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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Clonidinformulierung mit verzögerter Freisetzung.
Insbesondere betrifft sie eine orale Dosierungsform von Clonidin,
welche einen Freisetzungszeitraum bereitstellt, der für eine zwei-
oder dreimalige Dosierung täglich
geeignet ist, während
er eine gute Bioverfügbarkeit
aufweist.
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Stand der
Technik
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Clonidin
ist ein allgemein bekannter und weithin verwendeter alpha-adrenerger Agonist.
Clonidin ist wirksam bei der Behandlung eines großen Spektrums
von klinischen Erkrankungen, einschließlich Hypertonie, Prophylaxe
von allgemeinen Migränekopfschmerzen,
Bändigung
von motorischen Zuckungen, wie etwa beim Tourette-Syndrom und Verminderung
von Hyperaktivität,
Impulsivität
oder Übererregbarkeit
beim hyperkinetischen Syndrom, manischen Zuständen und vielen anderen klinischen
Syndromen, welche eine erhöhte
Wachsamkeit einbeziehen.
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Clonidin
wird entweder in einer oralen Dosis in Tablettenform drei- oder
viermal pro Tag oder über ein
transdermales Pflaster verabreicht. Bei der oralen Formulierung,
welche gegenwärtig
verwendet wird, wird Clonidin fast vollständig vom Gastrointestinaltrakt
absorbiert, aber es ist einem schnellen Lebermetabolismus ausgesetzt.
Die biologische Halbwertszeit reicht von etwa vier bis sechs Stunden
nach einer oralen Verabreichung, wobei eine große Variabilität zwischen
Patienten vorliegt.
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Die
traditionellen oralen Formulierungen von Clonidin weisen Nachteile
auf. Die orale Dosis weist als wichtigste Nebenwirkung die Sedierung
auf, insbesondere etwa eine Stunde nach Verabreichung der Dosis,
wenn der Patient vorübergehend
sediert wird, sogar einschläft.
Da die Halbwertszeit dieser Dosierungsform von Clonidin nur etwa
vier bis sechs Stunden beträgt,
besteht auch das Problem, dass das Arzneimittel nachlässt, wobei
ein gewisser Rebound-Effekt mit erhöhter Wachsamkeit auftritt.
Dies kann mitten in der Nacht auftreten, was Schlaflosigkeit und
in manchen Fällen
sogar Alpträume
verursacht. Solche Nebenwirkungen haben die praktische Verwendbarkeit
von oralem Clonidin beschränkt.
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Ein
transdermales Pflaster hat diese Probleme teilweise gelöst durch
Bereitstellen eines stabileren Serumspiegels (U.S. Patent Nr. 4,201,211).
Jedoch besitzt das transdermale Pflaster den Nachteil, dass es mit
hoher Rate eine Kontaktdermatitis erzeugt. Es treten in feuchten
Umgebungen und bei aktiven Patienten auch Probleme auf mit der Haftung des
Pflasters auf der Haut. Nach ausgedehntem Schwimmen oder Anstrengung
kann ein Ersatz des Pflasters notwendig sein. Die Unannehmlichkeit
des Pflasters kann zu einer verringerten Compliance der Patienten
führen.
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Aus
den vorangehenden Gründen
besteht ein Bedarf an einer Clonidinformulierung, welche stabile
therapeutische Effekte bewirken kann durch Aufrechterhalten eines
konstanten Serumspiegels über einen
verlängerten
Zeitraum, um die "Peak-
und Tal"-Nebenwirkungen
mit einer vorübergehenden
Sedierung bei Peakserumspiegeln und dem Rebound-Effekt der Verschlimmerung
der Symptome bei Talspiegeln zur vermeiden. Die Clonidinformulierung
sollte leicht und kostengünstig
herstellbar und für
den Patienten bequem zu verwenden sein.
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Im
internationalen Recherchenbericht wird US-4871548-A zitiert, worin
eine Dosierungsform offenbart wird, welche eine Hydroxypropylmethylcellulose
mit einem niedrigen Zahlenmittelmolekulargewicht, eine Hydroxypropylmethylcellulose
mit einem hohen Zahlenmittelmolekulargewicht und ein nützliches
Arzneimittel umfasst. Als ein Beispiel für ein nützliches Arzneimittel wird
Clonidin genannt.
