bekannt, das in Wasser ausgezeichnete Schmiereigenschaften aufweist und es ist in Wasser ohne Zersetzung oder Hydrolyse frei lösbar. Sein Molekularbereich reicht sehr weit und für die erfindungsgemässe Lösung kann ein Produkt verwendet werden, dessen Molekulargewicht von 100 000 bis zu mehreren Millionen, wie beispielsweise 5 000 000 oder mehr reicht. Im Rahmen der Erfindung werden die höher molekularen Produkte bevorzugt und ein Bereich von 3 000 000 bis 5 000 000, insbesondere 4 000 000, hat sich als besonders zweckmässig und günstig erwiesen. Diese Harze haben in Wasser eine aussergewohnliche Verdickungswirkung, und zwar sogar in Gegenwart von Salzen. Das Eindickungsvermögen steigt mit der Konzentration und dem Molekulargewicht sehr stark an. Um daher die gewünschte Viskosität zu erreichen, wird eine erheblich geringere Menge an Äthylenoxidpolymerisat benötigt, wenn dessen Molekulargewicht entsprechend hoch ist. Ausserdem ergibt ein höher molekulares Polymerisat einen festeren Schmierfilm in Lösungen, und zwar aufgrund der Orientierung der Polymermoleküle. Die Konzentration des Ithylenoxidpolymerisats variiert mit dem Molekulargewicht, derart, dass eine Viskosität von 0 bis etwa
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30 000 cps bei 20° 0 erreicht wird. Gemessen wird diese Viskosität mit dem Brookfield-Viskosimeter, bei dem Viskositäten von 0 bis etwa 200 cps unter Verwendung des "Ultraniedrig-Viskositätsadaptor" gemessen werden, der mit einer Geschwindigkeit von 0,6 U/Min rotiert. Viskositäten über etwa 200 cps werden mit einer Spindel Nr. 6 gemessen, die mit 10 U/Min, rotiert. Solche Viskositäten werden gewöhnlich dann erreicht, wenn die Konzentration etwa 0,05 bis 2,0 Gewichts-% beträgt, wobei das Molekulargewicht des verwendeten Polymerisats eine Rolle spielt. Niedrigere Viskositäten, die entweder auf niedrigere Molekulargewichte des Polymerisats und/oder auf geringere Konzentrationen zurückzuführen sind, führen zu schlechteren Schmiereigenschaften, während höhere Viskositäten eine schwierigere Handhabung sowie unzureichende Fliessfähigkeit für die volle Wirksamkeit im Auge zur Folge haben.
Die erfindungsgemäss verwendeten hochmolekularen Äthylenoxidpolyäther können bequem in Gegenwart eines Katalysators und eines organischen Verdünnungsmittels hergestellt werden, wobei darauf zu achten ist, dass das monomere Äthylenoxid im Verdünnungsmittel löslich und das polymere Produkt unlöslich ist. Während der Polymerisation wächst die Polymerkette durch Addition des monomeren Ithylenoxids an ein Alkenoxidradikal, das von vorher umgesetzten Monomereinheiten herrührt. Die erhaltenen Produkte sind körnige, zähe, wasserlösliche Polymerisate, deren Molekulargewicht etwa 10 000 bis 5 000 oder sogar mehr beträgt. Die besonderen Verfahrensschritte zur Herstellung dieser Polymerisate sind bekannt.
Wässrige Lösungen der Polyäthylenoxidharze haben einen geringen Grad von oraler Toxizität aber eine ausserordentlich gute Verträglichkeit mit der Haut oder im Auge. Sie zeichnen sich durch eine hohe Schleimabsonderungsfähigkeit aus und
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haben eine aussergewöhnlich hohe Pseudo-Plastizität. Sie sind über weite Temperaturbereiche stabil und können extrem weite Bereiche der pH-Werte ertragen. Da die Harze nichtionisch sind, unterliegen ihre Lösungen vorherzusagenden Salzwirkungen und der Einschluss von Salzen senkt die obere Temperaturgrenze der Löslichkeit und neigt dazu, die Lösungsviskositäten zu verringern. Der Aussalzungseffekt ist schwach im Vergleich mit den bei Poly-Elektrolyten beobachteten Erscheinungen aber er ist vergleichbar mit denjenigen, die bei anderen neutralen Molekülen auftritt, die in stark dielektrischen Medien gelöst sind. Die Folge ist, dass verhältnismässig wenig konzentrierte Harzlösungen, wie sie im Rahmen der Erfindung vorgesehen sind, wesentliche Mengen von sowohl organischen als auch anorganischen Salzen vertragen können.
