JPS62145014A - 活性持続型医薬品製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＜ｆｉ業上の利用分野〉 本発明は、活性持続型医薬品製剤に関する。

更に詳しくは、発泡エチルセルー−スの固型成型物の外
皮あるいは該成型物の内部に薬物を含有する活性持続型
医薬品製剤に関する。

〈従来技術〉 薬物の効果の持続化は疾病の果物治療の上から有意１で
あることは自明である。薬物の中には吸収された後、容
易に代謝、排泄されず栗効が持続するものがある。例え
ば、ワルファリンでは、その生・物学的半減期は４６時
間といわれている。このような薬物では、薬物固有の性
質から栗効が持続している。

しかし、多くの薬物は吸収された後、容易に酵素等で代
謝され、腎臓から排泄されてしまい、その効果が長時間
持続しない。このような薬物の効果を持続させるために
、従来多様な技術が考案、実施されてきた。第一に、薬
物を経口投与する場合、製剤からの薬物゛の放出を制御
して吸収を１１１節し、もって体内での薬物の濃度を有
効濃度以上に長時間保つ方法が数多く提案され、その内
のいくつかは実用化されている。ｆａ具に、薬物を長時
間にわたつて点滴静注する方法が実施されている。

第三に、薬物の投与経路を変更することにより、肝臓等
での代謝を回避し、薬効を持続化させる方法が提案され
、近年この中でも特に経皮投与が注目され、一部は実用
化されている＠これらの方法の内、第二の方法である点
滴静注は、通常病院等の医療施設内でしか実施でき−ず
、第三の方法である経皮投与は、経皮吸収される薬物に
限りがある等の利限があり、これら二方法は一般的では
ない。一方、第一の方法である経口投与される薬物の薬
効持続化は、多くの薬物に適用可能であり、かつ、患者
が内服するだけですむことから簡便であり、より一般的
であり、良好な方法があればその意義は大きい。

従来、この経口投与薬物の薬効持続化にも。

多くの方法が提案されてきた。この方法は、大きく二種
に区分される。先ず、第一に薬物自身を４Ｉ篩して溶解
性を調節し、消化管内での溶解、臥収を持続化させる方
法であり、具体的には薬物の雌溶性塩の調製、あるいは
薬物結晶の製剤への添加等の方法があげられる。

第二に、薬物自身は修飾せず、添加物等の効果を利用し
て薬物の消化管内での溶解、吸収を持続化させる方法で
あり、具体的には、薬物を適当な皮膜で被覆する方法、
薬物を適当なマトリックス中に含有させる方法、あるい
は、胃腸管粘膜との接着性が大の添加物と共存させる方
法等があげられる。しかるに、従来提案されてきた上記
の多くの方法は、実際生体に投与されると、消化管内の
移動速度が速いこと、あるいは、消化管内のＰＨ友化が
大きいこと、食事の影響が大きいこと反びこれらの因子
が人により大きく変動すること、あるいは、薬物によっ
てはその作用発現が期待される部位又は吸収される部位
が、胃、小腸上部等のように限定されているが、経口投
与された製剤がそれらの部位を通過してしまうことが多
いこと等の原因により、Ｉｎｖ目ｒ。

で期待された程には効果が発揮されないのが実情である
。

したがって、多くの生理的条件の変動あるいは薬物の作
用発現部位、吸収部位の局在性にもかかわらず、薬効が
持続化される製剤の提供が望まれるところである。

一方、胃内で浮力を有する材質を使用して擾時間浮遊滞
留させ、その間持続的に生栗を放出させる内服固形剤が
提案されている（特開昭５５−１２４１１号公報）。し
かし、該明細書には、胃内で浮力を有する材質の例とし
て′　発泡ボリスチｐ−ルあるいは発泡ライスのような
発泡せしめた穀物があげられ【いるが、発泡エチルセル
ロースの如きセルーースエーテル誘導体については全く
記載されていない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者らは、患者間の生理的条件の変動（１体差」）
及び同一患者の生理的条件の変動（例えば「日間変動」
等）等によらず薬効が持続化され、かつ薬物の作用発現
部位、吸収部位の局在性にもよらず薬効が持続化される
製剤の開発を鋭意研究した結果、発泡エチルセルロース
を用いて固型剤としその外皮もしくは発泡エチルセルロ
ースの内部に薬物を含有せしめれば、所期の目的を達成
できることを見い出し、本発明に到達した。