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Die
Hydroxypropylmethylcellulose mit niedrigem Zahlenmittelmolekulargewicht
besitzt ein Zahlenmittelmolekulargewicht von etwa 9 000 bis 30 0000.
Die Hydroxypropylmethylcellulose mit hohem Zahlenmittelmolekulargewicht
besitzt ein Zahlenmittelmolekulargewicht von mehr als 30 000 bis
350 000. Es wird angegeben, dass die zusammenwirkenden Celluloseetherbestandteile
als eine Einheit in einem sich bewegenden Fluid wirken, zur Kontrolle bzw.
Steuerung der Freisetzungsrate eines nützlichen Arzneimittels aus
der Dosierungsform.
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Unter
den im europäischen
Recherchenbericht zitierten Dokumenten offenbart JP-62-048618-A ein
Granulum mit verzögerter
Freisetzung, umfassend ein Medikament und ein Material zur verzögerten Freisetzung,
welches mit einem Material zur Kontrolle bzw. Steuerung der Freisetzung
beschichtet ist. Das die Freisetzung kontrollierende Material kann verschiedene
Celluloseether umfassen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist auf eine Clonidinformulierung mit verzögerter Freisetzung
gerichtet, welche diese Bedürfnisse
erfüllt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Dosierungseinheit einer oralen
pharmazeutischen Formulierung für
die verzögerte
Freisetzung von Clonidin bereit, um über eine längere Zeitspanne nach deren Verabreichung
eine zentrale alpha-adrenerge
Simulation zu bewirken, worin die orale Dosierungseinheit umfasst:
- a. 0,025 mg bis 0,40 mg einer Verbindung mit
der Formel worin R1 und
R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, und worin Z ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus:
2,6-Dichlorphenyl,
2-Trifluormethylphenyl,
2-Chlor-6-methylphenyl,
2-Methyl-4-chlorphenyl,
2-Chlor-4-methylphenyl,
2-Chlor-4-ethylphenyl,
2-Chlor-6-ethylphenyl,
2-Chlor-4-tert-butylphenyl,
2,6-Dichlor-4-methylphenyl,
2,4-Dichlor-6-methylphenyl,
2,4-Dimethyl-6-chlorphenyl
und
2,6-Dimethyl-4-chlorphenyl, und die nicht toxischen, pharmakologisch
akzeptablen Säureadditionssalze
davon,
als ein homogenes Gemisch in
- b. 30 bis 70 Gewichtsprozent von einem oder mehreren Celluloseethern,
welche alle ein Zahlenmittel-Molekulargewicht von mehr als 30 000 aufweisen;
- c. 30 bis 70 Gewichtsprozent von therapeutisch inerten, pharmazeutisch
akzeptablen Zusatzstoffen.
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Beschreibung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung weist viele Vorteile auf, insbesondere die
Minimierung der Nebenwirkungen der traditionellen oralen Clonidinformulierung.
Als ein Ergebnis der verlängerten
Lieferung des Arzneimittels kann die Formulierung der vorliegenden
Erfindung einen konstanten Spiegel von Clonidin im Blut beibehalten,
wobei die Nebenwirkungen einer vorübergehenden Sedierung und dem
Rebound-Effekt der erhöhten
Wachsamkeit vermieden werden und stabilere therapeutische Effekte
erreicht werden. Dosierungen zwei- oder dreimal täglich sind
alles, was erforderlich ist. Die Clonidinformulierung mit verzögerter Freisetzung
der vorliegenden Erfindung ist auch bequemer zu verwenden als die
transdermalen Pflaster, was eine bessere Compliance bei den Patienten
ergibt.
