DE3325144C2 - Vernetztes Poly-beta-alanin und dieses enthaltende Mittel - Google Patents

Vernetztes Poly-beta-alanin und dieses enthaltende Mittel

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Description

Die Erfindung betrifft neue vernetzte Polymere vom Poly-β- alanin-Typ, die in Wasser unlöslich sind, und ihre Verwendung auf verschiedenen gewerblichen Gebieten. Insbesondere betrifft die Erfindung vernetztes, in Wasser unlösliches Poly-β-alanin, und Mittel mit einem Gehalt an diesem Stoff gemäß den Ansprü­ chen 1 bis 14.
Wasserlösliche Harze, die das Reaktionsprodukt eines ver­ zweigtkettigen wasserlöslichen Poly-β-alanins mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 500 bis etwa 10 000 mit etwa 10 bis 100 Mol-%, bezogen auf die wiederkehrenden Amideinheiten von Poly-β-alanin, an Glyoxal sind, wobei das Poly-β-alanin durch anionische Polymerisation von Acrylamid in einem geeigneten organischen inerten Reaktionsmedium in Gegen­ wart eines basischen Katalysators und eines Inhibitors der Bildung freier Radikale hergestellt wurde, sind in der US-PS 4,079,043 beschrieben. Das beschriebene Verfahren führt jedoch nicht zu wasserunlöslichen, vernetzten Poly-β-alanin-Produk­ ten, deren Bereitstellung für zahlreiche Verwendungszwecke erwünscht ist.
Gemäß der GB-PS 597 326 werden ein Polyamid und eine Formalde­ hyd freisetzende Substanz in einer Mühle zusammen gemahlen wobei zwar erhöhte Temperaturen angewandt werden, diese jedoch nicht so hoch sein dürfen, daß eine bemerkenswerte Interaktion zwischen den beiden Substanzen beim Vermahlen eintritt. Im Anschluß an diese Vermahlung bzw. an diesen Mischprozeß werden feste Formprodukte mit einem Erweichungspunkt von mehr als 100°C durch einen Schmelzvorgang hergestellt.
Bei dem erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendeten nichtvernetzten Poly-β-alanin handelt es sich um ein in Wasser lösliches Polymeres, das durch anionische Polymerisation von Acrylamid erhalten wird, dessen Molekulargewicht zwischen 500 und 200 000 gemäß Molekulargewichtsbestimmung nach dem Licht­ diffusionsverfahren liegt.
Die Vernetzung von Poly-β-alanin mit Glutaraldehyd erlaubt die Herstellung von Polymeren, die in Wasser und den üblichen Lösungsmitteln für Poly-β-alanin unlöslich sind, wobei diese Polymeren neue Eigenschaften aufweisen, die ihre erfolgreiche Verwendung auf sehr verschie­ denen Gebieten der Industrie erlauben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein in Wasser unlös­ liches, vernetztes Poly-β-alanin, das durch Vernetzung von wasserlöslichem Poly-β-alanin, dargestellt durch folgende Formel, hergestellt worden ist:
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Verzweigung der Formel darstellt:
das durch anionische Polymerisation von Acrylamid erhalten wurde und dessen Molekulargewicht zwischen 500 und 200 000, bestimmt nach dem Lichtdiffusionsverfahren, liegt, wobei der Prozentsatz der endständigen primären Amideinheiten (b) zwischen 5 und 35%, bezogen auf die Gesamtmenge der wiederkeh­ renden Amid-Grundeinheiten des Polymeren, beträgt und wobei als Vernetzungsmittel Glutaraldehyd bei einem sauren pH-Wert in einer wäßrigen Lösung des Poly-β-alanins eingesetzt wurde.
Bei dem Poly-β-alanin handelt es sich um ein bekanntes Polyme­ res, dessen Herstellung in den US-PS 2 749 331 und 4 082 730 beschrieben ist.
Seine Herstellung erfolgt in einer anionischen Polymerisa­ tionsreaktion von Acrylamid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base als Initiator.
Wie die oben angegebene allgemeine Formel des Poly-β-alanins zeigt, ist die Struktur dieses Polymeren nicht nur linear, sondern kann auch verzweigt sein, was die verhältnismäßig große Anzahl von endständigen primären Amideinheiten erklärt, deren Anzahl als Funktion des angewendeten Polymerisationsver­ fahrens reguliert werden kann.
So kann beispielsweise die Initiierung der anionischen Polyme­ risation von Acrylamid mit Natrium-tert-butylat zu einem Poly- β-alanin führen, dessen endständige primäre Amideinheiten etwa 17% der Gesamtmenge der Amidgruppen betragen, während die Initiierung mit Natriummethylat zu einem Poly-β-alanin führen kann, dessen endständige primäre Amideinheiten 30% der Gesamtmenge der Amidgruppen ausmachen können.
