DE2459391A1

DE2459391A1 - Augenheilmittel in fester form

Info

Publication number: DE2459391A1
Application number: DE19742459391
Authority: DE
Inventors: Edward Morton Cohen; Wayne Martin Grim; Richard James Harwood; @@ Mehta Gunvant Nathubhai
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-12-17
Filing date: 1974-12-16
Publication date: 1975-06-19
Also published as: JPS5636173B2; RO63070A; DK137946B; NO140489B; AT333945B; ES432866A1; CA1063022A; NL7415883A; JPS50105814A; IT1056094B; EG11698A; NL167326C; NL167326B; DE2462081A1; FR2254350A1; FI352274A; FR2254350B1; HK30880A; NO744394L; FI58433B

Description

Patentanv/älte

Dr. ing. Waitor Abitz
Dr. Dietor R M ο rf
Dr. Hans-Ä. Brauns

8 !-.^,johen Lu, FitH.^äuaueisir. 23

16.D3Z.1374 15 611 Y

MERCK & CO., Inc.

Rahway, New Jersey 07065» V.St.A.

Augenheilmittel in
fester Form

Arzneimittel zur Dosierung in festem Zustand, die zur Verwendung bei Menschen und Tieren geeignet sind, werden mit Hydroxypropylzellulose als erstem Arneimittelträger hergestellt. Diese Arzneimittel sind besonders zur Behandlung der Augen geeignet, weil sie langsam aber vollständig wasserlöslich sind, wenn sie in das Auge eingebracht werden, so dass sie geeignete Mittel zur verlängerten Behandlung des Auges bei gleichzeitig verminderter Dosierungshäufigkeit darstellen.

Die Erfindung betrifft die Herstellung fester Arzneimittelprodukte, die zur Verwendung bei Menschen und Tieren geeignet sind. Darüber hinaus betrifft sie feste Dosierungformen

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therapeutisch aktiver Substanzen und Hydroxypropylzellulose. Insbesondere betrifft sie feste Verabreichungsformen oder Einlagen für das Auge mit Gehalt an Hydroxypropylzellulose und Arzneimitteln, die zur Behandlung des Auges bei geringstmöglicher Beeinträchtigung des Sehvermögens verwendet werden können.

Die übliche Behandlung verschiedener Augenzustände besteht in der Anwendung von Dosen geeigneter Medikamente in wässrigen Suspensionslösungen oder Salben. Während diese Bghandlungen bei der Behandlung von Augenzuständen befriedigend sind, bei denen nur eine oder einige Anwendungen der Arzneimittel notwendig sind, erfordern gewisse Augenbedingungen häufigere Dosierungen, wobei eine solche Behandlung für den Patienten unangenehm ist. Kürzlich wurde vorgeschlagen, die gegenüber Augen aktiven Arzneimittel in fester Form auf einer inerten Matrix anzuwenden (US-PS 3 710 795). Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass die inerte Matrix entfernt werden muss, nachdem das Medikament von der Matrix vollständig freigesetzt worden ist. Im J. of Pharm.Sci., Vol. 61, Seite 985 (Juni 1972) wird beschrieben, dass das Alginsäuresalz des Pilocarpin bei Verabreichung als Augeneinlage in festem Zustand zu grösserer miotischer Empfindlichkeit als bei Verabreichung von konventionellen Pilocarpinlösungen im Kaninchenauge führt.

Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, verbesserte Augeneinlagen verlängerter Aktivität bei gleichzeitiger Verringerung der bei verschiedenen Augenzuständen bzw. Augenerkrankungen notwendigen Verabreichungshäufigkeit vorzuschlagen. Eine weitere erfindungsgemässe Aufgabe besteht darin, eine medikamenthaltige Augeneinlage vorzuschlagen, die zu langsamer aber fortlaufender Aufnahme des Medikaments durch die Tränenflüssig-

