DE3001454A1 - Stabiles, prostaglandin-haltiges arzneimittel - Google Patents

Stabiles, prostaglandin-haltiges arzneimittel

Info

Publication number
DE3001454A1
DE3001454A1 DE19803001454 DE3001454A DE3001454A1 DE 3001454 A1 DE3001454 A1 DE 3001454A1 DE 19803001454 DE19803001454 DE 19803001454 DE 3001454 A DE3001454 A DE 3001454A DE 3001454 A1 DE3001454 A1 DE 3001454A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
prostaglandin
medicament according
drug
polymer
dry particles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19803001454
Other languages
English (en)
Other versions
DE3001454C2 (de
Inventor
Olof Johansson
Ulf Ivar Ulmsten
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Perstorp AB
Original Assignee
Perstorp AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Perstorp AB filed Critical Perstorp AB
Publication of DE3001454A1 publication Critical patent/DE3001454A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3001454C2 publication Critical patent/DE3001454C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

HOFFMANN · EjlTLI'J ä PAKTNER 3 0 0 1 k 5
PAT E N TAN WÄLT E
DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197Ä) · Dl PL-I N G. W. E ITLE · D R. RER. NAT. K. H O FFM AN N · D I PL..I N G. W. LE H N
DIPL.-ING. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABEllASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MD N CH EN 81 · TELEFON (089) 911087 · TE LEX 05-29619 (PATH E)
32 919 o/fi
PERSTORP AB
Perstorp / Schweden
Stabiles, Prostaglandin-haltiges Arzneimittel
Die Erfindung betrifft ein stabiles, Prostaglandin in einem Arzneimittel in Form von im wesentlichen trockenen Teilchen zur intravaginalen und/oder interzervikalen Anwendung.
Prostaglandine sind Fettsäurederivate mit starker biologischer Wirkung und werden z.B. seit etwa 10 Jahren zur Beschleunigung oder zum Abbruch von Schwangerschaften bei unterschiedlichen Arten von Schwangerschaftskomplikationen und auch zu legalen Aborten angewendet. Prostaglandine wurden in Form von Lösungen für intrauterine oder intravenöse Verabreichungen oder als Tabletten für perorale Verabreichungen angewendet. Um eine ausreichende Wirkung zu erzielen, muß man bei intravenöser Verabreichung
G30032/Q597
300U54
sowie auch bei peroraler Verabreichung hohe Dosen verwenden. Dies bedingt jedoch häufig Nebenwirkungen, wie Unvrohls e χ η, Übelkeit
und Diarrhöe. Bei intrautariner Verabreichung treten ähnliche Nebenwirkungen auf. Um eine befriedigende Wirkung zu erzielen, muß man die Verabreichung der Prostaglandinlösung sorgfältig überwachen und auch während eines längeren Zeitraumes vornehmen.
Man hat auch bereits Prostaglandin als viskose Lösung in den Gebärmutterhals eingebracht, um das Reifen der Cervix zu beschleunigen, wodurch eine gewünschte Geburtseinleitung erleichtert wird. Ein ähnliches Verfahren wurde auch zum Erleichtern und Verminderung des Risikos bei einem Schwangerschaftsabbruch durch einen legalen Abort angewendet. Als Viskosität erhöhendes Mittels hat man dabei z.B. Hydroxypropylmethylzellulose verwendet. Dies geschah in der Absicht, daß durch eine Lösung hoher Viskosität diese besser an der zu behandelnden Oberfläche (Cervix uteri) verbleibt. Dort kann dann Prostaglandin freigegeben werden, wodurch eine lokale Wirkung auftritt.