Der basische Initiator wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 2 Mol-%, bezogen auf das Acrylamid, verwen­ det, und die Polymerisationsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur in der Größenordnung von 40 bis etwa 140°C und vorzugsweise von 60 bis etwa 130°C durchgeführt.
Die Vernetzung des Poly-β-alanins wird in der Weise durchge­ führt, daß Glutaraldehyd zum Vernetzen einge­ setzt wird.
Wenn die Vernetzung mit Glutar­ aldehyd zur Herstellung von Kugeln durchgeführt wird, wird die Reaktion im allgemeinen in einer Suspension der wäßrigen Poly-β-alanin-Lösung in einem organischen Lösungs­ mittel, wie Cyclohexan, Toluol, Methylbenzoat, Benzyl­ benzoat, Chlorbenzol oder Dichloräthan, in Gegenwart eines Suspendiermittels, wie Cellulosederivate, insbesondere Ethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose und Hydroxy­ ethylcellulose, Polyvinylacetat, eines Maleinsäureanhydrid/ Octadecen-Copolymeren, eines Maleinsäureanhydrid/Octadecyl­ vinylether-Copolymeren, von Sorbitanoleaten und Kondensa­ tionsprodukten von Ethylenoxid und Propylenoxid, die unter den Handelsbezeichnungen "Pluronics®" bekannt sind, durch­ geführt.
Das wie oben definierte Suspendiermittel hat im wesentlichen die Aufgabe, die Bildung von vernetztem Poly-β-alanin in Form von Kugeln zu bewirken, deren Durchmesser eine Funktion der Art und des Mengenanteils des verwendeten Suspendier­ mittels sind.
Wenn man als Suspendiermittel Polyvinylacetat verwendet, haben die Kugeln aus vernetztem Poly-β-alanin im allge­ meinen einen größeren Durchmesser als diejenigen, die man erhält, wenn man als Suspendiermittel "Pluronic® L 84" oder Hydroxyethylcellulose verwendet.
Der Mengenanteil des Suspendiermittels spielt auch eine wichtige Rolle für die Erzielung von Kugeln mit dem ge­ wünschten Durchmesser. Er kann innerhalb breiter Mengen­ bereiche variieren, er liegt jedoch im allgemeinen zwischen 0,1 und 5%.
Der Mengenanteil des Vernetzungsmittels, wie oben definiert, kann innerhalb breiter Mengenbereiche variieren, im all­ gemeinen liegt er jedoch zwischen 1 und 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten Poly-β-alanins.
Die Vernetzungsreaktion wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C und bei saurem PH-Wert, vorzugsweise zwischen 1 und 2, der durch Zugabe einer Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, erzielt wird, durchgeführt.
Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Reaktions­ mischung auf eine Temperatur zwischen 40 und 100°C für einen Zeitraum erhitzt, der zwischen 1 und 6 Stunden variieren kann.
Die erhaltenen Kugeln werden dann abgetrennt, anschließend mit einem organischen Lösungsmittel oder einem Alkohol/ Natronlauge-Gemisch, danach mit Wasser und gegebenenfalls mit Ethanol gewaschen und schließlich im Trockenschrank getrocknet.
Als Funktion der Art und der Menge des verwendeten Suspen­ diermittels kann der Durchmesser der Kugeln aus vernetztem Poly-β-alanin zwischen 2 und 500 µm variieren.
Die Kugeln können auch gesiebt werden, um diejenigen abzu­ trennen, deren Durchmesser kleiner oder größer als eine bestimmte Größe ist, beispielsweise nicht in dem Bereich von 100 bis 200 µm liegt.
Das vorstehend beschriebene Verfahren ist insbesondere bestimmt zur Herstellung von Kugeln und stellt die bevor­ zugte Ausführungsform der Erfindung dar.
Wenn es erwünscht ist, Filme herzustellen, deren Dicke variabel sein kann, jedoch im allgemeinen zwischen 50 µm und 3 mm liegt, besteht das Verfahren darin, daß man eine Lösung von Poly-β-alanin in Wasser herstellt, der man die erforderliche Menge Vernetzungsmittel zugibt, die Lösung dann auf einen sauren pH-Wert bringt, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, dann die Lösung zwischen zwei Glasplatten vergießt, deren Abstand vorher eingestellt worden ist. Das Ganze wird anschließend in einen Trocken­ schrank bei einer Temperatur zwischen 40 und 100°C für einen Zeitraum gebracht, der zwischen 1 und 6 Stunden variieren kann.
Nach dem Öffnen der Form, die aus den beiden Glasplatten besteht, kann der Film dann erneut im Trockenschrank oder bei Umgebungstemperatur getrocknet werden.