Aufgrund der festen Wasserstoffbindekraft des Äthersauerstoffs in der Polyäthylenoxidkette bilden die Harzlösungen Assoziationskomplexe mit einer grossen Vielzahl von Stoffen. Solche Assoziationskomplexe haben an sich häufig Eigenschaften, die deutlich von denjenigen einer jeden einzelnen Komponente abweichen. Es wurde aber gefunden, dass das Harz assoziierte Stoffe abgibt, wenn es in das Auge eingeführt wird. Die Dissoziation "in vivo" kann von einem Aussalzungseffekt herrühren, der durch die Stoffe erzeugt wird, mit denen die Lösungen in Berührung kommen, beispielsweise verschiedene in der Tränenflüssigkeit und dergleichen auftretenden Salze.
^gen der aussergewöhnlichen Pseudo-Plastizität und der .% :alöUnbildung der wässrigen Polyäfchylerioxidlösungeri ist es L-sonders zweckmässig, der Lösung einen Stoff zuzusetzen, doj Lhm eine plastizierende Wirkung verleiht. Ausserdem ist
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es auch, zweckmässig, ein BefeuchtungsmitteT zuzugeben,das die Verweilzeit der Flüssigkeit im Auge über eine lange Zeitdauer sichert. Diese Wirkungen werden dadurch erreicht, dass der erfindungsgemässen Lösung ein Polyalkylenglykol zugefügt wird. Bevorzugt wird Polyäthylenglykol, das unter dem Warenzeichen "Carbowax" im Handel erhältlich ist. Die darunter fallenden Produkte haben ein Molekulargewicht zwischen etwa 400 bis zu etwa 6 000. Das Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 4 000 ist besonders zu empfehlen, da es sehr leicht erhältlich und bequem und einfach zu handhaben ist. Selbstverständlich können auch Polyglykole mit anderen Alkylengruppen verwendet werden, so beispielsweise Polypropylenglykole und dergleichen, auch wenn sie oft nur schwer zu bekommen sind. Das Polyalkylenglykol kann in Mengen bis zu 5 000, vorzugsweise 500 bis 5000 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Äthylenoxidpolymerisats vorhanden sein. Weniger als etwa 100 Gewichts-% kann zu unzureichender Wasserretention und Piastizierwirkung.führen, wodurch ein Austrocknen des Auges und Reizung des Bindehautgewebes auftreten kann. Grössere Mengen als etwa 5 000 Gewichts-% können ein Aussalzen bewirken, wobei wachsaruige feste Kügelchen oder Partikelchen gebildet werden, die das Bindehautgewebe reizen können.
Die erfindungsgemässe Grundlösung, d.h. die wässrige Lösung aus Polyäthylenoxid und Polyalkylenglykol, ist an sich in einer Anzahl von Fällen verwendbar. In erster Linie wäre hier die Bildung einer künstlichen synthetischen Schleimschicht zu nennen, die zum Reinigen und Schmieren des Auges dient, als Befeuchtungsmittel und künstliche Tränen wirkt, um das "Trocken-Auge" zu behandeln oder als Puffer- und Schmiermittel in einem verletzten oder chirurgisch behandelten Auge dient. Entsprechend reinigend, schmierend und puffernd wirkt die erfindungsgemässe Lösung, wenn sie zusammen mit Kontakt
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linsen aus hartem oder gelartigem Kunststoff verwendet wird. Die Anwendung der erfindungsgemässen ophthalmisehen Grundlösung mit gelartigen Kontaktlinsen wird im folgenden näher erläutert und wird als Beispiel für die beschriebenen Einsatzmöglichkeiten der Lösung gegeben.
Die Gel-Kontaktlinsen stellen vollkommen neue Anforderungen an ihre Behandlungslösungen und es treten ganz neue Probleme bei der hygienischen Behandlung und Pflege dieser Linsen auf. Im Gegensatz zu den üblicheren harten Linsen, die gewöhnlich aus Polymethylmethacrylat bestehen, absorbiert die Gel-Linse verhältnismässig grosse Mengen Wasser, um ein weiches, biegsames Material zu bilden, das zum Abreiben oder Abschaben neigt. Das Gel' ist ein dreidimensionales Gitter, das durch die Polymerisation der Glykolester und Diester von Acrylsäuren gebildet wird. Die Glykolanteile der Moleküle verleihen dem Gitter einen stark hydrophilen Charakter, so dass dieses grosse Mengen von Wasser absorbieren kann. Diese Linsen weisen einzigartige Eigenschaften auf, die zur Bekämpfung von Augenschwächen neue therapeutische Möglichkeiten bringen. Da die Linse an sich im Rahmen der Erfindung nur als Beispiel angeführt ist, mit der die erfindungsgemässe Lösung verwendet werden kann, erübrigt sich eine Erläuterung ihrer physikalischen Parameter. Eine Abhandlung der Gel-Kontaktlinse sowohl über ihre Herstellung als auch ihre Verwendung, findet sich in Heft 6, 1964, Seiten 5 und 6 der "Augenoptika".
