AT390882B - Verfahren zur herstellung eines spermientoetenden, wasserfreien mittels zur lokalen empfaengnisverhuetung - Google Patents
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Description
Nr. 390 882
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines samenabsorbierenden und spermientötenden, wasserfreien Mittels zur lokalen Empfängnisverhütung.
Es ist bekannt, daß die lokale Empfängnisverhütung mit chemischen Mitteln auf der Verwendung spermientötender Substanzen beruht, welche in Tabletten, Zäpfchen, Cremes, Lösungen zur Anwendung durch Sprays od. dgl. enthalten sind und die Samenzellen durch Immobilisierung oder Abtötung daran hindern, durch die weiblichen Geburtswege einzudringen und mit dem Ovulum zusammenzutreffen.
In der Realität sind der Verwendung bisher bekannter Präparate Grenzen gesetzt, die in erster Linie auf der Schwierigkeit beruhen, die spermientötenden Mittel mit den Samenzellen in ausreichenden Kontakt zu bringen. Es kann nämlich Vorkommen, daß beim Samenausstoß ein Teil der Samen direkt in den Gebärmutterhalskanal gesaugt wird und durch denselben durchläuft, ohne in der Vagina zu verweilen, wo sich die spermientötenden Substanzen befinden. Das ist einer der Gründe für das Versagen einer solchen Empfängnisverhütungsmethode.
Auch die Verwendung von moussierenden, schäumenden oder oberflächenaktiven Substanzen, die eine gleichmäßige Verteilung der spermientötenden Mittel in der Vagina eher ermöglichen, führten zu keiner wesentlichen Verbesserung des Verläßlichkeitsindexes der lokalen Verhütungsmittel, weshalb diese zu den weniger verläßlichen Antibefruchtungsmethoden gezählt werden, abgesehen von denen auf Basis des Menstruationszyklus.
Aus der CH-PS 366 631 ist ein Trägermaterial bekannt, welches sich in Kontakt mit den Vaginalflüssigkeiten zersetzt oder auflöst, um eine rasche Abgabe der enthaltenen Wirksubstanz zu ermöglichen und welches nur untergeordnete Mengen (0,5 bis 30 Gew.-%) eines dochtähnlich wirkenden Materials enthält, welches lediglich dem Zweck dient, eine gewisse Feuchtigkeitsmenge (6 %) in das Innere einer Tablette zu saugen, um den Zerfall der Tablette und damit die Freisetzung des Wirkstoffes zu erleichtern. Nach zwei spezifischen Beispielen für Spermizide Formulierungen werden 0,5 bis 4,0 Gew.-% Carboxymethylcellulose als Saugmaterial verwendet
Die DE-OS 2 362 991 bezieht sich auf ein festes Drogenabgabesystem, welches bis zu 24 h vor dem Geschlechtsverkehr in die Vagina einzuführen ist und langsam unter anderem ein Spermizid freisetzt, während es sich in den Körperflüssigkeiten auflöst.
Um neue mehr oder weniger inerte Vehikel zu finden, die den spermientötenden Substanzen für lokale Anwendung eine höhere Wirksamkeit verleihen können, wurden einige Substanzen getestet, die als inerte Vehikel oder Träger auf chemischem Gebiet verwendet wurden. Bei diesen Untersuchungen wurde gefunden, daß manche modifizierte Dextrane, die die Eigenschaft einer raschen Absorption beträchtlicher Flüssigkeitsmengen aufweisen, erfolgreich als neue Vehikel in spermientötende Substanzen enthaltenden Mitteln eingesetzt werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines samenabsorbierenden und spermientötenden, wasserfreien Mittels zur lokalen Empfängnisverhütung ist dadurch gekennzeichnet, daß eine bekannte spermientötende Substanz - gegebenenfalls unter Zusatz weiterer üblicher Vehikel, wie mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Mannit, Talk, Magnesiumtrisilikat oder Polyäthylenglykolen - in einem hydrophilen, mit Epichlorhydrin quervemetzten Dextran, dessen Absorptionsvermögen für Samenflüssigkeit zumindest 10 ml/g beträgt, dispergiert und die erhaltene Dispersion insbesondere zu Tabletten für vaginale Applikation formuliert wird.