Wenn man bestimmte spezielle Formen herzustellen wünscht, wird die vorstehend beschriebene Lösung in geeignete Formen gegossen und danach arbeitet man wie für die Herstellung der Filme beschrieben.
Wenn man bei der Herstellung von Kugeln aus vernetztem Poly-β-alanin als Vernetzungsmittel Glutaraldehyd verwendet, verbleibt nach der Poly­ merisationsreaktion ein bestimmter Prozentsatz der freien Aldehyd-Funktionen, so daß eine Reinigung durchgeführt werden muß, um die Aggressivität herabzusetzen, insbe­ sondere wenn die Kugeln für eine therapeutische Verwendung bestimmt sind.
Zu diesem Zweck besteht die Reinigungsreaktion darin, die verbliebenen Aldehydfunktionen in Alkoholfunktionen um­ zuwandeln, indem man die Kugeln einer Reduktionsreaktion unterwirft, beispielsweise mit Natriumborhydrid oder jedem anderen ähnlichen Reduktionsmittel.
Das vernetzte Poly-β-alanin, das nach irgendeinem der vor­ stehend beschriebenen Vernetzungsverfahren erhalten wird, weist die Besonderheit auf, daß es mit Wasser aufquillt und eine beträchtliche Menge davon zurückhält.
Aufgrund dieser Eigenschaft ist das vernetzte Poly-β- alanin insbesondere auf dem therapeutischen Gebiet ver­ wendbar.
Die Kugeln aus vernetztem Poly-β-alanin können nämlich auf infizierte oder nichtinfizierte nässende Wunden auf­ gebracht werden und wirken dort als Absorptionsmittel, das die natürlichen Heilungs- bzw. Vernarbungsprozesse erleichtert.
Bei dieser Anwendung wird die Wunde zuerst durch Aufsprühen von Wasser gereinigt und ohne vorherige Trocknung wird darauf das vernetzte Poly-β-alanin in Form eines Puders aufgebracht und das Ganze wird mit einer sterilen Kompresse abgedeckt, die man mit einem Heftpflaster oder einer Binde fixiert.
Das vernetzte Poly-β-alanin kann auch als Träger für be­ stimmte wasserlösliche aktive Substanzen dienen.
So können Kugeln aus vernetztem Poly-β-alanin mit bestimm­ ten Wundheilungsprodukten in wäßriger Lösung imprägniert werden, wodurch sie aufquellen. Das Produkt liegt dann in Form einer Paste vor, die man auf die Wunde aufträgt und die den Austausch zwischen den Wundflüssigkeiten und der in der Paste enthaltenen Lösung erleichtert.
Es ist auch möglich, nach dem Imprägnieren der Kugeln aus vernetztem Poly-β-alanin mit wasserlöslichen aktiven Substanzen diese zu trocknen, wodurch es möglich ist, die aktive Substanz in den Kugeln einzuschließen. Wenn die aktive Substanz ein Wundheilungsmittel ist, erlaubt diese Ausführungsform die Erzielung einer besseren Abheilung bzw. Vernarbung unter gleichzeitiger Desinfizierung der Wunden.
Die Kugeln aus vernetztem Poly-β-alanin können auch als Excipiens (Hilfsstoff) vorzugsweise im Gemisch mit üblichen Excipien­ ten für dispergierte oder solubilisierte bzw. gelöste aktive Substanzen verwendet werden.
In diesem Falle verbessern die Kugeln die Konsistenz und begünstigen auch bestimmte Behandlungen auf topischem Wege.
Unter den aktiven Substanzen, die auf diese Weise formuliert werden können, sind zu nennen die anti-inflammatorischen Mittel, wie Hydrocortison oder eines seiner Derivate, die Antifungimittel, wie Kombinationen von Lauryl-oxypropyl- β-aminobuttersäure und Benzalkoniumchlorid, N-Butylamid der 4-Chloro-2-hydroxy-benzoe-säure und Salizylsäure, die Isothiazolonderivate, wie der Magnesiumkomplex von 5- Chloro-2-methyl-isothiazolon oder diejenigen, wie sie in der FR-PS 80 22 278 beschrieben sind, die antibiotischen Mittel, wie das Oxytetracyclinhydrochlorid, die Antiakne- Mittel, wie das Benzoylperoxid, die Antiprurigo-Mittel, wie das Isothipendylhydrochlorid, die Antipsoriasis-Mittel, wie Anthralin oder seine Derivate, wie z. B. diejenigen, wie sie in den FR-PS 80 22 454, 80 22 455, 80 26 550 und 81 02 572 beschrieben sind, Sonnenschutzmittel, wie z. B. Derivate von Benzylidenkampfer oder Mittel zum Erweichen der Nägel wie Harnstoff.