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Die
Erfahrung hat gezeigt, dass das Fundament jeglicher mentalen Gesundheit
mit einer ausreichenden Nachtruhe beginnt. Patienten mit hyperkinetischem
Syndrom besitzen oft eine lebenslange Krankengeschichte mit Schwierigkeiten
beim Einschlafen. Diese Schwierigkeit mit der Regulation des Zustands
scheint ein Teil des Symptomkomplexes des hyperkinetischen Syndroms
zu sein. Es wurde gefunden, dass Clonidin bei Patienten mit hyperkinetischem
Syndrom als Hilfe beim Einschlafen nützlich ist, da die Sedierung,
welche erfahrungsgemäß ungefähr eine
Stunde nach der traditionellen oralen Tablettendosierung von Clonidin
eintritt, was während des
Tags schwierig ist, bei Nacht oft als Hilfe beim Einschlafen sehr
nützlich
ist. Eine Schwierigkeit bei einer signifikanten Zahl von Patienten
ist das Problem, dass sie vier oder sechs Stunden später aufwachen,
manchmal mit einem Alptraum. Der Rebound-Effekt mit erhöhter Wachsamkeit („Hyperarousal") kann die Verwendung
von Clonidin zu diesem Zweck beschränken. Die Clonidinformulierung
mit verzögerter
Freisetzung der vorliegenden Erfindung bewältigt dieses Problem und ist
eine sichere Medikation, welche keine Gewohnheiten bildet, welche bei
der Regulation von Schlaf und Wachen wirksam ist, welche sich oft
bei der Kontrolle bzw. Regulation von ungünstigen Symptomen während des
Tags, wie etwa Unaufmerksamkeit, Ablenkbarkeit und Irritierbarkeit
als sehr wertvoll erwiesen hat.
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Klinische
Studien einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ergaben überraschende effektive und
unvorhergesehene Ergebnisse. Die erfindungsgemäße Dosierungseinheit einer
oralen Formulierung für
die verzögerte
Freisetzung schien eine verzögerte
Freisetzung von Clonidin über
einen verlängerten
Zeitraum zu bewirken. Die Nebenwirkungen der vorübergehenden Sedierung und dem
Rebound-Effekt der erhöhten
Wachsamkeit waren überwunden.
Folglich überwindet
die vorliegende Erfindung die "Peak-
und Tal"-Nebenwirkungen
der traditionellen oralen Clonidinformulierungen und ermöglicht stabilere
therapeutische Effekte.
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Von
besonderer Bedeutung ist die Leichtigkeit, mit welcher die Kapsel
hergestellt werden kann. Es erfordert keine aufwändige und teuere Ausrüstung und
kann schnell und kostengünstig
in einer örtlichen
Apotheke durch einen beliebigen Pharmazeuten, welcher bei der Herstellung
richtig angeleitet wird, aus normalerweise erhältlichen Materialien hergestellt
werden.
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Diese
und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung
werden unter Bezugnahme auf die folgende Beschreibung und die beigefügten Ansprüche verständlicher.
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Beste Ausführungsformen
der Erfindung
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Erfindungsgemäß wird eine
Formulierung für die
verlängerte
Freisetzung von Clonidin bereitgestellt. Die erfindungsgemäße Formulierung
zur verlängerten
Freisetzung ist eine orale Dosierungseinheit umfassend ein homogenes
Gemisch von Clonidin oder eines Analogons davon, einem oder mehreren
Celluloseethern und einem oder mehreren therapeutisch inerten, pharmazeutisch
akzeptablen Füllstoffen,
wie im beigefügten
Anspruch 1 definiert.
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Clonidin
ist ein Imidazolinderivat mit 9 Kohlenstoffen und zwei Ringen. Wie
hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Clonidin" im weitesten Sinn 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinylidenbenzenamin
und Benzenamine, welche damit strukturell und funktionell in Beziehung
stehen, welche im U.S. Patent Nr. 3,454,701 beschrieben werden,
auf diese Referenz wird im Hinblick auf deren Offenbarung von solchen strukturell
und funktionell verwandten Benzenaminen hingewiesen. Im Hinblick
auf die bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "Clonidin" 2,6-Dichlor-N-2-imidazolidinylidenbenzenamin.
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Polymere
Zusammensetzungen sind weithin als eine Matrix für Formulierungen für eine verzögerte oder
verlängerte
Freisetzung von Arzneimitteln verwendet worden. Für solche
Anwendungen wird geeigneterweise eine hochhydrophile polymere Zusammensetzung
verwendet. Celluloseether, wie etwa Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose,
sind unter den polymeren Zusammensetzungen, welche auf diese Art
am meisten verwendet wurden. Es sind auch andere Celluloseether
verwendet worden, wie etwa Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose. Sie weisen
eine schnelle Hydratbildung auf, unter schneller Bildung einer schützenden
anfänglichen
Gelschicht, durch welche das Arzneimittel in das System freigesetzt
wird. Wenn die anfängliche
Gelschicht einmal gebildet ist, wird weiterhin ermöglicht,
dass zusätzliches
Wasser in die Masse eindringt. Lösliche
Materialien werden benetzt, lösen
sich und diffundieren aus der Matrix, während unlösliche Materialien am Platz
gehalten werden, bis der umgebende Komplex erodiert oder sich ablöst. Wenn
die äußere Gelschicht
anfängt, vollständig zu
hydratisieren und gelöst
wird, wird sie von einer neuen Schicht ersetzt, welche eng und stark
genug ist, um die Diffusion zu verzögern und eine einheitliche
Arzneimittelfreisetzung aufrechtzuerhalten. Faktoren, welche die
Hydratationsrate der polymeren Zusammensetzung und damit die Rate der
Arzneimittelfreisetzung beeinflussen, umfassen deren Viskosität, Konzentration,
Partikelgröße und chemischen
Aufbau.