く問題点を解決するための手段〉 すなわち、本発明は、発泡エチルセルロースの固型成型
物、及びその外皮及び／又はその内部に含有される薬物
とからなる活性持続型医薬品製剤である。

本発明の如く、薬物を発泡エチルセルロース固型底型物
の内部に含有させる場合には、発泡エチルセルロース内
での薬物の拡散が遅いので製剤からの溶出はそれだけ遅
延される。

一方、薬物を発泡エチルセルロースの外皮に含有させる
場合、薬物自身の溶出が遅ければｓ物ｔｔ発泡エチルセ
ルロースにコーチインクあるいは付着させればよいが、
薬物自身の溶出が速ければ、薬物を発泡エチルセルロー
スにコーティングあるいは付着させる時に、溶出を遅延
させる効果のある添加剤、たとえば被覆剤を共存させる
ことができる３゜ 本発明の製剤によれば、経口投与された後本製剤は、胃
内で長時間浮遊滞留し、その間持続的に薬物が放出され
る。したがって、胃内で作用を発現するか、あるいは冑
から吸収され、吸収された後作用を発現する薬物に対し
て有効であるばかりでなく、十二指腸、小腸、大腸傳で
作用を発現したり、そこから吸収され、吸収された後作
用を発現する薬物に対しても利用できる。

本発明において用いられる発泡エチルセルー−スヲ得る
ためのエチルセルロールは、エトキシル基含量が４４．
０　％〜５２．０　％であるセルロースのエトキシ誘導
体であり、エトキシル基含量が４５．０　％〜５０．０
　％のものがより好ましい（例えば、ダウケミカル社製
　エチルセルロース　Ｍａｄｌｕｍタイプ、５ｔａｎｄ
ｅｒｄタイプ；パーキュレス社ｍｌ！にタイプ、Ｎタイ
プ、Ｔタイプ等が好ましい。）キの分子量は、粘度で１
〜ｉｏ、ｏｏｏ　Ｃｐｓの範囲が好ましく、２〜１　＋
０００ｃｐｓの範囲がより好ましく、３〜５ｏ。

ｃｐｓ　Ｏ範囲が更に好ましい。

本発明において用いられる発泡エチルセル１−スは、上
記のエチルセル１−ルな発泡させて得られる。発泡方法
としては、エチルセルロースを加熱し、不活性ガス、例
えば、窒°素ガスで加圧後、急に圧を抜く方法があり公
知である（　０８Ｐ　　２，５３１．６６５　）。

また、エチルアルコールの存在下、エチルセルロースを
圧力と熱とを与え【グル化したのち、急に圧を抜くこと
によっても得られる（この場合、エタノールは発泡剤と
しても作用する）。また、発泡剤を入れ加熱発泡させて
も得られる。

本発明において用いられる発泡エチルセルツースは固型
であり、好ましくは小球状、あるいはペレット状に成型
される。上記の方法で発泡されたエチルセルロースは、
通常の方法で小球状、あるいはペレット状に収車される
。成型は、加熱、加圧下グル化したエチノーセルロース
を適当な鋳型に流し込み、その中で圧抜き発泡させて行
なってもよい◎また、シート状発泡物を適当な方法で成
型してもよ（１゜ 本発明において用いられる薬物は、胃内で作用を発現し
、かつその発現時間の持続が好ましいもの、すなわち、
胃酸分泌抑制剤、中和剤、抗ペプシン剤などの抗ｔｌｋ
瘍剤、あるいは、胃から４％的に吸収され、吸収された
後作用を発現する薬物、あるいは、胃内では作用を発現
したり、胃から吸収されないが十二指腸、小腸、大腸等
で作用を発現したり吸収された後作用を発現する薬物で
その作用発現時間の持続化が好ましい薬物などである〇
これらの薬物の例としては、下記の薬物が挙げられよう
。