Das vernetzte Poly-β-alanin kann auch auf verschiedenen anderen Gebieten Verwendung finden, beispielsweise als Träger für die Säulenchromatographie, als Material zum Verpacken von Lebens- bzw. Nahrungsmitteln, als Material für die Herstellung von Kontaktlinsen und künst­ lichen Arterien.
Nachstehend werden zur Erläuterung der Erfindung mehrere Herstellungsbeispiele für das vernetzte Poly-β-alanin sowie mehrere Anwendungsbeispiele be­ schrieben.
1. Herstellungsbeispiele für vernetztes Poly-β-alanin in Form von Kugeln
A) In einen mit einem Stickstoff-Einleitungsrohr, einem Kühler, einem Thermometer, einer Einführungsampulle und einem Flügelrührer ausgestatteten 2l-Reaktor führt man 600 g destilliertes Cyclohexan, dann 3 g Ethylcellulose T 100, vertrieben von der Firma Soci´t´ Hercules, ein, das man durch Erwärmen unter Rühren und unter Stickstoff auf­ löst.
Nach dem Abkühlen auf 25°C wird die Rührgeschwindigkeit auf 1300 Upm eingestellt und man führt unter Stickstoff innerhalb von 15 Minuten eine wäßrige Lösung von Poly- β-alanin und Glutaraldehyd, die durch Auflösen von 100 g Poly-β-alanin in 700 ml Wasser erhalten und vorher entgast und mit Stickstoff gesättigt worden ist, dann 1 g Ascorbin­ säure und 30 g einer 25%-igen wäßrigen Lösung von destillier­ tem Glutaraldehyd sowie konzentrierte Chlorwasserstoff­ säure (d = 1,18), um den pH-Wert auf 1 zu bringen, ein.
Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann dreieinhalb Stunden lang auf 50°C erwärmt. Nach dieser Reaktionszeit wird die Mischung auf einem Büchner-Trichter abgesaugt.
Die dabei erhaltenen Kugeln aus vernetztem Poly-β-alanin werden danach der nachstehend angegebenen Reihe von Wasch­ vorgängen unterworfen:
  • (i) Suspendierung in 800 g Cyclohexan während 15 Minuten unter Rückfluß des Lösungsmittels und anschließendes Absaugen,
  • (ii) Suspendierung in 800 g reinem Ethanol und an­ schließendes Absaugen,
  • (iii) Suspendierung in 800 ml Wasser, dann Ab­ saugen (dieser Arbeitsgang wird dreimal wiederholt, bis die letzte wäßrige Phase neutral ist),
  • (iv) Suspendierung in reinem Ethanol und anschließendes Absaugen.
Die feuchten Kugeln werden dann auf mit Filterpapier be­ deckten Platten 24 Stunden lang an der umgebenden Luft und dann 24 Stunden lang in einem Trockenschrank bei 40°C getrocknet. Die Kugeln werden anschließend auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 315 µm gesiebt, wobei man 50 g eines gelblich-weißen Pulvers mit der gesuchten Teilchen­ größe erhält.
Messung der Aufquellung
In ein 10 ml-Reagensglas wird 1 ml Kugeln mit einem Durch­ messer von 315 µm in trockenem Zustand eingefüllt. An­ schließend wird durch Zugabe von Wasser auf 10 ml aufge­ füllt; die Kugeln quellen schnell auf bis auf 5,7 ml (ohne jedes Rühren).
B) In einen 250 ml-Glaskolben, der mit einem Stickstoff- Einleitungsrohr, einem Kühler, einem Thermometer, einer Einführungsampulle und einem Rührer ausgestattet ist, führt man 90 g Toluol und dann 1,8 g Polyvinylacetat (Rhodopas® HV2 der Firma Soci´t´ RHONE-POULENC) ein.
Anschließend gibt man unter Rühren und unter Stickstoff innerhalb von 10 Minuten eine wäßrige Lösung von Poly-β- alanin und Glutaraldehyd, hergestellt durch Auflösen von 15 g Poly-β-alanin in 13 ml Wasser, die vorher entgast und mit Stickstoff gesättigt worden ist, und dann 7,36 g einer 25%-igen wäßrigen Lösung von destilliertem Glutar­ aldehyd sowie konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, um den pH-Wert auf 1 zu bringen, zu.
Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und dann 3 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Nach dieser Reaktionszeit wird die Mischung auf einem Büchner-Trichter abgesaugt.
Die so erhaltenen Kugeln werden mit einem Ethanol/2n NaOH- Lösung-Gemisch (1/1) 15 Minuten lang bei Umgebungstempera­ tur behandelt, dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser gewaschen.
Nach dem Waschen der Kugeln werden sie 24 Stunden lang in einem Trockenschrank bei 40°C getrocknet.