Die nützliche Anwendung dieser Vehikel in wasserfreien, spermientötende Mittel enthaltenden Formulierungen beruht auf der Eigenschaft dieser Dextrane, große Flüssigkeitsmengen anzuziehen und rasch zu absorbieren, insbesondere wässerige Flüssigkeiten, sodaß sie bei Zusammenkommen mit der männlichen Samenflüssigkeit und Vaginalsekretion sehr schnell, gleichsam explosiv, anschwellen und ein raumfüllendes und weiches Gel bilden, das einen vollständigeren und sichereren Kontakt zwischen den in der füllenden Masse dispergierten spermientötenden Substanzen und den darin eingeschlossenen Samenzellen gewährleistet. Die Weichheitseigenschaften des so gebildeten Gels sind anderseits derart, daß sie die normale Gleitfähigkeit der Vagina sowie die Elastizität und Schwellung der Schleimhäute nicht beeinträchtigen.
Im Gegensatz zu den bekannten Mitteln kommt es vorteilhafterweise gerade nicht zu einer Freisetzung der spermientötenden Substanz, sondern sowohl Spermien als auch die Spermizide Substanz werden in den im wässerigen Medium praktisch unlöslichen quervemetzten Dextranen zurückgehalten.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Vehikel besteht aus mit Epichlorhydrin modifizierten Dextranen, die Quervemetzungen durch Glyzerindiätherkomponenten entsprechend dem folgenden Strukturtyp aufweisen: -2- 0.. .
Nr. 390 882
Η H °\ J OH CH. 1 2 (JH0H CH. i: OH 0. . .
worin eine oder mehrere Hydroxylgruppen der einzelnen Ringe mit funktionellen Gruppen, wie Carboxyalkyl-, Sulfoalkyl-, Dialkylaminoalkylgruppen oder quaternären Ammoniumgruppen modifiziert sein können.
Diese Substanzen sind bereits bekannt und unter Phantasienamen handelsüblich (beispielsweise Sephadex^ der Fa. Pharmacia, Uppsala, Schweden) sowie durch Abkürzungen gekennzeichnet, die sie entsprechend ihren Eigenschaften unterscheiden, und werden auf dem chemischen Sektor verwendet, beispielsweise als Träger für Ionenaustauscher bei der Gel-Filtration und Chromatografie. Solche Substanzen sind Feststoffe, im allgemeinen in Form von Mikrokügelchen, die in Wasser unlöslich, aber stark hydrophil sind und beträchtliche Mengen wässeriger Flüssigkeiten unter Anschwellen und Bildung raumfüllender und weicher Gels absorbieren können, wobei ihr Absorptionsvermögen von der Zahl und Lage der Quervemetzungen und/oder dem Typ der Substituenten abhängt, die in das Makromolekül eingebracht wurden.
Substanzen, wie oben beschrieben, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, umfassen modifizierte nicht-substituierte Dextrane (G) oder Dextrane, deren Hydroxygruppen zumindest zum Teil durch funktionelle Gruppen, wie Carboxyalkyl-, vorzugsweise Carboxymethyl-, Sulfoalkyl-, vorzugsweise Sulfopropyl-, Dialkylaminoalkyl-, vorzugsweise Diäthylaminoäthyl-, oder quaternäre Ammoniumgruppen, vorzugsweise Diäthyl-(2-hydroxypropyl)-äthylammoniumgruppen substituiert sind, vorausgesetzt daß deren Absorptionsvermögen, bezogen auf die Samenflüssigkeit, zumindest 10 ml/g, vorzugsweise 20 bis 40 ml/g, beträgt.