!line charakteristische Eigenheit der Gel-Linse besteht darin, dass die Behandlungslösungen keine Komponente enthalten dürfen, die in das Gelgitter eingezogen werden kann. Solche Stoffe neigen zu Anhäufungen, die das Bindehautgewebe reizen können. Die Linse jedoch verlangt eine Reinigungs- und Schmierlösung, die als Puffer zwischen Bindehaut und Linse
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wirkt und eine direkte Berührung der beiden verhindert. Die Reinigung ist bei den gelartigen Linsen genauso gefordert wie bei den harten Linsen und künstlichen Tränen und anderen solcher Augenlösungen. Die verschiedenen atmosphärischen Verunreinigungen, wie Rauch, Staub, Pollen, schädlichen und reizenden Gasen und dergleichen, denen das Auge ausgesetzt ist, können ernstes Unbehagen und gefährliche Reize erzeugen, insbesondere da wo sich die Verunreinigunggen im natürlichen oder künstlichen Tränenfilm sammeln und ψ eine ausreichende Zeit verweilen, um Reizungen hervorzurufen. Es muss aber nicht nur darauf geachtet werden, dass keine Anhäufungen im Gel gebildet werden, sondern die verwendeten Stoffe müssen mit dem Gel und mit dem Bindehautgewebe verträglich sein und sie dürfen das physio-chemische Gleichgewicht der Vorhornhautfilme nicht stören.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher beschrieben.
Beispiel
Ä'thylenoxid, mit einem Molekulargewicht von etwa 4· 000 000, ^ und Polyäthylenglykol, mit einem Molekulargewicht von etwa 4- 000, wurden in folgenden Mengenanteilen in destilliertem Wasser gelöst. -
Polyäthylenglykol Athylenoxid- destilliertes
polymerisat Wasser
9g 0,30 g 300 ml
Die Lösung wurde zum Reinigen und Hydratisieren von gelartigen Kontaktlinsen verwendet, indem jede Linse in genügend Lösung so eingetaucht wurde, dass sie vollständig von Flüssigkeit bedeckt war. In etwa 1 - 10 Minuten ist die Befeuchtung vollständig. Anschliessend wurde die Linse zwischen dei*
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Fingern leicht gerieben und mit Wasser gespült. Jede Linse wurde geprüft und es wurde gefunden, dass sie vollständig befeuchtet und optisch sauber war. Die Linsen wurden dann in üblicher Weise in Augen eingesetzt und 12 bis 17 Stunden darin gelassen, ohne dass irgendeine merkliche Reizung auftrat. In trockener Umgebung oder Zug werden die eingesetzten Linsen mit geringen Mengen der Lösung benetzt und umspült, wobei die Linsen gut gereinigt und wiederbefeuchtet werden und die Toleranzzeit vergrössert und jedes Trocknungsproblem erleichtert wird.
Ein Vergleich mit herkömmlichen und handelsüblichen Befeuchtungslösungen für Linsen zeigte, dass diese eine schlechtere Heinigungswirkung haben und dass sich bei diesen bakterizide Bestandteile in der Linse ansammeln und Heizungen der Bindehautgewebe hervorrufen.
Ausser diesen Versuchen wurden die erfindungsgemässe Lösung und die obengenannte handelsübliche Lösung gemäss der USA-Patentschrift 3 171 752 in folgender Weise hinsichtlich der Verweilzeit im Auge getestet.
Zu jeder Lösung wurde eine sehr geringe Menge eines fluoreszierenden Farbstoffes zugegeben. Die eine Lösung wurde in das eine Auge und die andere Lösung in das andere Auge von mehreren Hasen geträufelt. Die Prüfung der Augen unter Verwendung von Ultraviolettlicht ergab eine quantitative Grundmessung der vorhandenen Lösungsmenge. Periodische Wiederholungen der Untersuchung zeigten, dass diese Lösung in jedem Fall allmählich verloren ging, dass aber die handelsübliche Lösung eine viel kürzere Verweilzeit hatte. Die mit der Lösung dieses Beispiels behandelten Augen hielten über zwei Sbunden die gleiche Menge an Lösung zurück, wie sie mit der handelsüblichen Lösung behandelten Augen in 25 Minuten abbauten. Einzelheiten der fluorophotometrischen Bestimmung
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sind in Waltman u.a. "Investigative Ophthalmology1', Band 9» Nr. 4, Seiten 247-249» April 1970 zu finden.
In keinem Fall, weder bei Verwendung der gelartigen Linse im menschlichen Auge noch bei Verwendung der Lösung allein in Augen von Hasen, trat eine Reizung des Auges durch die -erfindungsgemässe Lösung auf.