Die Kugeln werden anschließend auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 450 µm gesiebt, wobei man 4,5 g eines gelblich-weißen Pulvers mit der gewünschten Teilchengröße erhält.
C) In einen 250 ml-Glaskolben, der mit einem Stickstoff­ einleitungsrohr, einem Kühler, einem Thermometer, einer Einführungsampulle und einem Rührer ausgestattet ist, werden 90 g Benzylbenzoat und dann 1,8 g "Pluronic® L 64", ver­ trieben von der Firma Soci´t´ Marles-Kulmann-Wyandotte, eingeführt.
Anschließend wird unter Rühren eine wäßrige Lösung von Poly-β-alanin und Glutaraldehyd in den gleichen Mengenan­ teilen wie in dem obigen Beispiel B) angegeben zugegeben.
Das Verfahren wird anschließend wie in dem genannten Bei­ spiel fortgesetzt (nur die Erwärmungstemperatur nach der Zugabe beträgt jetzt 50°C anstelle von 80°C).
Die erhaltenen Kugeln werden auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 300 µm gesiebt, wobei man 5 g eines gelb­ lich-weißen Pulvers mit der gewünschten Teilchengröße er­ hält.
D) Dieses Beispiel entspricht dem obigen Beispiel C), wo­ bei diesmal jedoch das Benzylbenzoat durch die gleiche Menge Methylbenzoat ersetzt wird und die 1,8 g "Pluronic® L 64" durch 0,3 g "Cellosize® WP 09", vertrieben von der Soci´t´ B. P. Chemicals, ersetzt werden.
Die erhaltenen Kugeln werden auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 200 µm gesiebt, wobei man 5 g eines gelb­ lich-weißen Pulvers mit der gewünschten Teilchengröße er­ hält.
2. Beispiel der chemischen Modifizierung der Kugeln
A) In einem 2l-Reaktor suspendiert man 50 g der in dem obigen Beispiel 1A) erhaltenen Kugeln mit einem Durchmesser von 315 µm in 800 ml an mittels Ionenaustauscher entionisiertem Wasser, dann kühlt man auf 10°C ab, während man die Suspension unter leichtem Rühren hält.
Anschließend führt man eine Lösung von 1,7 Natriumbor­ hydrid (NaBH₄) in 200 ml an mittels Ionenaustauscher entionisiertem Wasser ein und führt die Reaktion unter Stickstoff 5 Stunden lang bei 10°C durch. Die Reaktionsmischung wird dann auf einem Büchner- Trichter abgesaugt und das gewonnene Gel wird in 300 ml Wasser suspendiert und mit 0,5 l Essigsäure auf pH 7 neu­ tralisiert.
Nach dem Absaugen wird das Gel 15 Minuten lang viermal mit 400 ml Wasser gewaschen, dann wird es einmal mit Ethanol gewaschen. Die Kugeln werden anschließend auf mit Filter­ papier bedeckten Platten bei Umgebungstemperatur und dann bei 40°C im Trockenschrank getrocknet.
Danach werden die Kugeln mit einem Sieb mit einer Maschen­ weite von 400 µm gesiebt, bevor sie konditioniert werden.
Das Fehlen einer Färbung in Gegenwart des Schiff′schen Reagens erlaubt den Schluß, daß die restlichen Aldehyd­ funktionen reduziert worden sind.
B) Dieses Beispiel entspricht dem obigen Beispiel A, je­ doch mit der Ausnahme, daß das Gel anstatt mit Ethanol mit 200 ml einer 0,1%-igen Lösung von Laurylsulfat von Triethanolamin gewaschen wird, wobei man Kugeln mit einer besseren Qualität erhält, die sich beim Trocknen nicht agglomerieren.
3. Beispiel für die Herstellung von vernetztem Poly-β-alanin in Form von Filmen
A) Eine Lösung, die 30 g lösliches Poly-β-alanin, 30 ml Wasser und 3 g destillierten Glutaraldehyd enthält, wird durch Zugabe der erforderlichen Menge an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 gebracht. Die erhaltene Lösung wird anschließend in eine Form gegossen, die aus zwei 20 cm × 20 cm großen Glasplatten mit einem Abstand von 0,6 mm dazwischen besteht. Die Form wird anschließend 3 Stunden lang in einen Trockenschrank von 50°C gebracht.
Nach dem Öffnen der Form erhält man einen Film aus ver­ netztem Poly-β-alanin, der an der Luft und bei Umgebungs­ temperatur getrocknet werden kann.
Anwendungsbeispiele Beispiel 1
Kugeln aus Poly-β-alanin, die gemäß dem Herstellungsbei­ spiel 2B) hergestellt worden sind, werden auf die Ober­ fläche einer nässenden Wunde aufgebracht und mittels einer Binde im Kontakt damit gehalten.