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Ein
anderer Faktor, welcher die Rate der Gelbildung oder Hydratbildung
der polymeren Zusammensetzung beeinflusst, welche als eine Matrix zur
verlängerten
Freisetzung von Arzneimitteln verwendet wird, sind die chemischen
Charakteristika des verwendeten Arzneimittels. Bestimmte Polymere können wirksam
für einige
Arzneimittel verwendet werden, nicht aber für andere. Das Ausmaß der Wasserlöslichkeit
des Arzneimittels, das Molekulargewicht des Arzneimittels und der
Diffusionskoeffizient des Arzneimittels im hydratisierten Polymer
sind entscheidend.
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Die
orale Dosierungseinheit der Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung kann auch ein oder mehrere Zusammensetzungen
wie etwa Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe
enthalten, welche therapeutisch inert und pharmazeutisch akzeptabel sind
und welche Masse bereitstellen. Beispiele für solche Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe
umfassen Maisstärke,
Lactulose und Dextrose.
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Die
orale Dosierungseinheit kann in Form einer Tablette oder einer Kapsel
vorliegen. Tabletten können
nach einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung mit einer beliebigen konventionellen Tablettierapparatur
hergestellt oder produziert werden. Wenn die orale Dosierungseinheit
in Form einer Kapsel vorliegt, kann die Kapsel eine beliebige zweiteilige
Standardgelatinekapsel sein mit einer ausreichenden Größe, um die
Formulierung zu enthalten.
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Bei
der Herstellung der oralen Formulierung mit verlängerter Freisetzung der vorliegenden
Erfindung werden Clonidintabletten zu einem feinen Pulver gemahlen
und mit einem oder mehreren Celluloseethern und einem oder mehreren
Verdünnungsmitteln
oder Füllstoffen
gemischt und entweder tablettiert oder in eine Gelatinekapsel eingefügt. Die
Menge an Clonidin, welche pro orale Dosierungseinheit enthalten
ist, kann in großem
Ausmaß variiert
werden. Der therapeutisch wirksame Dosisbereich von 0,025 mg bis
0,40 mg pro Einheit wird bevorzugt, um die meisten der Symptome
der oben aufgezählten
klinischen Erkrankungen zu kontrollieren bzw. zu regulieren, bei
welchen Clonidin von Nutzen sein kann. Die Dosis der oralen Dosierungseinheit
kann jedoch, wie erforderlich, exakt festgelegt werden.
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Die
Celluloseether oder Gemische davon, welche erfindungsgemäß als die
Matrix für
eine verlängerte
Freisetzung verwendet werden, sind ultrafeine, schnell hydratisierende
Formulierungen, welche bevorzugt ein Zahlenmittelmolekulargewicht
von mindestens 86 000 aufweisen oder wobei eine 2 %-ige wässrige Lösung eine
Viskosität
von mindestens 4 000 cp aufweist und worin mindestens 90 Gewichts-%
der Celluloseetherpartikel durch einen Filter mit Maschenzahl 100
passieren kann. Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung
ist der, dass das verlängerte
Freisetzungsprofil von Clonidin durch die Arten oder Mengen der
verwendeten Celluloseether festgelegt werden kann. Somit ist die
Erfindung für
jede bestimmte Verwendung sehr anpassungsfähig und vielseitig. Die hierin
beschriebene orale Dosierungsformulierung stellt einen bevorzugten
Freisetzungszeitraum bereit, welcher für eine Dosierung von Clonidin
zweimal pro Tag im Abstand von zwölf Stunden geeignet ist.
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Es
wird eine funktionell effektive Menge der Celluloseetherzusammensetzung
verwendet. Solch eine Menge ist eine Menge, welche ausreicht, um
die Freisetzung von Clonidin für
bis zu zwölf
Stunden zu verlängern.