Eine weitere überraschende Feststellung wurde mit der erfindungsgemässen Zusammensetzung, insbesondere mit derjenigen gemäss Beispiel 1, hinsichtlich der bakteriziden Wirkung gemacht, und zwar sowohl in vitro als auch in vivo. Es handelte sich hierbei um eine Anzahl von Bakterien, insbesondere Bacillus subtilis, Candida albicans, Eolibazillus (Escherichia coli), Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus. Der Grund für diese Wirkung ist zur Zeit unbekannt und nicht ganz klar.
Ausser der an sich gegebenen Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Augenlösung, wie sie im Beispiel erläutert wurde, findet sie auf breiter Basis auch noch Verwendung als Träger für Mittel zum Behandeln von Augen, wie beispielsweise Mf:dikamente, insbesondere solche, die einen sauren pH-Wert verlangen. Es wird angenommen, dass die besondere Wirksamkeit der erfindungsgemäseen ophthalmischen Lösung auf die starke Wasserstoffbindungsaffinität des Äthersauerstoffes der Polyäthylenoxidkette zurückzuführen ist. Es wurde gefunden, dass Augenmedikamente zusammen mit der erfindungsgemässen Augenlösung eine erheblich längere Verweilzeit am Augenhöhlengewebe aufweisen, wodurch die medikamentöse Wirkung langer andauert. Ausserdem gestattet die verlängerte Verweilzeit die Anwendung geringerer Mengen der Behandlungssubstanzen als bisher, wobei jedoch die erforderliche Wirksamkeit erhalten bleibt. Beispiele von Medikamenten, die mit dem Träger verwendet werden können, sind:
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pharmazeutisches Pilokarpin, HGl Hydrocortison USP (Alkohol) (Pharmakopoe der USA) Hydrocortisonacetat,
Prednisolonacetat und andere Cortisone, Neomycinsulfat,
Bacitracin,
pharmazeutisches Sulfamerizin,
Natriumsulf acetamid,
Sulfadiazin,
Sulfasoxozole und andere Sulfoderivate, Skopolaminhydrobromid,
Epinephrinbitartrat (Adrenalin-, Suprareninbitartrat), Phenylephrin HGl oder andere Derivate, Prostigminbromid,
Pilokarpin (irgendeines der Salze), Idoxuridin,
Naphthazolin HGl
Antazolinphosphat.
Dieses sind nur einige Beispiele und die erfindungsgemässe ophthalmische Lösung kann als Träger auch für Antibiotika, Mitteln zur Pupillenerweiterung, Biotics, Antihistamine und dergleichen verwendet werden. Die Menge der mit der erfindungsgemässen Lösung kombinierten Substanzen zur Augenbehandlung hängt von deren Natur und der Reaktion und vom Ansprechvermögen des Behandelten ab. Es können bis zu 500 % oder mehr bezogen auf das Gewicht des Polyäthylenoxids des Medikaments zμgegeben werden.
Venn das oder die Behandlungsmittel einen pH-Wert im sauren Bereich benötigen, können Säuren in ausreichender Menge vorhanden sein, um die Lösungen bei einem pH-Wert von weniger, als 7 bis zu 3 aufrechtzuhalten. Ein Beispiel einer Säure, die hierfür verwendet werden kann, ist Borsäure. Viele der ·. · Augenbehandlungsmittel müssen aber im basischen oder neutralen Bereich gehalten werden und in diesen Fallen wird ein
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(oder mehrere) pH-Wert Puffer, wie beispielsweise Natriumborat zugegeben. Die Lösung wird vorzugsweise in einem pH-Bereich von etwa 7 »4 bis etwa 8,2, zweckmässig bei einem pH-Wert von etwa 7»6 gehalten. Andere Puffermittel sind beispielsweise Mononatriumphosphat und Dinatriumphosphat, um sowohl eine saure als auch eine basische Einstellung zu schaffen. Ausserdem können auch noch andere Phosphate, Acetate und Carbonate verwendet werden, vorausgesetzt, dass diese mit dem Auge verträglich sind. Die Menge der Pufferzusätze kann bei etwa O - 4 %, vorzugsweise bei etwa 2 % für die zweibasische Komponente, und von etwa O - 0,5 % für die einbasische Komponente betragen, wobei es sich um Gewichts-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung handelt. Dabei werden die Mengenanteile so ausgeglichen, dass der entsprechende pH-Wert für die Gesamtzusammensetzung gewährleistet ist.
Die Verwendung der erfindungsgemässen ophthalmisehen Lösung als Träger für entsprechende Augenmedikamente ist im folgenden Beispiel erläutert.