Die Kugeln erlauben eine Beschleunigung der Abheilung (Ver­ narbung) der Wunde.
Beispiel 2
100 g einer Salbe, die 3 g Kugeln aus Poly-β-alanin, her­ gestellt gemäß dem Herstellungsbeispiel 2B), und eine Mischung von Polyethylenglykol 400 und Polyethylenglykol 1000 als Excipiens enthält, wird auf eine nässende Wunde aufgetragen.
Durch wiederholten Auftrag dieser Salbe wird die Abheilung (Vernarbung) der Wunde beschleunigt.
Beispiel 3
Eine Salbe für die Behandlung einer nässenden Wunde wird durch Mischen der nachfolgend angegebenen Komponenten hergestellt:
- Vitamin A|2000 0000 I.U.
- Thyrothricin 60 mg
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2A) 5 g
- Polyethylenglykol 1000 - Excipiens q.s. ad 100 g
Durch Auftragen dieser Salbe wird die Abheilung (Vernarbung) der Wunde beschleunigt.
Beispiel 4
5 g vernetztes Poly-β-alanin in Form von Kugeln, herge­ stellt gemäß Beispiel 2B), werden mit 50 g Wasser, das 1 g Histidin enthält, in Kontakt gebracht. Die Kugeln aus Poly-β-alanin quellen dann sehr schnell auf, wobei sie die Form eines Gels annehmen. Das Gel wird unter vermindertem Druck getrocknet und man erhält auf diese Weise die Kugeln aus Poly-β-alanin in ihrer ursprünglichen Form, die je­ doch eingeschlossenes Histidin enthalten. Die auf diese Weise mit Histidin beladenen Kugeln werden in Form einer Salbe konditioniert, wobei man als Excipiens Polyethylen­ glykol 400 und Polyethylenglykol 1000 verwendet.
Beispiel 5
5 g vernetztes Poly-β-alanin in Form von Kugeln, herge­ stellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B), werden mit 25 g Wasser, das 0,5 g Histidin enthält, in Kontakt gebracht. Die aufgequollenen Kugeln aus Poly-β-alanin werden an­ schließend in Form einer Salbe konditioniert mit Poly­ ethylenglykol 400 und Polyethylenglykol 1000.
Beispiel 6
Erfindungsgemäß wird eine Salbe hergestellt, die besteht aus:
- Neomycinsulfat|0,35 g
- vernetztem Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 3 g
- Polyethylenglykol 400 und Polyethylenglykol 1000, q.s. ad 100 g
Diese Salbe erlaubt die Behandlung von nässenden Wunden und begünstigt die Abheilung (Vernarbung).
Beispiel 7
Erfindungsgemäß wird eine Antipsorias-Salbe hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- Anthralin|0,5 g
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 2 g
- Siliciumdioxid (Kieselsäure) 8 g
- Isopropylmyristat, q.s. ad 100 g
Beispiel 8
Erfindungsgemäß wird eine Antiakne-Salbe hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- Benzoylperoxid|5 g
- vernetztes Poly-β-alanin 15 g
- Triglyceride der Caprin/Capryl/Stearin-Säuren 40 g
- Bienenwachs 10 g
- Vaseline 20 g
- Triglyceride der Caprin/Capryl-Säuren, q.s. ad 100 g
In diesem Beispiel kann das Benzoylperoxid mit Neomycin assoziiert sein oder nicht.
Beispiel 9
Erfindungsgemäß wird eine Antiakne-Salbe hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- Stearat von Glycerin und Sorbitan|30 g
- Retinsäure 0,2 g
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 10 g
- Vaselinöl, q.s. ad 100 g
In diesem Beispiel kann die Retinsäure mit der Erythro­ mycinbase assoziiert sein oder nicht und in diesem Falle verwendet man dann 4 g Erythromycin auf 0,05 g Retin­ säure.
Beispiel 10
Erfindungsgemäß wird eine antibiotische/antimykotische Salbe hergestellt, indem man die folgenden Komponenten mitein­ ander mischt:
- Triamcinolonacetonid|0,1 g
- Neomycin in Form des Sulfats 0,25 g
- Nystatin 10.000.000 I.U.