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keit führt, wobei gleichzeitig geringstmöglicher Verlust des Medikaments in die nasolacrimalen Kanäle auftritt. Eine weitere Aufgabe besteht darin, eine Augeneinlage vorzuschlagen, die bei Einführung in das Auge sich vollständig in der Tränenflüssigkeit löst, wobei gleichzeitig die Notwendigkeit zur Entfernung eines von Arzneimitteln, freigesetzten Materials entfällt. Weitere Aufgaben der Erfindung gehen, aus den nachfolgenden Ausführungen hervor.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäss durch Augeneinlagen gelöst, die Hydroxypropylzellulose und ein Augenheilmittel enthalten. Geeignete Einlagen, die auf verschiedenen Wegen - im folgenden beschrieben - hergestellt werden können, weisen bei der Verabreichung verlängerte Aktivität auf. Der Austritt des Medikaments aus der Augeneinlage wird durch Gelieren und schliesslieh Auflösung der Matrix in der Tränenflüssigkeit begleitet, wobei die Notwendigkeit entfällt, die von dem Medikament befreite Matrix vor Verabreichung einer weiteren Dosis zu entfernen.

Hydroxypropylzellulose ist ein. nicht ionischer, wasserlöslicher Zelluloseäther mit Eigenschaften, die einzigartig für die Verwendung bei der Herstellung der Augeneinlagen sind. So ist es wasserlöslich und löst sich deshalb in. den Tränenflüssigkeiten. Zusätzlich ist es thermoplatisch und kann deshalb vorteilhaft mit dem Augenmedikament kombiniert werden, indem die üblichen Kunststoffverarbeitungsverfahren wie Pressoder Spritzformen, Spritzguss und Extrudieren vor der Zerteilung in die Dosiseinheiten durchgeführt werden. Hydroxypropylzellulose ist in verschiedenen polymeren Formen, verfügbar, die alle zur Herstellung der erfindungsgemässen Augeneinlage ge-

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eignet sind. Hierunter fallen insbesondere die Produkte von Hercules Incorporation, Wilmington, Delaware, die unter dem Namen KLÜCEL wie KLUCEL HF, HVF, MF, GF, JF, LF und EF vertrieben werden,, die für die Verwendung auf Nahrungsmitteloder pharmazeutischem Gebiet gedacht sind.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. So können das Medikament und die Hydroxypropylzellulose in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden; dann wird die Lösung zu einem dünnen Film eingeengt, der die Hydroxypropylzellulose und das Medikament enthält, und der dann zur Herstellung der geeigneten Einlagen mit Gehalt an gewünschten Mengen des Medikaments zerteilt werden kann. Hierzu alternativ können die Einlagen bevorzugt hergestellt werden, indem die thermoplatischen Eigenschaften der Hydroxypropylzellulose berücksichtigt werden. Beispielsweise können das Medikament und die Hydroxypropylzellulose zusammen bei Temperaturen zwischen etwa 65,6⁰C und 204°C erwärmt werden; die Mischung wird dann zu einem dünnen Film geformt. Im allgemeinen werden die Einlagen bevorzugt hergestellt, indem in an sich bekannter Weise geformt oder extrudiert wird. Die geformten oder extrudierten Produkte werden dann unterteilt, so dass die Einlagen eine für die Verabreichung im Auge geeignete Grosse aufweisen. Beispielsweise können gegossene oder pressgeformte Filme oder Folien einer Dicke von etwa 0,5 mm J, 5 mm zu geeigneten Einlagen in Form von Quadraten, Rechtecken, Kreisen, Halbkreisen und ähnlichen zerteilt werden, die die erwünschte Menge an aktiven. Ingredienzien enthalten. Rechteckige Segmente der gegossenen oder pressgeformten Filme oder Folien weisen eine Dicke von etwa 0,5 - 1»5 mm auf und können so geschnitten werden, dass rechteckige Plättchen einer Grosse von 4 χ 5 - 15 mm oder ovale der vergleichbaren Grosse entstehen. In gleicher Weise können extrudierte Stäbe mit einem Durchmesser zwischen etwa 0,5 und 1,5 mm in geeignete Abschnitte zerschnitten werden, so dass die erwünschte Dosierung

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des Medikaments resultiert. Beispielsweise sind Stab« mit einem Durchmesser von 1,0 bis 1,5 mm und einer Länge von 10 mm befriedigend. Die Einlagen können ebenfalls direkt durch Spritzguss hergestellt werden. Alle erfindungsgemäss hergestellten Augeneinlagen sollten in der Weise ausgebildet sein, dass sie keine scharfen Ecken oder Kanten aufweisen, die das Auge beschädigen könnten.