Beispiel 2
Ein Äthylenoxidpolymerisat mit einem Molekulargewicht von etwa 4· 000 000 und ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 4 000 wurden in destilliertem Wasser in folgenden Mengenanteilen gelöst:
Polyäthylenglykol 9,00 g Ithylenoxidpolymerisat 0,30 g destilliertes Wasser 300,00 ml.
Zu der Grundlösung wurden 6,00 g pharmazeutisches Pilokarpin HOl und 3 g Borsäure zugegeben. Das Salz und die Säure lösten sich leicht in dieser Lösung.
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Diese Zusammensetzung wurde zur Behandlung von Patienten mit grünem Star (Glaukoma) verwendet, die vorher vier Standardbehandlungen mit Pilokarpin pro lag benötigten. Es .wurde gefunden, dass bei zwei Behandlungen mit der erfindungsgemässen Zusammensetzung der gleiche therapeutische Effekt erzielt wurde wie die vier Standardbehandlungen. Untersuchungen an normalen Augen von Tieren und Menschen, gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise, zeigten auch nach längeren Anwendungsperioden keine schädlichen Wirkungen, aber eine längere Verweilzeit im Auge bei jeder Anwendung.
Gleichgültig wie die erfindungsgemässen Augenlösung angewendet werden soll, kann es zweckmässig sein, in die Lösung ein oder mehrere sekundäre Additive anzugeben.
So können beispielsweise sehr gut verträgliche wasserlösliche Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen der Lösung zugesetzt werden, um als mechanischer Puffer oder als ein die Viskosität regelndes Mittel zu wirken. Ein solches Additiv kann dazu benutzt werden, um die Viskosität der Gesamtzusammensetzung innerhalb des gewünschten Bereiches zu halten. Aus diesem Grunde sollen etwa vSrwendete Cellulosederivate in einer ausreichenden Menge vorhanden sein, um diese Aufgabe zu erfüllen.
Die Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann auch ein oder mehrere mit dem Auge verträgliche Bioeide, wie Thimerosal (Nabriumäühylmercurithiosalicuylat) und die Di-, Tri- oder 'Petrananfcriumäthylendimintetraacetate. Die Prozentanteile olcher Bioeide können in weiten Bereichen variieren, sie »ν .,--den aber zweckmässigerweise nicht mehr als 1 Gewichts-% Ge samt zusammensetzung betragen.
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Ausserdem kann die erfindungsgemässe ophthalmische Lösung auch ein oder mehrere mit den Augen verträgliche nichtionische Oberflächenbehandlungsmittel enthalten. Die verwendeten Mengen können über einen weiten Bereich variieren, liegen jedoch zweckmässig bei etwa 0,5 Gewichts-%, um dem Produkt Stabilität zu verleihen. Beispiele solcher Oberflächenbehandlungsmittel sind die unter den Warenzeichen "Tergitol 1559" (Natriumsulfate höherer synthetischer Alkohole), "Pluronic F68" (Moniouies aus Polyoxypropylenglykol) "Tweens" (Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden) H.L.B. Werte von 11 oder mehr bekannten Stoffe.
Eine andere Zusatz- oder Hilfskomponente, die der erfindungsgemässen Lösung zugegeben werden kann, ist das Polyvinylpyrrolidon (wie das unter dem Zeichen "Plasone C" bekannte Produkt), das eine Anzahl von erwünschten Funktionen ausübt. Es wirkt als Entgiftungsmittel, bindet in der Augenflüssigkeit vorhandene Antitoxine und macht sie harmlos. Das Polyvinylpyrrolidon (PVP) schützt die Lösung auch gegen Partikelanhäufungen und wirkt durch die Kombination ihrer Haft- und Schmiereigenschaften, die beim Verteilen und Ausarbeiten der viskosen Lösung helfen, als ein linderndes Schmiermittel, Es verhindert Blepharospasmus (unfreiwilliges Zusammenziehen des Augenlids, Lidkrampf), hat aber wenig Wirkung auf eine Gesamtviskosität der Zusammensetzung. Das PVP ist vorzugsweise in einer Menge von 0,5 - 10 Gewichts-% bezogen auf die Gesamtlösung vorhanden.
Die genannten sekundären Additive sind nur als Beispiele gegeben und können noch weiber ergänzt werden. Diese Additive werden nicht für die Wirkung der erfindungsgemässen ophthalmischen Lösung benötigt, sondern dienen als Zusätze, die einzeln oder in Kombination verwendet werden können.