メフェナム酸、アセメタシン、インドメタシン、アルク
ルフェナック、イズプｐフェン、塩酸チアラξド、ケト
プルフェン、ジクーフエナツクナトリウム、スリンダウ
、ナプロキセン、フエンプエン、フルルビプロフェン、
メピリゾール、ビジキシカム等の解！！！１鎮痛消炎剤
： 塩酸アセプトー−ル、＋ａｒＲアルプレノロール、塩酸
インデノルール、塩酸オクスプレノｐ−ル、塩酸カルテ
オー−ル、塩酸プロプラノｄ−ル、ピンドロール、ジン
ビラミ）専の不整脈用剤； 塩酸クロニジン、塩酸グニトＩＪロール、塩酸プラゾシ
ン、カプトプリル、６石服メトプｐロール、メチルドパ
、硫酸ベタニシン等の血圧降下剤； 塩酸エタフエノン、塩酸オキシフェトリン、塩酸カルボ
クロメン、塩ｅジラゼプ、塩ｒＲ：）ルチアゼム、塩酸
ト１νメタジジン、塩酸ベラパミル、ジビリダモール、
硝酸イソソルビド、゛トラピジル、ニコランジル、ニフ
ェジピン、イノシトールへキザニブチネート、塩酸イン
クスプリン、クエン酸二カメタート、シクランデレート
、シンナリジン等の血″庁拡張剤：クロフイプラート、
シンフィブラート、エラスターゼ、ソイステロール、ニ
コモール、等の動脈硬化用剤； 塩酸ニカルジピン、塩酸ニモジピン、塩酸メクーフエノ
キサート、チトクローム０、酒石酸イアエンプロジル、
ニコチン酸）：＋７エーール、ペントキシフィリン等の
循ａｎ管用剤； 塩酸クールブレナリン、塩はピルプテーール、メシル酸
ピトルテロール、硫酸す々ブタモール、硫酸テルブタリ
ン、硫酸へキソプレナリン、りン酸ジメモルファン、塩
酸アンプレキソール、塩酸り一エチルシステイ°ン、塩
酸トリメトキノール、塩酸ブロムヘキシン、テオフィリ
ン、トラニラスト等の鎮咳去嶺剤；アセグルタミＦアル
ミニウム、Ｌ−グルタミン、Ｉ）−（）ランス−４−ア
ミノメチルシフ−ヘキサンカルボニル）−フェニルフー
ヒオン酸塩酸塩、塩酸セトラキセート、塩酸ピレンゼピ
ン、グアフルナート、シメチジン、臭化グリコピｐニク
ム、硫酸アトロビン、臭化水素酸スコポラミン、塩酸ベ
ナクチジン、臭化プルバンチリン、スルピリド、１７．
２〇−ジメチル−６−オキンプｐスタグランジンＢ、　
　メチルエステル、６−オキツプロスググランジン８１
．１５−メチル−７’ｌ−スタブランジンＢ２．１６−
メチル−１６−ヒドロキシ−１５−デヒドロ千シブロス
タグランジン８１メチルエステル、７−チアブースタグ
ランジンＥｌ　　メチルエステル％１７．２０−ジメチ
ル−７−チアブースタグランジンｐＨメチルエステルの
如きプロスタグランジン類等の抗潰瘍剤； 合成ケイ酸アルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸アルミン改二マグネシウム、ケイ醒アルミン酸マグ
ネシウムビスマス、乾燥水酸化アルミニウムグル、ヒド
ロタルシト、メタケイ醗アルミン酸マグネシウム、ケイ
酸マグネシウム、酸化マグネシウム、重質酸化マグネシ
ウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭
酸カルシウムなどのｆＩＪａ剤； １律糖硫酸エステル、ヘプス・クチン、ストレプトスタ
チンなどの抗ペプシン薬； ペプシン、ジアスターゼ、リパーゼなどの消炎酵素剤； 午モトリプシン、ストレプトキナーゼ、塩化リゾチーム
、セ７プローゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ、プロメ
ライン等の酵素製剤；メトトレキサート、カルボコン、
カルモ７−ル、テガフール、フルオロクラシル等の抗悪
性腫瘍剤； オキサンリン、フエネシリンカリウム１アモキシシリン
、アンピシリン、セファレキシン−セフラジン、クロト
リマゾール、ビロールニドリン、アラホスファリン、サ
ルファ剤等の化学療法剤； ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ドリアムシノロン
、デキサメタシン、ペタメタシン等の消炎ステロイド剤
： 塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸り−ルフエニラミ
ン等の抗ヒスタミン剤； 原塩Ｉ！！７ラポキサート等の泌鼠器管用剤；ヒト成長
ホルモン、フルチコトロビン、オ中シトシン、バンプレ
シン、酒石酸プロテレリン、テストステジン、プログス
テジン、ニス゛トラジオールなどのホルモン剤もしくは
抗ホルモン剤； ジアゼパム、エスタゾラム、フェニトイン、メプーパメ
ート、ニトラゼバム、クールプロマシン、インプレナリ
ン、メシル酸ペタヒスチン、スコポラミン等の中弘神怪
用桑などがある。