Die erfindungsgemäss hergestellten Augeneinlagen können ebenfalls Weichmacher enthalten, um die Augeneinlagen, biegsamer zu machen. Solche Weichmacher müssen, natürlich ebenfalls in den Tränenflüssigkeiten des Auges vollständig löslich sein. Zu Beispielen geeigneter Weichmacher zählen. Wasser, Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Glyzerin, Trimethylolpropan, Di- und Tripropylenglykol, Hydroxypropylsucrose und ähnliche. Im allgemeinen können solche Weichmacher in der Augeneinlage in Mengen von etwa 0 — 30 Gewichtsprozent anwesend sein. Ein^besonders bevorzugter Weichmacher ist Wasser, das in Mengen von mindestens etwa 5% und vorzugsweise mindestens etwa 10% anwesend tat. Bei praktischer Anwendung ist ein Wassergehalt von. etwa 10 - 20 % bevorzugt, weil dieses leicht darstellbar ist und der Einlage die erwünschte Weichheit und Biegsamkeit vermittelt.

Wird das feste Medikamentenprodukt mit Wasser weich gemacht, wird es mit Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von. mindestens etwa kO % in Berührung gebracht, bis das Produkt min destens 5 % Wasser aufnimmt und weicher und biegsamer wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsweise der Erfindung beträgt die relative Feuchtigkeit der Luft etwa 60 - 99$; die Berührung wird durchgeführt, bis das Wasser im Produkt etwa 10 etwa 20 % beträgt.

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Zu geeigneten Medikamenten, die mit den. erfindungsgemässen Einlagen verabreicht werden können, zählen antibakterielle Substanzen wie $-Lactamantibiotika, Tetracycline, Chloramphenicol, Neomycin, Gramicidin, Bacitracin, Sulfonamide, Gentamycin, Kanomycin, Nitrofurazone und ähnliche; Antihistaminica und Decongestanzien wie Pyrilamin, Chlorpheniramin, Tetrahydrazolin, Antazolin und ähnliche; antientzündliche
Stoffe wie Cortison, Hydrocortison, Betamethason, Dexymethason, Fluocortolon, Prednisolon, Triamcinolon, Indomethacin und ähnliche; miotische Mittel und Anticholinesterasen wie Echothiophat, Pilocarpin, Physostigminsalicylat, Diisopropylfluorphosphat und ähnliche; Mydriatika wie Atropin, Homatropin, Scopolamin, Hydroxyamphetamin und ähnliche sowie andere Medikamente zur Behandlung von verschiedenen Augenzuständen und -erkrankungen.

Diese Medikamente und deren Derivate wie Salze, covalente
Derivate, beispielsweise Ester oder Amide oder andere therapeutisch aktive Formen können mit der Hydroxypropylzellulose in Form der wasserlöslichen Einlagen, die wie zuvor beschrieben hergestellt wurden, zur Behandlung verschiedener Augenkrankheiten vermischt werden. Diese Ausführungsformen sind besonders vorteilhaft zur Behandlung von Erkrankungen oder Bedingungen im Auge, bei denen langzeitigere Medikamentenverabreichung angezeigt ist, wie beispielsweise bei Augenkrankheiten oder Augenstörungen wie Uveitis, Glaucoma, Krankheiten der Hornhaut des Auges, wie beispielsweise eitrige
Keratitis, Herpes simplex keratitis, Herpes zoster, Akne rosacea, interstitiale Keratitis und ähnliche, Erkrankungen
der Augenhöhle wie beispielsweise Exophthalmos und Periostitis und Erkrankungen der Bindehaut wie mucopurulente Bindehautentzündung und Ophthalmia. Diese Verabreichungsweise aktiver Augenmedikamente kann auch bei post-operativer Behandlung
nach Netzhaut— oder Staroperationen durchgeführt werden.