Die Zubereitung von solchen viskosen Schleimen ist doch zeitraubend. Zellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylzellulose haben ein hohes Molekulargewicht und sind schwer löslich. Es ist außerdem schwierig und zeitraubend, eine homogene Mischung von Prostaglandinen und dem gelösten Zellulosederivat herzustellen. Die lange Zubereitungszeit bewirkt eine Abnahme der Prostaglandinaktivität und bedingt das Risiko, daß in der Zubereitung ein Bakterienwachstum stattfindet. Um mittels der Formulierung eine ausreichende Behandlung zu bewirken, muß man diese innerhalb weniger Stunden anwenden. Außerdem gleitet der gebildete Schleim leicht an schleimabsondernden Membranoberflächen. Deshalb ist es schwierig, den Schleim an der beab-
030032/OS97
BAD
300U54
sichtigten Behandlungsoberfläche zu halten. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß man die vorerwähnten Probleme, wie man sie bisher bei Prostaglandin-haltigen Arzneimitteln feststellte, erfindungsgemäß gelöst werden können.
Die Erfindung betrifft ein stabiles, Prostaglandin enthaltendes Arzneimittel in Form von im wesentlichen trockenen Teilchen für intravaginale und/oder intrazervikale Anwendung. Das Arzneimittel enthält Prostaglandin ab- und/oder adsorbiert in einem vernetzten Hydroxylgruppen-haltigen Polymer, das wasserunlöslich ist, aber in wasserhaltigen Flüssigkeiten unter Bildung eines Gels quellbar ist.
Vorzugsweise wird das Arzneimittel zur Erleichterung der Geburtseinleitung oder zum Abbruch einer Schwangerschaft bei einem legalen Abort angewendet.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält vorzugsweise Prostaglandine der Gruppe E oder F oder deren Derivate. Prostaglandin E2 (PGE2) und Prostaglandin F2^ (PGF2^) sind zwei besonders geeignete Prostaglandine. In den Arzneimitteln können jedoch auch andere Prostaglandine enthalten sein.
Das wasserunlösliche, aber wasserquellbare, vernetzte, Hydroxylgruppen-haltige Polymer in dem Arzneimittel ist ein bekanntes oder kann in analoger Weise zu bekannten Polymeren hergestellt werden. Es kann z.B. aus einem polymeren Polyalkohol, wie Polyvinylalkohol, einem polymeren
030032/0597
°00US4
— 6 —
Kohlenwasserstoff, wie Stärke, Dextran, Indulin oder einem Derivat davon, z.B. Hydroxypropylstärke oder Hydroxyäthylzellulose, einem polymerisierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dextrin, Saccharose, Maltose, Sorbit oder einem Derivat davon bestehen.
Die obigen quellbaren Polymeren können auf verschiedene Weise vernetzt werden. Zum Beispiel kann man sie durch Umsetzung und/oder Polymerisation mit einer bifunktionellen organischen Verbindung, wie Epichlorhydrin vernetzen.
Solche vernetzten Polymeren sind aus den schwedischen Patenschriften 169 293, 209 018 und 358 894 bekannt.
Die erfindungsgemäß verwendeten quellbaren Polymeren können anionische oder kationische Gruppen enthalten. Solche Gruppen können vor oder nach dem vernetzen gemäß den schwedischen Patentschriften 204 906 und 222 291 chemisch an das Polymer gebunden werden.
Eine wichtige Eigenschaft der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist deren Quellfähigkeit in Wasser. Die Quellfähigkeit wird in ml/g ausgedrückt und kann gemessen werden, indem man 1 g des Arzneimittels in Form von trockenen Teilchen vollständig in einem graduierten Meßbecher, enthaltend einen Überschuß an Wasser, quellen läßt, worauf man dann das sedimentierte Gelvolumen ablies. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können eine Quellfähigkeit von 1,5 bis 100 ml/g, vorzugsweise 2 bis 50 ml/g, z.B. zwischen 4 und 20 ml/g haben.
Erfindungsgemäß wird das Prostaglandin ab- und/oder adsorbiert auf einem hydrophilen unlöslichen, aber quellbaren
030032/0597
300H54