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Die erfindungsgemässe ophthalmische Lösung kanu im allgemeinen leicht durch einfaches Kombinieren der Bestandteile gebildet werden. Es ist jedoch möglich, dass das Polyäthylenoxid gelegentlich Schwierigkeiten beim Lösen bereitet. Solche Schwierigkeiten können durch Befolgung der folgenden Arbeitsweise vermieden werden: Eine Menge destilliertes Wasser, die ausreicht, um die Bestandteile der Zusammensetzung aufzulösen, wird in einem rostfreien Stahlbehälter gegeben und auf etwa 50° G erwärmt. Wenn ein Oberflächenbehandlungsmittel mitverwendet wird, wird dieses zuerst im destillierten Wasser gelöst, wobei beispielsweise mit einem Dispergiermischer mit veränderlicher Geschwindigkeit, eingestellt auf eine niedrige Geschwindigkeit, gerührt wird.
Dann wird das Medikament, wie beispielsweise Pilokarpin HOl, die pH-Puffer und das Polyalkalinglykol, wie z.B. das unter "Carbowax 4,000" bekannte Produkt, und andere Additive, wie Bioeide und dergleichen mit mittlerer Geschwindigkeit im Wasser/Oberflächenmittel-Gemisch gelöst und gerührt. Anschliessend wird das Polyvinylpyrrolidon unter schnellem Mischen und Rühren zugegeben. Wenn ein Cellulosederivat als mechanischer Puffer verwendet wird, wird es langsam in die durch den schneilaufenden Rührer erzeugte Wirbelbildung gesiebt. Nachdem die Cellulosesubstanz vollständig dispergiert ist, wird das Äthylenoxidpolymerisat, wie beispielsweise das unter dem Warenzeichen "Polyox Resin WSR 301" bekannte Produkt, in die durch schnelles Rühren aufgewirbelte Mischung langsam eingeführt, bis das Harz anfängt, an der Rührerwelle hochzukriechen. Zu diesem Zeitpunkt wird die Geschwindigkeit auf 100 - 200 U/Min, gesenkt. Das Rühren wird dann solange fortgesetzt, bis das Harz in der Lösung vollständig dispergiert ist. Dies dauert üblicherweise etwa 2-6 Stunden. Zum Schluss wird destilliertes Wasser zugegeben, um auf das ge-
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wünschte Volumen der Lösung aufzufüllen. Da das Harz bei hohen Temperaturen ausfallen kann, kann das Produkt nach dem Verpacken mit A'thylenoxidgas sterilisiert werden. Behälter für die Lösung werden in Rahmen oder auf Gitter in einem Gasautoklaven gesetzt, der ein Vakuum von etwa 24jml Quecksilber zieht, wodurch die gesamte Luft durch ein Äthylenoxid
"Freon"-Gemisch (12 - 88 %) bei 0,84 kg/cm2 (12 psi) in 12 Stunden ersetzt wird. Es herrscht eine relative Feuchtigkeit von 45 - 50 %. Es ist auch möglich, in einem Autoklaven zu sterilisieren, wenn die Bedingungen gesteuert werden, um die Anhäufung von Partikeln eines zum Ausfällen neigenden Harzes zu verringern. Solange die Zusammenballung nicht übermässig ist, löst sich das Harz wieder auf, wenn die Temperatur gesenkt wird. Aber auch wenn die Autoklaventemperaturen extrem sind und eine übermässige Zusammenballung erfolgt, löst sich das Harz wieder auf, jedoch langsamer.
Beisp_iel_;5
Zur Erläuterung der erfindungsgemässen Zusammensetzung, die die obengenannten sekundären Additive enthält, wurde das folgende Produkt in einer verhältnismässig grossen Menge hergestellt:
Bakteriocid (die unter
dem Warenzeichen "Thimerosal"
bekannte Verbindung, 10 %) 240 ecm
Dinatriumphosphat 1200 g
, Polyäthylenglykol (Mol.Gew. 4 000) 6000 g
Polyvinylpyrrolidon 3000 g
Dinatriumäthylendiamintetraacetat 600 g
nichtionisches Oberflächenbehandlungsmittel 132 g
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Hydroxyäthylcellulose (Mol.Gew. 52 000) 3000 g Polyäthylenoxid (MolxGew. 4 000 000) 3000 g
destilliertes Wasser 68,25 1
(150 gallons)
Die aus diesen Bestandteilen hergestellte Lösung war klar und enthielt keine Polymerlsatkügelchen. Sie hatte einen pH-Wert von etwa 7j3 und eine Viskosität von etwa 150 cps.
Die Lösung wurde als Befeuchtungs-, Eeinigungs- und Puffermittel bei Patienten verwendet, die harte, Polymethylmethacrylat-Kontaktlinsen trugen. Patienten, die die Linsen bereits vorher getragen hatten, gaben an, dass das Tragen mit der neuen Lösung angenehmer und bequemer ist. Dies berichteten auch solche Personen, die vorher mit den Linsen Schwierigkeiten hatten. Die meisten Patienten gaben an, dass sie ihre Linsen längere Zeit als vorher im Auge behalten können, gleichgültig, welche herkömmliche Netzflüssigkeit sie vorher verwendet hatten. Bei Patienten, die früher keine Kontaktlinsen getragen hatten, wurden die Probleme der Anpassung weitgehend verringert und die Gewöhnung erfolgte sehr viel schneller. Bei allen Versuchen wurden weder subjektiv noch durch klinische Untersuchung ungünstige Nebenerscheinungen beobachtet.