Die modifizierten Dextrane können als Adjuvans-Vehikel für bereits bekannte samentötende Mittel in Konzentrationen verwendet werden, in welchen letztere wirksam sind. Beispiele für spermientötende Mittel, die in einem erfindungsgemäß hergestellten Mittel enthalten sein können, sind Nonylphenoxy-polyäthoxyäthanol, 8-Hydroxychinolin, Milchsäure, Phenylquecksilbemitrat oder -borat, Benzethoniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, entweder alleine oder in Kombinationen.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung eines hydrophilen, mit Epichlorhydrin quervemetzten Dextrans, in welchem gewünschtenfalls ein Teil der vorhandenen Hydroxygruppen mit funktionellen Gruppen, wie Carboxyalkyl-, Sulfoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder quaternären Ammoniumgruppen substituiert ist und dessen Absorptionsvermögen bezogen auf die Samenflüssigkeit, zumindest 10 ml/g beträgt, als Trägermaterial für bekannte spermientötende Substanzen und die Verwendung einer Dispersion einer dieser Substanzen in dem genannten Dextran zur Herstellung eines samenabsorbierenden und spermientötenden, wasserfreien Mittels zur lokalen Empfängnisverhütung.
Vorzugsweise werden Dextrane mit Carboxymethyl-, Sulfopropyl-, Diäthylaminoäthyl- oder Diäthyl-(2-hydroxypropyl)-äthylammoniumgruppen verwendet
Das erfindungsgemäß hergestellte Mittel liegt insbesondere in Form einer Tablette für vaginale Applikation vor. Eine solche Tablette weist geringe Dicke und einen linsenförmigen Querschnitt auf, um ihre Berührungsfläche zu vergrößern. -3-
Claims (5)
- Nr. 390 882 Die Masse an modifiziertem Dextran für jede Tablette kann je nach ihrem Absorptionsvermögen im Bereich von 0,3 bis 1,8 g variiert werden und bei einem hohen Absorptionsvermögen von 40 ml/g zumindest vorzugsweise 0,3 bis 0,6 g betragen, welche Mengen gewährleisten, daß der bei einem Samenstoß ausgestoßene Samen mit einem großen Sicherheitsbereich absorbiert wird. Die endgültige Masse der Tablette hängt offensichtlich in erster Linie von der verwendeten Menge an modifiziertem Dextran ab und kann je nachdem zwischen 0,6 und 2,5 g variieren. Eine besonders bevorzugte Komposition umfaßt beispielsweise 0,05 g Nonylphenoxypolyäthoxyäthanöl, 0,45 g nicht-substituiertes modifiziertes Dextran, zusätzlich zu anderen herkömmlichen Vehikeln. Die vorliegende Erfindung wird nun anhand eines Ausführungsbeispieles noch näher erläutert. Beispiel: Zur Herstellung von 1000 Tabletten mit einer Masse von 1 g pro Tablette wurden Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol 50 g modifiziertes Dextran (handelsübliches Sephadex 200; Hersteller: Pharmacia, Schweden) 450 g mikrokristalline Zellulose 450 g Polyäthylenglykol (MG 6000) 50 g eingesetzt. Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol und Polyäthylenglykol wurden vermischt und unter Rühren durch Temperaturerhöhung geschmolzen. Die wachsige Masse wurde abkühlen gelassen und in eine mit einem Sieb ausgestattete Granuliermühle gegeben, dann wurde das modifizierte Dextran mit einem Absorptionsvermögen von 40 ml/g zugegeben. Die Masse wurde einige Minuten gemischt und die mikrokristalline Zellulose dann unter fortgesetztem Mischen bis zur vollkommenen Homogenisierung zugegeben. Die erhaltene Masse wurde auf eine Tablettenpresse gegeben, die Tabletten mit linsenförmigem Querschnitt und einer Masse von 1 g liefert. Zur Gewährleistung des Absorptionsvermögens der so erhaltenen Tabletten hinsichtlich Wasser bzw. biologischer Flüssigkeiten wird eine Tablette in einen Meßtiegel gegeben und die zu testende Flüssigkeit nach und nach mittels einer Pipette auf die Mitte der Tablette getropft; die Zugabe der Flüssigkeit wird gestoppt, sobald die aufgequollene Tablette die Flüssigkeit nicht mehr absorbiert, welch letztere daher dazu neigt, sich im Meßtiegel auszubreiten. Nun wird das Gewicht neuerlich