Polymeren der vorerwähnten Art. Dies kann man z.B. dadurch erzielen, daß man das trockene oder gequollene Polymer mit einer Prostaglandinlösung behandelt. Wird das quellbare Polymer in trockenem Zustand verwendet, so ist es vorteilhaft, wenn es eine gewisse Menge an Wasser enthält, damit das Polymer zu einem Gel quellen kann. Dadurch wird die Absorption des Prostaglandins in dem quellbaren Polymeren erleichtert.
Anschließend wird das Arzneimittel getrocknet. Aufgrund der Temperaturempfindlichkeit von Prostaglandinen wendet man hier vorzugsweise eine Gefriertrocknung an.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in verschiedenen Applikationsformen verwendet werden. Sie können z.B. in Form von im wesentlich trockenen Teilchen angewendet werden. Die Zubereitungen können auch als Substanz in einer viskosen Suspension, z.B. suspendiert in einer physiologischen Kochsalzlösung oder suspendiert in z.B.. Glyzerin oder einem Makrogel angewendet werden.
Die Arzneimittel können auch anderen Applikationsformen, wie Salben oder Vaginal-Zubereitungen vorliegen.
Die verschiedenen Applikationsformen können durch Bestrahlung bei der Herstellung sterilisiert werden.
Wird das Arzneimittel in Form von trockenen Arzneimitteln oder als Suspension angewendet, so kann man es vorteilhaft mit einer mit einem Schlauch versehener. Spritze intravaginal und/oder intrazervikal einführen.
Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Arzneimittel bessere Eigenschaften auf als die bekannten Prostaglandin-haltigen Arzneimittel. Zum Beispiel haben die
030032/0597
BAD ORIGINAL
300U54
neuen Arzneimittel eine sehr gute Lagerfähigkeit. So kann man sie wenigstens ein Jahr lagern, ohne daß eine Inaktivierung oder Verunreinigung eintritt. Man kann das Arzneimittel auch schnell in Form einer Suspension für z.B. klinische Anwendung zubereiten. Die kurze Herstellungszeit bedingt ein vermindertes Risiko einer Verunreinigung durch Mikroben und eines Wachstums von Mikroben. Die Viskosität der Suspension kann durch Änderung der Menge des Suspensionsmediums leicht eingestellt werden. Bei der Verwendung des Arzneimittels sind keine nachteiligen systemischen oder lokalen Reaktionen festgestellt worden.
Nachfolgend wird die Erfindung in den Beispielen beschrieben,
BEISPIEL 1
550 g Dextrin wurden in 500 ml 2 η Natriumhydroxidlösung, enthaltend 3,5 g Natriumborhydrid gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde zu einer anderen Lösung, bestehend aus 800 ml Toluol und 20 g Stabilisator GAC PE 510 (verkauft von der GAF Corporation, USA) gegeben. Die Dextrinlösung wurde in der Toluollösung emulgiert und unter Rühren und Erwärmen auf 70 C wurden 50 ml Epichlorhydrin zugegeben und die Umsetzung wurde dann bei 70°C 4 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsmedium wurde abgekühlt und das Toluol abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gewaschen, neutralisiert, mit sterilisiertem destillierten Wasser gewaschen, mit 95 %-igem Äthanol behandelt und zur Trockne abgesaugt. Anschließend wurde das Produkt 15 Stunden bei 70°C getrocknet, wobei man 4 93 g des Produktes erhielt.
030032/0597
300U54
Dann wurden 50 Injektionsampullen a 10 ml mit 0,7 g des obi'gen Produktes (Teilchengröße 50 bis 100 um) , 25 Mikrolitern destilliertem sterilisiertem Wasser und 50 Mikrolitern Prostaglandinlösung, enthaltend 1 % (Gewicht/Volumen) Prostaglandin E2 in Äthanol (Dinoproston , Upjohn Ltd., Crawley, Sussex, England) gefüllt.
Nach dieser Füllung wurden die Injektionsampullen geschüttelt, um das Produkt zu homogenisieren, welches dann gefriergetrocknet wurde.