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 5 g
- Lanolin 25 g
- Triglyceride der Caprin/Caprylsäuren 35 g
- Bienenwachs 15 g
- Vaseline, q.s. ad 100 g
Beispiel 11
Erfindungsgemäß wird eine antiinflammatorische Salbe her­ gestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- Indometacin|1 g
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 7 g
- Polyethylenglykol 400 60 g
- Polyethylenglykol 1000 25 g
- Vaselinöl, q.s. ad 100 g
Beispiel 12
Erfindungsgemäß stellt man eine antiinflammatorische Salbe her, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- Hydrocortison-17-butyrat|0,1 g
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2A) 6 g
- Sorbitansesquioleat 10 g
- Isopropylmyristat 35 g
- Bienenwachs 20 g
- Triglyceride der Caprin/Capryl-Säuren, q.s. ad 100 g
Beispiel 13
Erfindungsgemäß stellt man einen antimykotisch/antibakteriellen Puder her, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- Tolnaftat|0,5 g
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2A), q.s. ad 100 g
Die Herstellung dieses Puders erfolgt durch mechanisches Mischen des Wirkstoffes (Tolnaftat) mit den Kugeln aus Poly-β-alanin. In diesem Beispiel kann das Tolnaftat durch ein Tolnaftat/Nystatin-Gemisch ersetzt werden.
Beispiel 14
Erfindungsgemäß stellt man ein antiinflammatorisches Puder her, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- Natriumsalz von Indometacin|1 g
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B), q.s. ad 100 g
Die Herstellung dieses Pulvers erfolgt durch Lyophilisie­ rung einer wäßrigen Lösung, welche die Kugeln aus ver­ netztem Poly-β-alanin und das Indometacinsalz enthält.
Beispiel 15
Man stellt eine Hautsalbe für die Behandlung von Ekzemen her, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- Hydrocortisonacetat|1 g
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 2 g
- Excipiens: Polyethylenglykol 4000, 1500 und 300 Lano-Vaseline, Propylenglykol, q.s. ad 100 g
Beispiel 16
Man stellt eine Zubereitung für die Behandlung von Haut­ oberflächenmykosen her, indem man die folgenden Komponen­ ten miteinander mischt:
- Lauryl-oxypropyl-β-aminobuttersäure|2 g
- Benzalkoniumchlorid 0,5 g
- Weinsäure, q.s. bis zu einem pH von 3,3-3,6
- Wasser, q.s. ad 100 g
5 g der in dem Herstellungsbeispiel 2B) hergestellten Kugeln werden in 25 g der obengenannten Lösung eingeführt. Nach dem Aufquellen werden sie in Form einer Salbe kon­ ditioniert unter Verwendung der ausreichenden Menge auf 100 g Polyethylenglykol 400 und 1000 als Excipient.
Beispiel 17
Herstellung einer Salbe für die Behandlung von Hautober­ flächenmykosen.
- N-Butylamid der 4-Chlor-2-hydroxy-benzoesäure|10 g
- Salicylsäure 2 g
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 5 g
- Excipiens: Vaseline, Vaselinöl, Lanolin, q.s. ad 100 g
Beispiel 18
Herstellung einer Zubereitung für die Behandlung von Haut­ oberflächenmykosen:
- 2-Methyl-5-chlor-isothiazolon in Form eines Komplexes mit Magnesium|1 g
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 2 g
- Excipiens: Polyethylenglykol 4000, 1500 und 300, Lano-Vaseline, Propylenglykol, q.s. ad 100 g
In diesem Beispiel kann das 2-Methyl-5-chlor-isothiazolon durch eine der in der FR-PS 80 22 278 beschriebenen Ver­ bindungen ersetzt werden.
Beispiel 19
Erfindungsgemäß wird eine Zubereitung für die Behandlung von Hautinfektionen hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- Oxytetracyclinhydrochlorid|450 mg
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 1 g
- Excipiens: Vaselinöl, Vaseline, q.s. ad 15 g
Beispiel 20
Erfindungsgemäß wird eine Zubereitung für die Behandlung von Akne hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- 100%-iges Benzoylperoxid|5 g
- vernetzte Polyacrylsäure, vertrieben unter der Handelsbezeichnung Carbopol® 940 0,8 g
- kolloidales Siliziumdioxid (Kieselsäure) 0,21 g
- Propylenglykol 4 g
- Polyethylenglykol/Polypropylenglykol-Copolymer 0,2 g
- vernetztes Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 5 g
- 10%ige NaOH-Lösung, q.s. bis zu einem pH von 6
- Wasser, q.s. ad 100 g
Beispiel 21 Herstellung einer Antiprurigo-Zubereitung
0,75 g Isothipendylhydrochlorid werden in 10 g Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 2 g Kugeln aus ver­ netztem Poly-β-alanin, hergestellt gemäß Herstellungs­ beispiel 2B), zu. Nach dem Aufquellen der Kugeln wird das erhaltene Gel mit einer ausreichenden Menge auf 100 g Excipiens, bestehend aus Carboxymethylcellulose, Sorbit, Sorbinsäure, Ethylendiamintetraacetat und Wasser, kon­ ditioniert.