Solch eine Menge kann variieren und liegt normalerweise im Bereich
von 30 bis 70 Gewichtsprozent und bevorzugt von 30 bis 40 Gewichtsprozent
bezogen auf das Gewicht der Kapsel, obwohl eine beliebige funktionell
effektive Menge verwendet werden kann.
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Die
bevorzugte Matrix für
eine verlängerte Freisetzung
ist eine Hydroxypropylmethylcellulose, wie etwa Methocel®,
welches von der Dow Chemical Company, U.S.A., hergestellt wird.
Das bevorzuge Methocel® für einen Freisetzungszeitraum
von acht Stunden ist E4M, welches eine Hydroxypropylsubustitution
von 7 bis 12 Gewichtsprozent, eine Methoxylsubstitution von 28 bis
30 Gewichtsprozent, ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 86 000,
in einer 2 %-igen wässrigen
Lösung
eine Viskosität
von 4 000 cp aufweist und wobei 95 Gewichtsprozent durch ein Filter
mit Maschenzahl 100 passieren können.
Das bevorzugte Methocel® für einen Freisetzungszeitraum
von 12 Stunden ist K100M, welche eine Hydroxypropylsubstitution
von 7 bis 12 Gewichtsprozent, eine Methoxylsubstitution von 19 bis
24 Gewichtsprozent, ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 246 000 aufweist,
in einer 2 %-igen wässrigen
Lösung
eine Viskosität von
10 000 cp aufweist und wobei mindestens 90 Gewichtsprozent durch
ein Filter mit Maschenzahl 100 passieren können.
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Verdünnungsmittel
und Füllstoffe,
wie etwa Maisstärke,
Lactulose und Dextrose sind in der Präparation der vorliegenden Erfindung
mit 30 bis 70 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht der Kapsel enthalten.
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Industrielle
Anwendbarkeit
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Die
vorliegende Erfindung sollte verwendet werden für genau die gleichen Indikationen
wie andere Formen von Clonidin. Die optimale Dosis ist bezogen auf
Gewicht und Alter ebenso wie auf andere Faktoren, wie etwa die Rate
der Biotransformation in der Leber, welche zwischen Patienten ziemlich
variabel ist. Die Dosen müssen
deshalb in jedem Fall durch empirische Versuche einzeln festgelegt
werden. Die beste Art und Weise, die optimale Dosierung von Clonidin
gemäß den Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung herauszufinden, ist es, die Dosis langsam
zu steigern und die therapeutischen Effekte und Nebenwirkungen zu überwachen.
Wenn der Patient bei einem Anstieg der Dosis sediert wird oder paradox
gereizt ist, dann ist es ratsam, die Dosis auf die zuvor gut tolerierte
Dosis zu verringern, bei dieser Dosis für mehrere Wochen zu bleiben
und dann erneut anzuziehen, wie es toleriert wird. Um die Sedierung
zu minimieren, ist es am besten, mit einer sehr geringen Dosis zu
beginnen, 0,025 mg alle zwölf Stunden
sind bevorzugt, und in wöchentlichen
Intervallen in Stufen von 0,025 mg zu steigern. Clonidin neigt dazu,
nach einer längeren
Verwendung besser zu wirken, wobei sich weitere Wirkungen sogar
nach vielen Monaten zeigen.
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Es
wurde gefunden, dass Clonidin sehr nützlich ist bei Patienten mit
hyperkinetischem Syndrom als Hilfe beim Einschlafen. Solche Patienten
weisen oft eine lebenslange Krankengeschichte mit Schwierigkeiten
beim Einschlafen auf. Diese Schwierigkeiten bei der Regulierung
des Zustands scheint ein Teil des Symptomkomplexes des hyperkinetischen
Syndroms zu sein. Die Sedierung, welche erfahrungsgemäß ungefähr eine
Stunde nach der traditionellen oralen Tablettendosis von Clondiin
auftritt, welche am Tag schwierig ist, ist bei Nacht als Hilfe beim
Einschlafen oft sehr nützlich.
Eine Schwierigkeit bei einer signifikanten Zahl von Patienten ist
das Problem, dass sie vier bis sechs Stunden später aufwachen, manchmal mit
einem Alptraum. Dieser Rebound-Effekt mit erhöhter Wachsamkeit kann die Verwendung von
Clonidin für
diesen Zweck beschränken.