Das Arzneimittel in einer Injektionsampulle reicht für eine Behandlung aus. Das Arzneimittel hat eine Quellfähigkeit von 6,3 ml/g.
Das Arzneimittel wurde in verschiedenen Applikationsformen angewendet. Es wurde
1. in Form von trockenen Teilchen,
2. als Suspension in 5 ml steriler, physiologischer Natriumchloridlösung und
3. als Suspension in 0,35 g ünguentum Macrogoli und 0,35 g Macrogolum 400
angewendet. Vor der Anwendung wurden die Arzneimittel homogenisiert.
BEISPIEL
100 g Sorbit wurden in 80 g 50 gew.-%iger Natriumhydroxidlösung gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde zu einer anderen Lösung, die aus 150 ml Toluol, enthaltend 4,5g
* - 10 -
030032/0597
BAD ORIGINAL
_10- 300U54
Stabilisator GAC PE 510, gegeben. Die Sorbitlösung wurde in der Toluollösung unter Rühren und Erhitzen auf 70 C emulgiert und dann wurden 55 ml Epichlorhydrin gegeben und die Umsetzung 4 Stunden bei 700C fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Toluol abgetrennt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, neutralisiert, mit sterilisiertem destillierten Wasser gewaschen und dann mit 95 %-igem Äthanol behandelt und zur Trockne abgesaugt. Das Produkt wurde 15 Stunden bei 70 C getrocknet, wobei man 39 g des Produktes erhielt.
10 Injektionsampullen ä 10 ml wurden mit jeweils 0,5 g des obigen Produktes (Teilchengröße 50 bis 100 um) und 60 Mikrolitern Prostaglandinlösung, enthaltend 0,50 mg Prostaglandin E2 (das gleiche Produkt wie im Beispiel 1) in einer wäßrigen Lösung, enthaltend 83 Gew.-% Äthanol, gefüllt.
Nach der Füllung wurden die Injektionsampullen zur Homogenisierung des Produktes geschüttelt und dann gefriergetrocknet.
Das Arzneimittel in einer Injektionsampulle reicht für eine Behandlung aus.
Das Arzneimittel hat eine Quellfähigkeit von 10,6 ml/g.
Das Arzneimittel wurde in Form von trockenen Teilchen verwendet.
BEISPIEL
Nacheinander wurden 10 Injektionsampullen a 10 ml mit jeweils 0,5 g eines auf Dextran aufgebauten Produktes,
030032/0597
BAD ORIGINAL
- 11 - ? O Q14 5 4
Sephadex G-50 (Teilchengröße 50 bis 150 um, Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Schweden) und 60 Mikrolitern Prostaglandinlösung, enthaltend 0,50 mg Prostaglandin E~ (das gleiche Produkt wie im Beispiel 1) in einer wäßrigen Lösung, enthaltend 83 Gew.-% Äthanol gefüllt.
Nach der Füllung wurden die Injektionsampullen unter Homogenisierung des Produktes geschüttelt und dann gefriergetrocknet .
Das Arzneimittel in einer Injektionsampulle reicht für eine Behandlung aus.
Das Arzneimittel hat eine Quellfähigkeit von 9,4 ml/g.
Das Arzneimittel wurde in Form von trockenen Teilchen verwendet.
BEISPIEL
25 g Hydroxyäthylzellulose wurden in 500 ml 0,8 η Natriumhydroxidlösung, enthaltend 2 g Natriumborhydrid, gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde zu einer anderen Lösung, bestehend aus 500 ml Toluol, enthaltend 20 g Stabilisator GAC PE 510 gegeben. Die Hydroxyäthylzelluloselösung wurde in der Toluollösung unter Rühren und Erwärmen auf 70 C emulgiert und dann wurden 5 ml Epichlorhydrin zugegeben und die Umsetzung bei 70°C 4 Stunden fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde abgefüllt und das Toluol abgetrennt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, neutralisiert, mit sterilisiertem destillierten Wasser gewaschen, mit 95 %-igem Äthanol behandelt und zur Trockne gesaugt. Das Produkt wurde 15 Stunden bei 70°C
- 12 -
030032/0597
BAD ORIGINAL
getrocknet, wobei man 17g des Produktes erhielt.