Beispiel 22
Erfindungsgemäß wird eine Zubereitung zum Weichmachen der Nägel hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- Harnstoff|35 g
- Paraffin 5 g
- wasserfreies Lanolin 20 g
- Vaseline 20 g
- Kieselgel vom Typ H 10 g
- vernetztes Poly-β-analin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 10 g
Beispiel 23 Herstellung einer Sonnenschutz-Zubereitung
200 mg 4-[(2-oxo-3-bornylidin)-methyl]-phenyltrimethyl­ ammoniummethylsulfat werden in 500 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 5 g Kugeln aus vernetztem Poly-β- alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B), die fein gemahlen sind, zu. Die Kugeln aus vernetztem Poly- β-alanin quellen dann schnell auf, bis sie die Gesamtheit dieser Lösung absorbiert haben. Das erhaltene Gel wird dann bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet und das erhaltene Pulver wird in einer Lösung von 48 g Vaselinöl und 2 g 2-Ethylhexyl-4-N,N-dimethylaminobenzoat disper­ giert.
Beispiel 24
Es wird eine Anticellulitis-Zubereitung hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt:
- Koffein|5 g
- 96%iges Ethanol 50 ml
- Polyacrylsäure 1 g
- vernetztes Poly-β-alanin, gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 5 g
- Triethanolamin 1,3 g
- Wasser, q.s. ad 100 g
In diesem Beispiel kann das Koffein durch die gleiche Menge eines Xanthinderivats, wie es in der europäischen Patent­ schrift 80102389 beschrieben ist, ersetzt werden.

Claims (14)

1. Wasserunlösliches vernetztes Poly-β-alanin, das dadurch hergestellt worden ist, daß ein wasserlösliches Poly-β- alanin der Formel worin R ein Wasserstoffatom oder eine Verzweigung der Formel darstellt, das durch anionische Polymerisation von Acrylamid erhalten wurde und dessen Molekulargewicht zwischen 500 und 200 000, bestimmt nach dem Lichtdiffu­ sionsverfahren, liegt, wobei der Prozentsatz an endstän­ digen primären Amideinheiten (b) zwischen 5 und 35% beträgt, bezogen auf die Gesamtmenge der Amideinheiten des Polymeren,
mit Glutaraldehyd in einer wäßrigen Lösung des Poly-β-alanins bei einem sauren pH-Wert vernetzt wurde.
2. Vernetztes Poly-β-alanin nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Vernetzung mit Glutaraldehyd in einer Suspension der wäßrigen Poly-β-alaninlösung in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Suspendiermittels und bei einem sauren pH-Wert durchge­ führt wird.
3. Vernetztes Poly-β-alanin nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Vernetzungsmittel in einer Menge im Bereich von 1 bis 20 Gew.-% relativ zum Gesamtgewicht an umzusetzendem Poly-β-alanin vorhanden ist.
4. Vernetztes Poly-β-alanin nach Anspruch 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Suspendiermittel in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% vorhanden ist.
5. Vernetztes Poly-β-alanin nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Vernetzungsreaktion bei einer Tem­ peratur zwischen 20 und 80°C durchgeführt und der pH- Wert durch Zugabe von Mineralsäure auf einen Bereich von 1 bis 2 eingestellt wird.
6. Vernetztes Poly-β-alanin nach Anspruch 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß als Mineralsäure die Salzsäure einge­ setzt worden ist.
7. Vernetztes Poly-β-alanin nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die freien Aldehydfunktionen, die erhalten bleiben, nachdem die Vernetzungsreaktion beendet ist, mittels eines Reduktionsmittels reduziert worden sind.
8. Vernetztes Poly-β-alanin nach Anspruch 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß als reduzierendes Agens das Natrium­ borhydrid eingesetzt worden ist.
9. Vernetztes Poly-β-alanin nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es in Kugelform mit einem Durchmesser von 2 bis 500 µm vorliegt.
10. Vernetztes Poly-β-alanin nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es in Form eines Films vorliegt, der durch Vernetzen einer wäßrigen Poly-β-alanin-Lösung mit dem Vernetzungsmittel zwischen zwei Glasplatten bei sau­ rem pH und einer Temperatur zwischen 40 und 100°C erhal­ ten worden ist.
11. Arzneimittel mit einem Gehalt an reduziertem vernetzten Poly-β- alanin nach einem der Ansprüche 7 oder 8 als Träger für den Wirkstoff.
12. Topisch applizierbare Arzneimittel mit einem Gehalt an reduziertem vernetzten Poly-β-alanin nach einem der Ansprüche 7 oder 8 zur Behandlung von Wunden.
13. Arzneimittel in Form eines Puders aus einem reduzierten, vernetzten Poly-β-alanin gemäß einem der Ansprüche 7 und 8 als Absorptionsmittel für infizierte oder nichtinfizierte nässende Wunden.
14. Kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt an reduziertem vernetzten Poly-β-alanin nach einem der Ansprüche 7 oder 8.
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