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Wie
zuvor angemerkt, hat sich die vorliegende Erfindung mit der langsamen
Freisetzung als problemfrei erwiesen im Hinblick auf den Rebound-Effekt
einer erhöhten
Wachsamkeit. Aufgrund des langsameren Wirkungsbeginns hilft sie
andererseits nicht so wirksam wie die Tablettenform beim Einschlafen. Eine
wirksame Strategie ist die, früher
am Abend, um 5 Uhr, eine erfindungsgemäße Formulierung zu verabreichen,
beispielsweise um zu ermöglichen,
dass bis zum Wirkungsbeginn mehrere Stunden verstreichen können. Eine
andere Strategie, welche sich als sehr wirksam erwiesen hat, ist
die Verabreichung einer traditionellen oralen Tablettendosis von
Clonidin, welche 0,05 mg bis 0,2 mg Clonidin enthält, wobei
die Formulierung mit verlängerter
Freisetzung der vorliegenden Erfindung 0,05 bis 0,2 mg Clonidin
enthält. Die
Tablette hilft beim Einschlafen und die Form mit verlängerter
Freisetzung hält
während
der Nacht einen geeigneten Spiegel der Medikation aufrecht, wodurch
das Aufwachen in der Mitte der Nacht und Alptraumprobleme verhindert
werden.
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Das
folgende nicht beschränkende
Beispiel dient zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung. Dieses
Beispiel zeigt, wie 100 Einheiten einer oralen Clonidinformulierung
für die
verlängerte
Freisetzung in Kapselform hergestellt werden, welche 0,025 mg Clonidin
enthalten, entweder in Freisetzungsformulierungen von acht oder
zwölf Stunden.
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Pulverförmiges Clonidin
wird hergestellt durch Mahlen von fünfundzwanzig 0,1 mg-Clonidintabletten,
dann Sieben des Pulvers durch ein feines Filter mit Maschenzahl
100, um eine kleine Partikelgröße sicherzustellen.
Das pulverförmige
Clonidin wird mit 7 g Methocel® K100M für eine Freisetzung
von 12 Stunden oder Methocel® E4M für eine Freisetzung von 8 Stunden
gemischt. Es wird Maisstärke
oder Lactulose zugegeben, bis das Gesamtgewicht des Gemisches 20
g ergibt. Das resultierende Gemisch wird durch Schütteln homogenisiert
und gleichmäßig zwischen
100 Gelatinekapseln verteilt, welche jeweils 0,20 g wiegen.
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Die
obige Formulierung wurde klinisch bei 50 Patienten getestet, bei
welchen Clonidin zuvor eine Wirkung gezeigt hatte, aber die Nebenwirkungen
der Sedierung durch die Verabreichung als orale Tablette oder Kontaktdermatitis
durch das transdermale Pflaster die Verwendbarkeit von Clonidin
beschränkt hatten.
Durch Beginnen bei Dosen bei oder unterhalb der Tablettenform wurde
das Risiko minimiert, dass das Arzneimittel überhaupt nicht freigesetzt
wird, was keinen therapeutischen Effekt ergibt, oder dass das Arzneimittel
zu schnell freigesetzt wird, ungefähr entsprechend der Freisetzung
der Tablettenform. Optimale Dosen von Clonidin lagen im Bereich
von 0,025 mg bis 0,15 mg alle 12 Stunden.
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Die
Ergebnisse der klinischen Tests ergaben überraschende und unvorhergesehene
Ereignisse. Die Kapsel mit verzögerter
Freisetzung schien so wirksam wie die Tablette oder das transdermale Pflaster,
während
signifikant weniger Nebenwirkungen auftraten, wie etwa erhöhte Wachsamkeit,
Kontaktdermatitis und Sedierung. Die Dosen zwei- oder dreimal täglich erwiesen
sich für
den Patienten als bequem und ergaben eine größere Befriedigung und eine
bessere Compliance bei den Patienten.
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Obwohl
die vorliegende Erfindung in erheblichem Detail unter Bezugnahme
auf bestimmte bevorzugte Versionen der Erfindung beschrieben wurde,
sind andere Versionen möglich.
Beispielsweise ist die erfindungsgemäße Formulierung für eine verlängerte Freisetzung
wirksam, wenn das zu verabreichende Arzneimittel Methylphenidat
oder Dextroamphetamin ist.