Nacheinander wurden 10 Injektionsampullen a 10 ml mit 0,3 g des obigen Produktes und 100 Mikroliter Prostaglandin in einer Lösung, enthaltend 0,83 mg Prostaglandin E2 in einer wäßrigen Lösung, enthaltend 83 Gew.-% Äthanol gefüllt.
Nach dem Füllen wurden die Injektionsampullen zur Homogenisierung geschüttelt und dann gefriergetrocknet.
Das Arzneimittel in einer Ampulle reicht für eine Behandlung aus. Das Arzneimittel hat eine Quellfähigkeit von 92 ml/g.
Das Arzneimittel wurde in Form von trocknen Teilchen angewendet.
BEISPIEL
Die Langzeitstabilität des erfindungsgemäßen Arzneimittels wurde in folgender Weise geprüft:
Eine Anzahl der Injektxonsampullen, enthaltend das gefriergetrocknete Arzneimittel gemäß Beispiel 1 wurde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Jede Ampulle enthielt 0,5 mg Prostaglandin E2 (PGE2). Der PGE2-Gehalt der Ampullen wurde nach 4, 6, 8, 18 und 52 Wochen geprüft, und man stellte fest, daß er 97,2 , 97,8 , 96,1 , 95,5 bzw. 92,5 Prozent des ursprünglichen Gehaltes betrug.
Der Hersteller des Prostaglandins E2 (The Upjohn Company), das nach den vorerwähnten Beispielen 1 bis 4 hergestellt worden war, zeigte ursprünglich (s. Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 68 No. 1, Seiten 114 bis 115, Januar 1979),
- 13 -
030032/0597
BAD ORIGINAL
300U54
daß die Stabilität von Prostaglandin E_ schnell nach einer Lagerung von etwa 6 Monaten bei 25 C abfällt. Nach 12 Monaten wurde nur ein Prostaglandin Ε,,-Gehalt, der 65 % des •ursprünglichen Gehaltes ausmachte, gefunden.
Das bedeutet, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel eine weit bessere Lagerbeständigkeit aufweist als die reine Verbindung
BEISPIEL
In 10 Injektionsampullen wurden jeweils 0,7 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Arzneimittels, enthaltend 0,25 mg Prostaglandin E2, gefüllt. Zu jeder Ampulle wurden 2,6 ml physiologische Kochsalzlösung gegeben. Die Arzneimittel wurden dann innerhalb 30 Sekunden zu einer viskosen Suspension gequollen. Man erhielt eine leicht handhabbare Suspension (.Gel), die für eine direkte Anwendung geeignet war.
10 Frauen wurden mit einer Einzeldosis der obigen Suspension intrazervikal behandelt. Vor der Behandlung mit dem Arzneimittel wurde die Zervikaldilatation mittels Hegar-Dilatoren festgestellt. Die Cervix-Konsistenz wurde nach einer einfachen Skala bestimmt, nämlich 1 = hart, 2 = ziemlich weich und 3 = weich. Die Frauen wurden über Nacht in der Klinik beobachtet und darauf hingewiesen, mögliche Nebenwirkungen des Arzneimittels zu berichten. Am folgenden Morgen, d.h. annähernd 12 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels wurde der Zervikaizustand nochmals untersucht.
- 14
030032/0597
..■-.-=■·■ ■ , BAD ORIGINAL
300U54
Der Abort wurde durch Dilatation und Evakuieren vorgenommen, Die Patienten verließen die Klinik etwa 6 Stunden nach dem chirurgischen Eingriff. Nach einer bzw. vier Wochen wurden die Patienten untersucht. Das Ergebnis der Zervikalreifung wird in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
Vor der Behandlung Nach der Behandlung
Zervikaldilatation 4,4 mm 9,1 mm
Zervikalkonsistenz 1,3 mm 2,3 mm
Durch die Behandlung wurde eine schnelle Zervikalreifung erzielt, wodurch der anschließende Abort erleichtert wurde. Es wurden keine nachteiligen systemischen oder Lokalreaktionen während oder nach der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln festgestellt.
Die Erfindung ist nicht auf die vorerwähnte Ausführungsform beschränkt, sondern kann innerhalb des erfindungsgemäßen Bereiches modifiziert werden.
03003270B97
ΒΔΠ