Es wurde gefunden, dass bei der Anwendung der erfindungsgeraässen Augenlösung mit Kontaktlinsen, bestimmte Viskositätsbereiche bessere Ergebnisse zeigen als andere. Es wurden beispielsweise mit harten Linsen die besten Ergebnisse mit einer 'Viskosität von etwa 30 - 200 cps erzielt. Die am meisten bevorzugte Viskosität für harte Linsen liegt bei etwa 150 cps. Für die gelartigen Linsen hat sich ein Viskositätsbereich von etwa 0 - 30 cps am besten bewährt. Am zweckmässigsten ist hier eine Viskosität von etwa 10 cps. Es wurden keine unter-
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schiedlichen Wirksamkeiten aufgrund der Viskosität festgestellt, wenn die erfindungsgemässe Lösung als Träger für Medikamente oder als eine künstliche Träne oder dergleichen benutzt wird.
Es wird bemerkt, dass eine gemessene Viskosität von Null auf die verfügbaren Arbeitstechniken und Vorrichtungen zurückzuführen ist und sie stellt nicht eine solche Anomalie dar, wie ^ es bei oberflächlicher Betrachtung erscheinen könnte. Ferner sind alle hierin enthaltenen Angaben über die Viskositätswerte durch Messungen mit dem "Brookfield-Viskosimeter" erhalten worden, wobei alle Werte unter 200 mit dem ultralangsamen Viskositätsadapter bei 0,6 U/Min, und alle Werte über 200 mit einer Nr. 6 Spindel bei 10 U/Min, gemessen wurden. Für Werte zwischen etwa 175 und etwa 250 cps, sind Ergebnisse, die durch die beiden unterschiedlichen Angleichungen erhalten werden, im allgemeinen im Rahmen der vorliegenden Lösungen vergleichbar.
Eine miotische, also pupillenverengende Zusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
* Pilokarpin HGl 2,00 Gew- %
Borsäure 30,00 g
Polyäthylenglykol (Mol.Gew. 4 000) 30,00 g
Polyvinylpyrrolidon 150,00 g Benzalkoniumchlorid (17 3^-ige Lsg) 0,66 ecm
Dinatriumäthylendiamintetraacetat 3f00 g
nichtionisches Oberflächenbehandlungsmittel . 0,60 g
Hydroxyäthylcellulose (Mol.Gew.. 52 000) 15,00 g Polyäthylenoxid (Mol-Gew. 4- 000 000) 15,00 g destilliertes Wasser 3000,00 ml.
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Die mit A bezeichnete Lösung wurde in je ein Auge von vier Patienten geträufelt, um den Pupillendurchmesser zu verkleinern. Zu gleicher Zeit wurde das andere Auge dieser Patienten behandelt, und zwar mit einer herkömmlichen, 2 %-igen Lösung aus Pilokarpin HCl in einer handelsüblichen Augenlösung aus 1,4 % Polyvinylalkohol und 0,5 % Ghlorbutanol in Wasser (Liquifilm Tears, Allergan), die im folgenden als Lösung B bezeichnet ist. Die periodisch durchgeführten Messungen der Pupillendurchmesser sind in Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I' L R Pupillendurchmesser L R L Q R , mm. D R
B'
Auge des j 5,0 4,6 7,3 6,9 7,1 7,7 L 5,8
Patienten 1,7 3,0 1,5 1,2 1,4 3,4 1,2
Zeit, Stunden 2,3 3,3 2,0 1,1 1,6 3,8 6,3 1,8
O 2,0 5,6 2,2
0,5 3,5 4,3 3,6 2,6 2,5 1,5
1,0 3,4 4,1 4,1 2,9 2,4 5,5 2,0
2,0 3,8 4,1 3,5 2,6 3,1 6,3 2,6 2,1
2,5 4,2 4,5 3,7 3,1 3,7 7,3 3,2 2,6
3,0 4,6 4,9 4,9 4,1 4,6 6,6 3,8 2,6
4,0 A B B A A B 3,7 A
5,0 4,2
6,0 B
Lösung
Beispiel 5
Es wurde eine pupillenerweiternde Zusammensetzung hergestellt, die im wesentlichen der Zusammensetzung gemäss Beispiel 4 .entsprach, wobei jedoch das Pilokarpin HOl durch 5 Gewichts-% Phenylephrin ersetzt wurde. Diese Lösung wurde ebenfalls mit
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einer 5 $>-igen Lösung aus Phenylephrin in dem in Beispiel 4 verwendeten Polyvinylallcoholtrager verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst, wo wieder die Lösung gemäss Beispiel 5 mit A und die handelsübliche Lösung mit B bezeichnet ist.