かかる薬物の製剤中の含有遺は、それぞれの薬物の活性
の強さ等によって適宜決定される。

本発明の薬物は、発泡エチルセルロース固型成型物の外
皮及び又はその内部に含有される。薬物を外皮に含有せ
しめる場合には、適当な方法により薬物を発泡エチルセ
ルロース固型成型物にコーティングあるいは付着せしめ
ればよい。具体的には、例えば、流動層ブーティング装
置、高速撹拌造粒装置、あるいは遠心転拗造校装置管を
用いて、発泡エチルセルロース固型成型物に薬物をコー
ティングあるいは付着せしめる。その場合、鉄物は必要
であれば適当な溶媒に溶解される。また、必要であれば
池の添加物と共に発泡エチルセルロース固型成型物にコ
ーティングあるいをヱ付着される。他の添加物としては
、賦形剤、結合剤、被膜剤、安定化剤、着色料、檎味料
等があげられる。

賦形剤としては、微結晶セルロース、乳糖、でん粉、リ
ン酸水素カルシウム等があげられる。

結合剤としては、でん粉、ヒドロキシプロピルセルツー
ス、ヒト′ロキシフρヒルメチルセルロース、ゼラチン
、ポリビニルピロリドン等があげられる・ 被膜剤としては、メタアクリル酸アクリル酸エチルコポ
リマー、メタアクリル酸メタアクリル酸メチルコポリマ
ー、カルナウバロクーグリセリン脂肪酸エステルカルボ
ボール、酢ｔＲ７タル酸セルーース、しドｐキンプーピ
ルメチルセルー−スフタレートセラック、パラフィン、
ヒドロキシプジピルセルｐ−ス、ヒト−キシブーピルメ
チルセルロース等があケ。

られる。

安定化剤としては、パラオキン安、μ香識エステル類等
の保存剤、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸
等の抗酸化剤等があげられる。

着色料としては、カラメル、タール系色素等があげられ
る。

矯味料としては、ショ糖、果糖、マルチトーール、ダリ
チルリチン等があげられる。

なお、薬物は必要であれば、先ず、発泡エチルセルロー
ス固型成型物に：Ｉ−！ティングあるいは付着され、つ
いで、その上を更に上聞の他の添加物がコーティングあ
るいは付着されてもよい。また、発泡エチルセルー−ス
固型成型物は、単位粒子あたり１個あるいはそれ以上含
まれる。

薬物を発泡エチルセルロース固型成型物の内部に含有せ
しめる場合には、エチルセルロースを発泡させる際に、
同時に薬物を加えておけばよい。その場合、薬物は溶媒
に溶解させるか、あるいは畝小な粒子として分散させれ
ばよい。また、必要に応じて、前記の安定化稈ＩＳ着色
料等を添加してもよい。