Claims (7)

HOFFMANN · JiITLB & PARTNER 3 0 0 H 5 4 PAT E N TAN WALT E DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · D I PL.-I N G. W. E ITLE · D R. R E R. NAT. K. H O F FMAN N . D I PL.-1 N G. W. LE H N DlPL.-ING. K.FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE λ (STERNHAUS) · D-8000 MO N C H E N 81 · TELE FO N (089) 911087 . TELEX 05-29Ü9 (PATH E) 32 919 o/fi PERSTORP AB Perstorp / Schweden Stabiles, Prostaglandin-haltiges Arzneimittel Patentansprüche
1. Stabiles, Prostaglandin-haltiges Arzneimittel in Form von im wesentlichen trockenen Teilchen für intravaginale und/oder intrazervikale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß es Prostaglandin, das ab- und/oder adsorbiert in einem vernetzten Hydroxylgruppen-haltigen Polymer, das in Wasser unlöslich ist, aber die Fähigkeit hat, in wasserhaltigen Flüssigkeiten unter Bildung eines Gels zu quellen, enthält.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Polymer ein vernetztes Kohlenwasserstoffpolymer oder ein vernetzter polymerisierter Kohlenwasserstoff ist.
3. Arzneimittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Kohlenwasserstoff aus Stärke, Dextran, Inulin, Zellulose, Dextrin, Saccharose, Maltose, Sorbit oder einem Derivat davon besteht.
030032/Qr:97 - 2 -
... BAD ORIGINAL
300U54
4. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Vernetzung durch eine zwexfunktionelle Verbindung, wie Epichlorhydrin erfolgt ist.
5. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die trockenen Teilchen eine Quellfähigkeit derart haben, daß 1 g der Teilchen einen Gel mit einem Volumen von 1,5 bis 100 ml, vorzugsweise 2 bis 50 ml bei vollständiger Quellung in Wasser bilden.
6. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin ein E- oder F-Prostaglandin oder ein Derivat davon ist.
7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß es wenigstens ein Prostaglandin E„ und/oder Prostaglandin F-^- enthält.
Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1 zur intravaginalen und/oder intrazervikalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß man die im wesentlichen trockenen Teilchen als solches, als Substanz in einer viskosen Suspension oder in einer Salbe oder in Form von Vaginal-Zubereitungen angewendet.
030032/0597
BAD ORIGINAL
DE19803001454 1979-01-29 1980-01-16 Stabiles, prostaglandin-haltiges arzneimittel Granted DE3001454A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7900737A SE431821B (sv) 1979-01-29 1979-01-29 Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3001454A1 true DE3001454A1 (de) 1980-08-07
DE3001454C2 DE3001454C2 (de) 1990-05-10