gemessen und die Menge der absorbierten Flüssigkeit als Differenz bestimmt. Die Absorptions- und spermientötende bzw. spermostatische Wirkung einer erfindungsgemäßen hergestellten Tablette mit einem modifizierten Dextran wurde in vitro gemäß folgendem Verfahren nachgewiesen: ein Stückchen einer Tablette wird auf ein Glasplättchen gegeben und ein Tropfen Samenflüssigkeit, der mit einer Pipette auf genommen wurde, wird neben dem Stückchen derart plaziert, daß ein direkter Kontakt zwischen Tablette und Flüssigkeit vermieden wird. Das Glasplättchen wird unter ein Mikroskop gebracht, sodaß das Sichtfeld die Fläche des Samentropfens umfaßt, die sich direkt neben dem Tablettenstückchen befindet. Unter ständiger Beobachtung des Sichtfeldes des Mikroskops wird das Tablettenstückchen dann mittels einer kleinen Spatel in Kontakt mit der Samenflüssigkeit gebracht, um so sowohl die Geschwindigkeit der Flüssigkeitsabsorption als auch die Bewegung der Spermienzellen innerhalb der Tablette zu bestimmen. Neben einer besonders raschen Absorption der Samenflüssigkeit kann ein sofortiges Aufhören der Bewegungen der von der aufgequollenen Tablette aufgenommenen Spermienzellen beobachtet werden. Die Anwendung der erfindungsgemäß hergestellten spermientötenden Mittel erfolgt in der Praxis durch Einfuhren beispielsweise einer Tablette in die Vagina vor dem Geschlechtsverkehr. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines samenabsorbierenden und spermientötenden, wasserfreien Mittels zur lokalen Empfängnisverhütung, dadurch gekennzeichnet, daß eine bekannte, spermientötende Substanz - gegebenenfalls unter Zusatz weiterer üblicher Vehikel, wie mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Mannit, Talk, Magnesiumtrisilikat oder Polyäthylenglykolen - in einem hydrophilen, mit Epichlorhydrin quervernetzten Dextran, dessen Absorptionsvermögen für Samenflüssigkeit zumindest 10 ml/g beträgt, dispergiert und die erhaltene Dispersion insbesondere zu Tabletten für vaginale Applikation formuliert wird. -4- Nr. 390 882
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dextran verwendet wird, dessen Hydroxygruppen zumindest zum Teil durch funktionelle Gruppen, wie Carboxyalkyl-, vorzugsweise Carboxymethyl-, Sulfoalkyl-, vorzugsweise Sulfopropyl-, Dialkylaminoalkyl-, vorzugsweise Diäthylaminoäthyl-, oder quaternäre Ammoniumgruppen, vorzugsweise Diäthyl-(2-hydroxypropyl)-äthylammoniumgruppen substituiert sind.
- 3. Verwendung einer Dispersion einer bekannten spermientötenden Substanz in einem hydrophilen, mit Epichlorhydrin quervemetzten Dextran, in welchem gewünschtenfalls ein Teil der vorhandenen Hydroxygruppen mit funktionellen Gruppen, wie Carboxyalkyl-, Sulfoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder quaternären Ammoniumgruppen substituiert ist und dessen Absorptionsvermögen für Samenflüssigkeit, zumindest 10 ml/g beträgt, zur Herstellung eines samenabsorbierenden und spermientötenden, wasserfreien Mittels zur lokalen Empfängnisverhütung gemäß Anspruch 1.
- 4. Verwendung eines hydrophilen, mit Epichlorhydrin quervemetzten Dextrans, in welchem gewünschtenfalls ein Teil der vorhandenen Hydroxygruppen mit funktionellen Gruppen, wie Carboxyalkyl-, Sulfoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder quaternären Ammoniumgruppen substituiert ist und dessen Absorptionsvermögen bezogen auf die Samenflüssigkeit, zumindest 10 ml/g beträgt, als Trägermaterial für bekannte spermientötende Substanzen zur Herstellung eines samenabsorbierenden und spermientötenden, wasserfreien Mittels zur lokalen Empfängnisverhütung gemäß Anspruch 1.
- 5. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, wobei als funktionelle Gruppen Carboxymethyl-, Sulfopropyl-, Diäthylaminoäthyl- oder Diäthyl-(2-hydroxypropyl)-äthylammoniumgruppen vorgesehen sind. -5-
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