こうして製造された本発明の製剤は、その大７！！さ形
状によってそのｔｔ散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤として
使用されるが、必要に応じて硬ゼラチンカプセルに充填
して硬カプセル剤と【−て使用してもよい。

〈発明の効果〉 本発明の活性持続型医薬品製剤によれば、胃内で長時間
浮遊滞留し、その間持続的に薬物が放出され、薬効持続
化されることが可能であり、新たな活性持続型医薬品組
成物を従供するものとして、本発明の意義は太き（１゜ 〈実施例〉 以下に本発明を実施ガにより更に詳細に説明する。

実施例１ （１）　　発泡エチルセルロースの製造公知の方法（Ｕ
３．Ｐ　２，５３１．６６５号）に従って発泡エチルセ
ルロース小球体を装した。

すなわち、エチルセルｐ−７粒子（匝径５０μ以下）１
０９をオートクレーブで１１０℃に加熱し、窒素ガスで
約４０００１ｂｓ／ｉｇ　１ｎｏｈで加圧する。次いで
加圧下、放冷し、冷却したら圧を抜く。次いで、窒素ガ
スで約１０００１ｂｓ／　ａｇ　１ｎｃｈで加圧下、約
１５０℃に昇温し、約５分間保つ。その後、圧を急激に
抜き発泡させ放冷して直径約１．０−２．０　ｍａｒの
発泡エチルセルロース小球体を得た。

この密度は約０．６ｇ／α３であった。

（１１（１）で製造した発泡エチルセルロース小球体（
直径約１．０−２．０罪）を３０ｇ筺りとり、流動層フ
ーティング装［（ＰＬＯ−Ｉ型　大川原製作所製）に入
れ、そこへニフェジピンとヒドーキシプｐビルセ／Ｉ／
ロールのエチルアルコール溶液にフエジビン濃度５チ、
ヒドロキシプルピルセルロース濃度０．２５　％　）　
　をスプレーガンな用い【コーティングＬ、Ｉｇあたり
ニフェジピン３０　ｍｇ　　を含有する顆粒剤を得た。

（ＩＩｌｌ　　（１）の顆粒剤１ｇをピーグル大に投与
し、投与後一定時間に採血し、血中のニフェジピン濃度
をｇＯＤがスクーマトグラフイーで定量した。

同時に対照として、市販ニフェジピンソフトカプセル３
カプセルにニフェジピンとして３０　ｍｇ　）　　をピ
ーグル犬に投与し、同様に血中ニアニジピン濃度を測定
した。

結果を第１表に示す。

第１表に示されている通り、市販品では、血中濃度が速
やかに低下してしま５のに対し、本発明の製剤では、血
中濃度がより長時間高く、継持されることがわかる。

（ＩＶ）　（ｉｆ）のｆｉ　４ｆｆｉ剤を１００　ｍｇ
　　とり、−夜絶食した白色在来４家鬼に強制経口投与
し、投与後２時間で家兎を役し、開腹して胃を瑠り出し
、その内容物を肉眼観察し、Ｓ拉の有無を調べた。また
、肖内容物中のニフェジピンの社を高這来体クロマトグ
ラフィーで定置し、投与慮に対する胃内残存率を求めた
。

同時に対照として、市販ニフェジピン細粒剤を１υＯｍ
ｇ　　とり、上記と全く同様の方法で！Ｉｔａして、投
与２時間後の胃内での製剤の残存状態の観察及びニフェ
ジピンの胃内残存率を測定を行った。

結果を第２表に示す。

実施例２ 実施例１と同様の操作で製造した短径６絽、長径９厄の
押型ベレット状の発泡エチルセルロース（単位（１ケ）
あたり査証３０ｍｇ）１５ｇをとり、流動層コーティン
グ装ｆｔｔ（ｋ’Ｌｏ−Ｉ型：大川製作所）に入れ、そ
こへ臭化グリコピロニウムとヒＦＲキシプｐビルセルロ
ースの水溶液（臭化グリコピロニウム、淡度１０チ、ヒ
ドロ＋シブービルセルρ−ス線度ｏ、ｏｓｌ）をスプレ
ーガンを用いてコーティングし、臭化グリコピーニウム
が単位製剤あたり６ｍｇＫなるまでコーティングする。

ついで、メタアクリル酸アクリル位エチルフボリマーの
乳濁液（オイドフギツ）　　１，３０Ｄ−５５）をスプ
レーガンを用いて単位製剤の重重が４　ｍｇ　　増加す
るまでコーティングする。

実施例３ エチルアルコールにエチルセルロース１０ｇとインドメ
サシン１ｇとを浴解後、約７０℃に数日間保って溶媒を
除去し、インドメサシン含有のエチルセルロースブロッ
クを製する。このブロックな実施例１と同様に加熱、加
圧して窒素ガスを含浸させる。加圧下、放冷して冷却し
た後、更に加圧下約１５０℃に加温してゲル化させ、次
いで急激に圧を抜いて、放冷し、インドメサシン含有発
泡エチルセルロースペレットを得た。

比較例１ 熱処理により発泡せしめた米（ライス）の表面ニフェジ
ピンをコーティングした顆粒剤にフエジピン３０■／ｇ
）を製造し、実施例１０Ｇｌ塾と同様にそのＩｇをピー
グル犬に投与して血中ニフェジピン濃度を測定した。結
果は第３表に示した通りである。なおこの対照として使
用した顆粒剤は、以下のようＫして製造した。

すなわち発泡した米（ライス）（径が一約５闘よりも小
さいもの）を約３０ｇ量りとり、流動層コーティング装
置ｆ（ＦＬＯ−Ｉ型：大川原製作所製）に入れ、そこへ
ニフェジピンとヒドロキシグロビルセルロースのエチル
アル−−ル［ｆｉにフエジピン濃度５％、ヒドロキシプ
ロピルセルロース濃度０．２５％）をスプレーがンを用
いてコーティングし１ｇあたりニフェジピン３０■を含
有する顆粒剤を得た。

第３表 比較例２ 実施例１の（１１）の顆粒剤１ｇをピーグル犬５頭に毎
日１回１週間連日投与した。えさは薬剤投与後３０分に
与えた。投与中の１週間及び投与後３日間観察したが、
５頭は何れも健常であり員の状態に変化はなかった。

同時Ｋ　（ｉ＋）の発泡エチルセルロース小球体のかわ
りに同じ大きさの発泡ポリスチレン小球体で裏遺した顆
粒剤１ｇをピーグル犬５頭に同様に投与した。発泡ポリ
スチレン小球体で製した顆粒剤を投与された群では投与
５日目に５頭の内１頭が便秘をおこした。このピーグル
犬は６日目も便秘であったため下剤（ラキソベロン）を
投与したところ排便したがその中に発泡ポリスチレンの
塊りが認められた。なお他の４頭には異常は認められな
かった。

比較例１及び２から明らかなように発泡ポリスチレンあ
るいは発泡ライスを芯物質としてその外皮に薬物を被覆
した自販固形剤を製造し、その徐放効果等を検討した結
果、発泡ポリスチロールを使用した場合には動物実験（
ピーグル犬）で便秘が発生したこと、また発泡ライスを
使用した場合には薬剤の溶出は遅延したもののおそらく
消化液が侵入した後の急速な薬剤の崩壊によるものと思
われるが持続性が十分でないことが明らかとなった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　発泡エチルセルロースの固型成型物、及びその外皮
   及び／又はその内部に含有される薬物とからなる活性持
   続型医薬品製剤。 ２　発泡エチルセルロースの固型成型物が、粘度が１〜
   １０．０００ｃｐｓの範囲にあるエチルセルロースを発
   泡させ、固型に成型して得られる固型成型物である特許
   請求の範囲第１項記載の活性持続型医薬品製剤。 ３　発泡エチルセルロースの固型成型物が、小球状又は
   ペレツト状である特許請求の範囲第１項又は第２項記載
   の活性持続型医薬品製剤。