Family

ID=20337129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803001454 Granted DE3001454A1 (de) 1979-01-29 1980-01-16 Stabiles, prostaglandin-haltiges arzneimittel

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4352790A (de)
JP (1) JPS55102512A (de)
BE (1) BE881351A (de)
DE (1) DE3001454A1 (de)
DK (2) DK160739C (de)
FR (1) FR2447191A1 (de)
GB (1) GB2041220B (de)
NL (1) NL190693C (de)
NO (1) NO153520C (de)
SE (2) SE431821B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0097059A2 (de) * 1982-06-16 1983-12-28 Unilever N.V. Hautbehandlungsmittel
EP0119156A2 (de) * 1983-03-02 1984-09-19 Schering Aktiengesellschaft Prostaglandin-haltiges pharmazeutisches Präparat und seine Herstellung
DE3503679A1 (de) * 1984-02-08 1985-08-08 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano Pharmazeutische zusammensetzungen

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5079009A (en) * 1979-03-21 1992-01-07 National Research Development Corporation Controlled release compositions including polyethylene oxide with urethane cross-linking
ATE14979T1 (de) * 1979-03-21 1985-09-15 Nat Res Dev Zusammensetzung mit geregelter wirkstofffreigabe und verfahren zu ihrer herstellung.
IT1131833B (it) * 1980-06-20 1986-06-25 Crinos Industria Farmaco Eccipienti per sostanze spermicide
ZA831186B (en) * 1982-03-22 1983-11-30 Upjohn Ltd Gelled pge2/triacetin solutions
US4675182A (en) * 1983-02-12 1987-06-23 Bayer Aktiengesellschaft Complexes of prostaglandins
DE3428264A1 (de) * 1984-07-27 1986-03-06 Schering Ag Gelhaltige pharmazeutische zubereitungen
IE59361B1 (en) * 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
JP2590358B2 (ja) * 1988-03-01 1997-03-12 正雄 五十嵐 子宮内膜症治療用の子宮内又は膣内投与製剤
JPH03220201A (ja) * 1988-11-18 1991-09-27 Eisai Co Ltd プロスタグランジン類と多糖類の結合体
CH678697A5 (de) * 1989-04-03 1991-10-31 Warner Lambert Co
EP0661052A1 (de) * 1991-11-08 1995-07-05 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmazeutische zubereitung, die eine prostaglandinverbindung zur rektalen oder vaginalen verabreichung enthält
US6946442B2 (en) * 1994-11-30 2005-09-20 Asif Syed Ahmed Method of hastening cervical ripening
AU5794196A (en) * 1995-06-01 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Stabilized solid dispersions of misoprostol
CA2295595A1 (en) 1997-07-09 1999-01-21 Androsolutions, Inc. Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction
US6103765A (en) 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
FR2766709B1 (fr) * 1997-07-31 2000-04-07 Dominique Cingotti Procede pour la preparation d'un extrait de principes actifs sous forme de microgranules a base de fibres alimentaires entierement solubles destines a differentes formes galeniques
US6031002A (en) * 1998-05-01 2000-02-29 Michael Ebert Method for enhancing female sexual response and a composition therefor
US5891915A (en) * 1998-05-01 1999-04-06 Wysor; Michael S. Method for enhancing female sexual response and an ointment therefor
US6486207B2 (en) 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6825234B2 (en) 1998-12-10 2004-11-30 Nexmed (Holdings) , Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US20070191320A1 (en) * 1998-12-10 2007-08-16 Nexmed Holdings, Inc. Methods of treatment for female sexual arousal disorder
GR1004266B (el) * 2001-04-30 2003-06-18 Ηλιας Κ. Παπαδοπουλος Φαρμακευτικο παρασκευασμα για την διαγνωση και θεραπεια της στυτικης δυσλειτουργιας
US20050181030A1 (en) * 2003-01-03 2005-08-18 Mo Y. J. Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2451161A1 (de) * 1973-11-02 1975-05-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd Stabile prostaglandin-e-gruppen enthaltende arzneimittelzubereitung sowie verfahren zu deren herstellung
DE2709804A1 (de) * 1976-03-12 1977-09-22 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin-analoge
DE2755505A1 (de) * 1976-12-13 1978-06-15 Ici Ltd Abgabemittel fuer biologisch aktive stoffe

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3948254A (en) * 1971-11-08 1976-04-06 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3875300A (en) * 1972-12-18 1975-04-01 Ortho Pharma Corp Composition for sustained release of a medicament and method of using same
US3888975A (en) * 1972-12-27 1975-06-10 Alza Corp Erodible intrauterine device
AR205997A1 (es) 1973-11-21 1976-06-23 American Cyanamid Co Resina de poliester normalmente solida biodegradable e hidrolizable
CH616694A5 (en) * 1974-06-27 1980-04-15 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of crosslinked, water-insoluble, hydrophilic copolymers
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS5256148A (en) * 1975-10-16 1977-05-09 Agency Of Ind Science & Technol Process for preparing active substances having improved
GB1554783A (en) 1976-01-05 1979-10-31 Population Res Inc Pharmaceutical compositions for use in the permanent sterilization of female animals

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2451161A1 (de) * 1973-11-02 1975-05-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd Stabile prostaglandin-e-gruppen enthaltende arzneimittelzubereitung sowie verfahren zu deren herstellung
DE2709804A1 (de) * 1976-03-12 1977-09-22 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin-analoge
DE2755505A1 (de) * 1976-12-13 1978-06-15 Ici Ltd Abgabemittel fuer biologisch aktive stoffe