Tabelle L H II Pupillendurchmesser B R L C A , mm R
D
Auge des 3,1 3,6 IT 5,2 5,8 L 3,8
Patienten A 5,6 3,7 7,2 4,0
Zeit, Stunden 8,1 6,0 3,6
O 6,4 4,1 6,2 6,9 7,6 5,0 3,5 4,6
o,5 6,2 4,8 5,6 7,9 6,2 5,6
1,0 3,6 5,2 5,8 7,0 6,1 4,0 3,8
1,5 3,5 3,5 5,3 5,1 5,4 5,3 4,1 3,5
2,5 A B 4,8 A A B 3,0 A
3,75 4,5 3,1
4,75 B B
Lösung
Ein weiteres Beispiel der Wirksamkeit der erfindungsgemassen Zusammensetzung ist vorwiegend bei der Augendiagnose zu finden, bei der es üblich ist, Fluoreszein oder ein mit diesem vergleichbares Material, gelöst in einem Träger anzuwenden. Die Lösung wird in das Auge geträufelt und nachdem der Farbstoff in die Augengewebe eingedrungen ist, wird mittels einer Ultraviolett-Lichtquelle visuell untersucht. Das Licht bringt den Farbstoff zum Fluoreszieren. Es wurde gefunden, dass bei Verwendung der erfindungsgemassen ophthalmischen Lösung als Träger, wesentlich grössere Anteile des Farbstoffes und erheblich schneller absorbiert werden, als bei den bekannten Lösungen. Demnach bietet die erfindungsgemässe Lösung zusammen
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COPY
mit fluoreszierenden Farbstoffen eine grosse Hilfe bei der Untersuchung der Augen.
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Claims (15)

P al;erita
1. Ophthalmi s ehe Lösung, gekennzeichnet durch eine wässrige Lösung aus einem Äthylenoxidpolymerisat mit einem Molekulargewicht von mindestens etwa 100 000, wobei das Polymerisat in einer Menge vorhanden ist, die für eine Viskosität der Lösung von etwa 0-30 000 cps ausreicht, und aus bis zu etwa 5000 Gewichts-% bezogen auf das Äthylenoxidpolymerisat, eines Polyalkylenglykols.
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Äthylenoxidpolymerisat ein Molekulargewicht von etwa 3 000 000-5 000 000 aufweist.
3. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Äthylenoxidpolymerisat ein Molekulargewicht von etwa 4· 000 000 aufweist.
4. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das PoIyalkylenglykol Polyäthylenglykol ist.
5. Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyäthylenglykol ein Molekulargewicht von etwa 400 - 6 000 aufweist.
6. Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyäthylenglykol ein Molekulargewicht von etwa 4- 000 aufweist.
7. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung noch bis zu etwa 500 Gewichts-%, bezogen auf das Gewicht des Äthylenoxidpolymerisats, eines Augenmedikaments enthält.
8. Lösung nach Anspruch 7» dadurch gekennzelehnet, dass das Medikament pharmazeutisches Pilokarpin HGl, BydroGortison. USP (Alkohol), Hydrocortisonacetat, Prednieolon-Acetat oder tin
1-0142*/?»**.
anderes Cortison, Neomycinsulfat, Bacitracin, Penicillin, Sulfamerazin, Natriumsulfacetamid, Sulfadiazin, Sulfasoxozol, oder andere Sulfoderivate, Scopolaminhydrobromid, Epinephrin- · bitartrat, Phenylephrin HGl oder andere Derivate, Prostigminbromid, Pilokyrpin (irgendwelche Salze) Idoxuridin, Antipyrin, Naphthazolin HCl, sowie Antazolinphosphat oder ein Gemisch aus diesen Stoffen ist.
9· Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wässrige Lösung eine entsprechende Menge eines mit dem Auge verträglichen pH-Puffers enthält.
10. Lösung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer Borsäure ist.
11. Lösung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer eine Kombination aus Mono- und Dinatriumphosphaten ist.
12.Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung ferner einen mechanischen Puffer, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder deren Gemische, enthält.
13. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung noch bis zu etwa 1 Gewichts-% eines mit dem Auge verträglichen Biozids enthält.
14. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung noch bis zu etwa 0,5 Gewichts-% eines mit dem Auge verträglichen nichtionischen Oberflächenbehandlungsmittels enthält.
15. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung noch bis zu etwa 5 Gewichts-% Polyvinylpyrrolidon enthält.
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