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Das Verfahren zur Medikamentenverabreichung als wasserlösliche Einlage ist besonders zur Verabreichung von Pilocarpin zur Behandlung des grünen Stars, der durch einen Anstieg des intraokularen Drucks charakterisiert ist, geeignet. Bisher wird dieser Zustand dureh Verwendung von Lösungen von Pilocarpinsäuresalzen, die dem Auge in Form von Tropfen in häufigen Intervallen verabreicht werden, behandelt. Durch Einbringen der erfindungsgemässen Augeneinlagen kann eine miotische Empfindlichkeit bis hin zu 9 - 10 Stunden bei Kaninchen erreicht werden, im Vergleich zu der kurzen Empfindlichkeit von 2 - h Stunden bei Verabreichung von Tropfen. Das Pilocarpin kann vorzugsweise in Form seiner Säuresalze, wie dem Hydrochlorid, Alginat, Pamoat und ähnlichen verabreicht werden. Die erfindungsgemässen Augeneinlagen enthalten bis etwa 35 Gewichtsprozent Pilocarpin., so dass eine Dosis von etwa 1 bis 6 mg Pilocarpin je Einlage erhalten wird.

Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemässen Augeneinlagen von etwa 0,1 bis 35 % an Medikament, von etwa 65 bis etwa 99,9 % Hydroxypropylzellulose und von 0 bis etwa 30 % Weichmacher, vorzugsweise Wasser. In besonderen Situationen kann jedoch die Menge der Ingredienzien verändert werden, um den. Zeitablauf der Dosierungen zu verlängern oder, zu verkürzen. .

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Es wurden die folgenden wässrigen Lösungen hergestellt:

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Lösung A

Pilocarpinbase 2,08 g

Alginsäure 2,42 g

Hydroxypropylzellulose (KLUCEL GF) ' 0,45 g

Wasser 30 ml

Lösung B

Pilocarpinbase 2,08 g

Alginsäure 2,42 g

Hydroxypropylzellulose (KLUCEL HF) 0,45 g

Wasser 30 ml

Lösung C

Pilocarpinbase 2,08 g

Alginsäure 2,42 g

Hydroxypropylzellulose (KLUCEL JF) 0,45 g

Wasser 30 ml

Durch Giessen wurden dünne Filme dieser Lösungen hergestellt; die getrockneten Filme wurden dann in Rechtecke mit Abmessungen von etwa 3 x 10 mm geschnitten. Die Zeit, in der die Einlage in vivo verschwand, und die miotische Gesamtwirkung der Einlagen wurde wie folgt bestimmt:

Wahllose zusammengestellte Gruppen von 6 männlichen und weiblichen Albinokaninchen (New Zealand) mit einem Gewicht von 3-3,5 kg und einem Alter von etwa 4 bis 5 Monaten wurden zusammengestellt. Die Tiere wurden in Käfigen in einem Raum

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• 4-

mit ständigem Licht schwacher Intensität gehalten. Die unbefangenen Tiere wurden einmal vor dem Versuch an die Versuchsbedingungen (Labor, Käfig ...) gewöhnt. Die gleichen Kaninchen wurden nach einer Pause von mindestens 14 Tagen einem zweiten Versuch zugeführt; nach 5 Versuchen wurden sie sehliesslieh eliminiert. Die Tiere wurden 1 Stunde an die Umgebung gewöhnt; nach Eingangsmessungen wurden die zu untersuchenden Verbindungen (Lösungen, Scheibchen, Stäbchen, Salben ...) in den Bindehautsack eines Auges verabreicht, während das andere nicht behandelte Auge als Vergleich diente. Die Pupillenmessungen wurden 5, 30, 90, 210 und 36O Minuten nach der Behandlung durchgeführt. Die durchschnittlichen Pupillendurchmesser und die Fehlergrenzen für P^O,05 jeder der Gruppen (6 Kaninchen) wurden gegeben. Der Pupillendurchmesser wurde mit einem LUNEAÜ und COPPIGNON-Pupillometer gemessen, dessen Prinzip darin besteht, das virtuelle Bild eines roten Lichtstrahls variablen Durchmessers auf die Ebene der Iris zu überlagern. Mit einem einstellbaren. Diaphragma stellt man den Durchmesser des roten Lichtstrahlbündels so ein, dass er mit dem der Pupille übereinstimmt. Der Durchmesser des Diaphragmas wird direkt in Millimetern aufgezeigt. Die Versuchsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Präparat10ns— Nr.	Zeit des Verschwindens (Minuten)	mg Pilocar- pineinlage	miotische aktivität* miotische aktivität*	Gesamt- Einlage/ Gesamt- Lo sung
A	10<t<30	4,0,1	23 = 1	,11
B	120<t<240 240<t<300	4,56 5,77	20,7 26,3 τ	,56 ,08
C	Ib,8 - ^x 34,1

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ν 40.

* Miotische Gesarataktivität ist eine äquivalente Bezeichnung für die biologische Gesamtreaktion und wird ausgedrückt als der Bereich unter der Kurve, die den Wechsel der Pupillengrösse von der Zeit, in dem die Dosis verabreicht wurde bis zur Zeit, in der die Pupillengrösse auf den Vergleichsdurchmesser zurückkehrt, repräsentiert. Der Bereich der Reaktionskurve wird aus einer Auftragung erhalten, in der die Pupillengrösse gegen die Zeit bei dem behandelten Auge gegenüber dem Vergleichsauge aufgetragen wird.

** Die Wirkung ist deutlich besser als bei der Lösung nach 210 Minuten.

Beispiel 2

Eine Mischung von 25 g Pilocarpinpamoat (0,250 mm lichte Maschenweite) und 75 g Hydroxypropylzellulose (KLUCEL HF) (O,25(Wlichte Maschenweite) werden unter Verwendung konventioneller Verfahren zur Mischung trockner Pulver sorgfältig miteinander vermischt. Die Mischung wird dann durch ein Sieb einer lichten Maschenweite von 0,595 mm durchgegeben und erneut gemischt. Dann wird eine geringe Menge (2 - 5 g) der Mischung in das Zentrum eines sauberen, trockenen Aluminiumblattes einer Dicke von 0,67 cm eingebracht, dessen Oberfläche mit einem Schmiermittel wie einem aerosolierten Lecithin beschichtet ist, dann werden Abstandshalter von etwa 1 mm in jede der vier Ecken des Aluminiumblattes angeordnet. Über das erste Blatt wird ein zweites _t gleich beschichtetes und gleich dickes Alumisiumblatt aufgebracht un.d in. βΐη,β hydraulische Presse wie · eine Model B Carver Press ₉ zwischen zwei 15?2 cm 15»2 cm —Platten eingebracht ₉ die zum Äwfwäreea. wsel Eülilen ausgestattet sind; Oberteil und Unterteil <ä@r Plattem wurden'zuvor auf Temperaturen

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von 93,3°C vorgewärmt. Bei dieser Plattentemperatur wird dann die. Presse geschlossen und das Material einem Durck von 703 atü ausgesetzt. Nach einer Minute wird durch die Platten zur Abkühlung des Produktes kaltes Wasser zirkuliert, während der Druck aufrecht erhalten wird; Nach etwa 2 Minuten wird der Durck aufgehoben und das Produkt in Form eines dünnen Blattes entfernt. Es wird dann in schmale Rechtecke von. etwa 10 mm χ h mm und einer Dicke von etwa 0,8 mm zerschnitten; jede Einheit enthält etwa 2 bis 4 mg Pilocarpin.

Die auf diese Weise hergestellten Augeneinlagen wurden hinsichtlich ihrer miotischen Aktivität bei Kaninchen gemäss Beispiel 1 untersucht. Zur gleichen Zeit wurde eine übliche Lösung von Pilocarpin mit äquivalenter Dosis an Pilocarpin einer Kaninchengruppe verabreicht. Die Versuchsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Durchschnittlicher Pupillendurchmesser in Millimeter

Stunden	Vergleich	Konventionelle	Rechteckige Pilocarpin
		Pilocarpinlösung	pamoat-Einlagen
0	7,5
0,5	7,3	5,2	5,2
1,5	7,3	5,6	4,8
3,5	7,4	6,7	5,0
6	7,5	7,4	5,5
7	7,4	- r— -	5,7
8	7,4		5,6
9	7,4		6,3
10	7,4	_.—	6,8

Aus den Werten geht die verlängerte miotische Wirkung hervor, wenn das Pilocarpin in Form rechteckiger Einlagen, die mit der Hydroxypropylzellulose gebildet wurden, verabreicht wird.

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Die Augeneinlagen wurden 2 Tage lang bei Zimmertemperatur mit Luft einer relativen Feuchtigkeit von 88 % in Berührung gebracht. Das Gewicht der Augeneinlagen, das anfänglich etwa 18 mg betrug, erhöhte sich in 2 Tagen auf 20 mg; es nahm demnach 2 mg Wasser oder etwa 11%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einlage, auf. Die Weichmacherwirkung des Wassers führt zu erheblich weicheren und biegsameren Einlagen.

Beispiel 3

Die Mischung aus Pilocarpinpamoat und Hydroxypropylzellulose gemäss Beispiel 2 wurde zur Herstellung einer extrudierten Faser mit einer üblichen Extrusionsvorrichtung in der im folgenden beschriebenen Weise hergestellt.

Die Heizregelung eines Custom Scientific Instrument Mini-Max Molder (Model CS-183) wird auf 200⁰C gestellt. Nachdem die Vorrichtung ausreichend aufgeheizt ist, wird der Rotor angestellt; es werden etwa 0,5 g der Pulvermischung eingegeben. Unter stetigem Ziehen wird eine Faser mit dem erwünschten Durchmesser (weniger als 1 mm bis 2 mm) erhalten. Die Kraft, die auf das heisse Extrudat ausgeübt wird, bestimmt den Durchmesser der Faser. Stabförmige Fasern, die auf diese Weise hergestellt wurden, werden in 10 mm -Längen zerschnitten und enthalten 1,9 mg Pilocarpin. Diese Abschnitte werden hinsichtlich ihrer miotischen Aktivität im Kaninchenauge gemäss Beispiel 1 untersucht; die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

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Durchnittlicher Pupillendurchmesser - mm

Zeit	Vergleich	Extrudierte
(Stunden)		Faser
O	7,5
o,5	7,4	5,3
1,5	7,3	5,3
3,5	7,4	5,9
6	7,4	5,5
7	7,5	5,7
8	.7,5	6,0
9	7,6	6,2

Die Augeneinlagen werden 2 Tage mit Luft bei Zimmertemperatur und einer relativen Feuchtigkeit von 88% in Berührung gebracht. Das Anfangsgewicht der Augeneinlagen von etwa 18 mg erhöht sich in 2 Tagen auf 20 mg; demnach wurden 2 mg Wasser oder etwa 11%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einlage, aufgenommen. Durch den Weichmachereffekt des Wassers wird die Einlage wesentlich weicher und biegsamer.

Die Augeneinlagen können ebenso durch Spritzguss unter Verwendung der gleichen Vorrichtung und einer Form mit einer oder mehreren Vertiefungen hergestellt werden.

Beispiel

Eine Mischung aus 16,25 Gewichtsteilen. Pilocarpinnitrat (0,250 mm lichte Maschenweite) und 83,38 Gewichtsteilen Hydroxypropyl-

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Zellulose werden sorgfältig vermischt und mit 8,37 Teilen Propylenglykol in einem Mischer hoher Scherung versetzt. Eine geringe Menge der entstandenen Mischung wird dann gemäss Beispiel 2 zu einem festen, dünnen Blatt der Mischung verpresst, das in rechteckig geformte Einlagen von 10 mm χ 4 mm und einer Dicke von etwa 0,8 mm zerschnitten wird. Die auf diese Weise hergestellten Augeneinlagen mit Gehalt an 3,4 mg Pilocarpin, wurden im Kaninchenauge hinsichtlich ihrer miotischen Aktivität mit folgenden Ergebnissen untersucht:

Durchnittlicher Pupillendurchmesser - mm

Zeit Vergleich Rechteckige Einlage (Stunden)

0 7,3 ! ! ;

0,5 7,2 ,4,7

1,5 7,2 ! *,6

3,5 7,3

6 7,3

7 7,3

8 7,3

9 7,3

4,6 5,9 5,9 6,2 6,4

10 7,3 6,9

Beispiel 5

Eine Mischung, die aus 17,5 Gewichtsteilen Pilocarpinalgxnat, 74,25 Gewichtsteilen Hydroxypropylzellulose (KLUCEL HF) und 8,25 Gewichtsteilen Propylenglykol besteht, wird gemäss Beispiel 4 vermischt. Die Mischung wird gemäss Beispiel 2 zu einem dünnen Film verpresst, der zu rechteckigen Einlagen (10 x:

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4 mm) und einer Dicke von 0,8 mm zerschnitten wird. Diese Einlagen enthalten etwa 2,2 mg Pilocarpin und werden im Kaninchenauge gemäss Beispiel 1 mit den folgenden Ergebnissen untersucht:

Durchschnittlicher Pupillendurchmesser - mm

Zeit Vergleich Rechteckige

(Stunden) Einlage

0 7,3

0,5 7,3 4,3

1,5 7,3 4,5

3,5 7,3 - 4,8

6 7,3 5,3

7 7,5 6,2

8 7,7 6,9

9 7,5 6,9

Beispiel 6

Die miotische Wirkung einer Standardlösung von Pilocarpin und einer festen Pilocarpinalginateinlage gemäss Journal of Pharm. Sc, Vol. 6l, Seite 985 (Juni 1972) werden unter Anwendung der Verfahrensweise gemäss Beispiel 1 verglichen. Hierbei werden Dosierungen von 9,7 mg Pilocarpin verwendet. Die miotische Aktivität geht aus der folgenden Tabelle hervor: Durchschnittlicher Pupillendurchmesser - mm

Zeit	Vergleich	Äquivalente Dosis	Piloearpin-
(Stunden)		Pilocarpinlösung	alginat
0	7,5
0,5	7,5	4,6	4,8
1,5	7,5	4,9	4,8
3,5	• 7,5	7,2	5,3
6 .	7,5	7,4	6,6
7	7,5		7,2

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Beispiel 7

Zur Herstellung von Pilocarpinpamoat werden 20,7 g Pilocarpin in 20 ml Wasser gelöst und dazu wird die stf)chiometrische Menge von 19»3 g Pamoinsäure gegeben. Man rührt die Mischung 3 Stunden bis ein homogenes braunes ölgemisch entsteht. Die Mischung wird in einen Exsikkator gegeben, der bei 50 bis 60°C unter einem Vakuum von 560 mm gehalten wird. Täglich wird der das öl enthaltende Behälteraus dem Exsikkator genommen und der Anteil an öl, der an der Oberfläche getrocknet ist, entfernt und zu einem Pulver vermählen. Der Behälter mit dem restlichen flüssigen ölgemisch wird dann wieder in den beheizten Vakuumexsikkator gegeben. Diese Verfahrensweise wird wiederholt bis das gesamte öl getrocknet und aus dem Behälter entnommen wurde. Die Ausbeute beträgt über $0 %. '

Das Produkt enthält 3,15 % Feuchtigkeit.

Analyse berechnet: N 6,98 gefunden: 6,8 7,1¹I

C · 67,31 - --64,75 65,01

H 5,77 '6,17 6,15

berechnet %_t auf den Wassergehalt korrigiert: 6,76

65,19 5,95

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Claims

MERCK & CO., Inc. 15 6ll Y Patentansprüche

1. Festes, medizinisches Produkt, gekennzeichnet durch Gehalt an therapeutischen Mengen eines Medikaments
und Hydroxypropylzellulose.

2. Produkt gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch zusätzlichen Gehalt an Weichmacher.

3. Produkt gemäss Anspruch 2, gekennzeichnet durch Gehalt an Propylenglykol als Weichmacher.

4. Produkt gemäss Anspruch 2, gekennzeichnet durch Gehalt an Wasser als Weichmacher.

5. Produkt gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Gehalt an Pilocarpin oder eines seiner Salze als Medikament.

6. Produkt gemäss Anspruch 5_f gekennzeichnet durch Gehalt an Pilocarpin als Medikament.

7. Produkt gemäss Anspruch 5» gekennzeichnet durch ein x Säuresalz des Pilocarpin als Medikament. ⁼

8. Produkt gemäss Anspruch 7» gekennzeichnet durch PiIocarpinnitrat als Pilocarpinsäuresalz.

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I₅. eil τ - ²^⁵⁹³⁹¹

• 4t'

9. Produkt gemäss Anspruch 7, gekennzeichnet durch Gehalt an Pilocarpinalginat als Säuresalz.

10. Produkt gemäss Anspruch 7, gekennzeichnet durch PiIocarpinpamoat als Säuresalz.

11. Produkt gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Gehalt an einem entzündungshemmenden Mittel als Medikament.

12. Produkt gemäss Anspruch 11, gekennzeichnet durch Dexamethason oder dessen Salz oder eines gleichwertigen Derivates als entzündungshemmendes Mittel.

13. Produkt gemäss Anspruch 11, gekennzeichnet durch Gehalt an Indomethacin oder dessen. Salz oder ein. gleichwertiges Derivat als entzündungshemmendes Mittel.

Ik, Verfahren zur Herstellung einer für das Auge geeigneten Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine feste Augeneinlage aus einer Mischung eines aktiven Augenheilmittels und Hydroxypropylzellulose bildet.

15* Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man der Mischung einen Weichmacher zufügt.

16. Verfahren gemäss Anspruch Ik₁ dadurch gekennzeichnet, dass man die Mischung warm verformt und die festen Dosierungseinheiten für das Auge aus der gekühlten. Mischung formt.

17. Verfahren gemäss Anspruch Ik, dadurch gekennzeichnet, dass man die Mischung extrudiert und die festen Dosierungseinheiten für das Auge aus der extrudierten Mischung formt.

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18. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung der Mischung unter Bildung eines dünnen Festkörpers einengt, der dann in die Augeneinlagen unterteilt wird.

19.' Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein aktives miotisches Medikament verwendet.

20. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man. als aktives Heilmittel Pilocarpin verwendet.

21. Verfahren zum Weichmachen eines festen, medizinischen Produktes mit Gehalt an therapeutischen Mengen, eines Medikaments und Hydroxypropylzellulose, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt mit Luft einer relativen Feuchtigkeit von mindestens etwa 40 % in Berührung bringt, bis das Produkt mindestens etwa 5 % Wasser aufnimmt und weicher und biegsamer wird.

22. Verfahren zum Weichmachen eines festen, medizinischen Produktes mit Gehalt an therapeutischen Mengen eines Medikaments und Hydroxypropylzellulose, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt mit Luft einer relativen Feuchtigkeit von mindestens etwa 40 % in Berührung bringt, bis das Produkt mindestens etwa 10 % Wasser aufnimmt und weicher und biegsamer wird.

23. Verfahren zum Weichmachen eines festen, medizinischen Produktes mit Gehalt an therapeutischen Mengen eines Medikaments und Hydroxypropylzellulose, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt mit Luft einer relativen

- Feuchtigkeit von mindestens etwa 40 % in Berührung bringt,

...„.—bis das Produkt von etwa 10 - etwa 20% Wasser aufnimmt und weicher und biegsamer wird.

- 18 τ

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2¹J. Pilocarpinpainoat.

25· Verfahren zur Herstellung von Pilocarpinpainoat gemäss Anspruch 2k, dadurch gekennzeichnet, dass man Pamoinsäure mit Pilocarpin in Lösung umsetzt.

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