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0097059A2 (de) * 1982-06-16 1983-12-28 Unilever N.V. Hautbehandlungsmittel
EP0097059A3 (en) * 1982-06-16 1985-07-10 Unilever Nv Skin treatment compositions
EP0119156A2 (de) * 1983-03-02 1984-09-19 Schering Aktiengesellschaft Prostaglandin-haltiges pharmazeutisches Präparat und seine Herstellung
EP0119156A3 (en) * 1983-03-02 1985-01-09 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Prostaglandin-containing pharmaceutical composition and its preparation
DE3503679A1 (de) * 1984-02-08 1985-08-08 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano Pharmazeutische zusammensetzungen
FR2559065A1 (fr) * 1984-02-08 1985-08-09 Erba Farmitalia Composition pharmaceutique a biodisponibilite elevee a base d'acetate de medroxyprogesterone et procede pour la preparer

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0140013B2 (de) 1989-08-24
SE7910354L (sv) 1980-07-30
SE442167B (sv) 1985-12-09
NO800186L (no) 1980-07-30
SE431821B (sv) 1984-03-05
DK160740C (da) 1991-09-30
DK316186D0 (da) 1986-07-03
DK33580A (da) 1980-07-30
FR2447191A1 (fr) 1980-08-22
GB2041220B (en) 1983-07-27
DK160739B (da) 1991-04-15
DE3001454C2 (de) 1990-05-10
SE7900737L (sv) 1980-07-30
US4352790A (en) 1982-10-05
JPS55102512A (en) 1980-08-05
NL8000426A (nl) 1980-07-31
BE881351A (fr) 1980-05-16
NO153520C (no) 1986-04-09
FR2447191B1 (de) 1983-07-22
DK160740B (da) 1991-04-15
DK316186A (da) 1986-07-03
DK160739C (da) 1991-09-30
NL190693B (nl) 1994-02-01
NL190693C (nl) 1994-07-01
NO153520B (no) 1985-12-30
GB2041220A (en) 1980-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3001454A1 (de) Stabiles, prostaglandin-haltiges arzneimittel
KR940011241B1 (ko) 고점성 하이드로겔 또는 현탁액 형성용 약학적 제제의 제조방법
EP0086093B1 (de) Pharmazeutische Dreilagen-Filmpräparate mit lang anhaltender Wirkung
DE3734835C2 (de) Verwendung einer im wesentlichen isotonischen Lösung zur Behandlung und Linderung von Augenkrankheiten
DE3744289C2 (de)
DE3131610C2 (de)
DE4329794C2 (de) Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE60014400T2 (de) Antiadhäsionsschicht aus hyaluronsäure
EP0339506B1 (de) Orales osmotisches System mit verbesserter Haftwirkung der Membran am Kern
CH671337A5 (de)
DE60216495T2 (de) Vaginale zusammensetzung enthaltend lidocaine zur behandlung von gebärmutterrhythmusstörung
DE2362991A1 (de) Arzneipraeparate zur direkten einfuehrung in koerperhoehlen
DE2755505A1 (de) Abgabemittel fuer biologisch aktive stoffe
AT390882B (de) Verfahren zur herstellung eines spermientoetenden, wasserfreien mittels zur lokalen empfaengnisverhuetung
DD295760A5 (de) Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung
DE2164250A1 (de) Implantat für die orientierte Infusion von wirksamen Substanzen, Verfahren zu dessen Herstellung und eine Form zur Durchführung dieses Verfahrens
EP0813399B1 (de) Darreichungsform zur applikation von pharmazeutischen wirkstoffen und hilfsstoffen und verfahren zur herstellung derselben
DE2459391A1 (de) Augenheilmittel in fester form
DE602004008912T2 (de) Retardiertes Freigabesystem mit kontrollierter Initialabgabe
EP0277462A1 (de) Verfahren zur Herstellung nasaler Lösungen enthaltend synthetisches Human calcitonin.
DE60030319T2 (de) Gelzubereitung enthaltend einen gelösten oder suspendierten wirkstoff,insbesondere zur anwendung auf einer schleimhaut und herstellungsverfahren
EP0068446B1 (de) Verfahren zur zeitlichen Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen aus Wirkstoffzubereitungen, insbesondere Arzneimittelzubereitungen
DE2616748A1 (de) Darmloesliche kapseln
CH678697A5 (de)
DE60020871T2 (de) Formulierungen mit verlängerter freisetzung zur implantation

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8125 Change of the main classification

Ipc: A61K 31/557

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition