JPS5859916A - ブロモヘキシンの遅延放出剤型およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はブロモヘキシンおよびブロモヘキシンの塩を含
有しコーティングを施した医薬剤型、ならびにその製造
方法に関する。このコーティングは透析膜として作用し
、これらの経口投与剤型では活性物質が胃腸管にお贋で
調整された長時間にわたって放出される。

ブロモヘキシン、すなわちＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チル−（２−アミノ−６，５−ジブロモベンジル）アミ
ンおよびその塩酸塩は数年前に発見された薬剤である。

分泌異常を伴う気管の疾患に対するブロモヘキシンの治
療効果は一重および二重盲検試験によって確認されてい
る。このような効果に加え、ブロモヘキシンは咳自体に
モ作用する。咳の頻度、咳微けいれんの総数や咳の重篤
度に好ましい影響を与える。患者は常に呼吸が楽になっ
たと訴える。このよ、うなわけで、長期に作用する遅延
放出剤型は患者にとって、夜間にとくに有利である。遅
延放出型でないブロモヘキシン製剤の場合、投与間隔が
長くなると血中濃度が有効濃度を下回ることがあるから
である。

季節的に再発する急性気管気管支炎の場合のほか、ブロ
モヘキシンは慢性気管支炎、気管支喘息、慢性靜脈洞炎
など治療に長期を要する疾患の治療および軽減にも適し
ている。この場合１日の投与回数を減らすことは、とく
に長期治療では重要な患者の服薬状況を改善する。ブロ
モヘキシンの遅延放出剤型を製造することによる利益は
明らかで、この檜の製剤が望まれていた。

しかしながら、ブロモヘキシン塩酸塩は微粉末化し、胃
液で溶けない製剤として腸に導入させても、良好な吸収
を示さない、このような場合は、活性物質を乳化剤と混
合し、ついで活性物質を腸液に可溶の形で放出すれば成
功する場合が多い力（このようにしても、ブロモヘキシ
ンを腸から吸収させることはできない。

一般に、効果的な遅延放出剤型が得られるためには、活
性物質が次の条件を満足しなければならない。すなわち
、全胃腸管で良好なＰ）Ｉ依存性の溶解性を示すこと、
また胃腸管の吸収部位において吸収速度（差のないこと
である。ブロモヘキシンはいずれの条件も満たさないこ
とが明らかにされている・水性メジウム中では、ブロモ
ヘキシンは酸性でのみ可溶で、ｐＨ４以上では水にほと
んど溶けない。これは、ブロモヘキシンが胃腸管の上部
でのみ溶解し、したがって吸収され、腸管領域の−が高
い所では、不溶で吸収されないことを意味している。財
および腸管上面（十分酸性の−を示す領域）を通過する
に要する時間は比較的短く（約０．５〜１時間）、した
がって数時間にわたる吸収を実現させることは難しい。

しかも、溶解度がｐｋ’ｌＫ依存する物質の場合、遅延
放出剤型に必要な徐放性の製剤が得られたとしても、胃
および腸管各部位での貯留時間は著しく変動するので、
個人内および個人間での血中濃度の変動もきわめて大き
くなる。ブロモヘキシンを溶解型にして腸の各部位に導
入したとしても吸収程度は一二脂腸から結腸に進むと急
速に低下する。

通常、高い溶解度をもつ活性物質や−に依存しない高い
溶解性を示す物質の遅延放出剤型な製造するのは容易で
ある。たとえば次のような方法で遅延放出性を付与する
ことができる。

１、　活性物質を、それがきわめて徐々に放出するよう
に賦形剤と合する°。たとえばきわめて徐々にしか溶け
ないマトリックス型に活性物＊を封埋−する。

２、＠性物質を賦形剤とともに錠剤、ペレット等に整型
し、これに活性物質の徐放を可能にするヨウナコーティ
ングを施す。

ブロモヘキシンの溶解性の高い塩を用いても、遅延放出
剤型は得られない。ブロモヘキシンの溶解性の著しい一
依存性は酸の塩とすることだけでは克服できないからで
ある。たとえばブロモヘキシン塩酸塩をマトリックス型
の遅延放出型錠剤（例１１）Ｋしても、ブロモヘキシン
は錠剤力を胃の醗性メゾウム中にある間、この製剤から
溶解した形で放出されるにすぎない。マド１ノックス錠
カー小腸に達すると活性物質の放出、すなわち吸収＆ま
停止状態になる。腸液は瞬時に酸の塩を中和し、不溶の
ブロモヘキシン塩基を形成する。ブロモヘキシン塩基の
リン酸緩衝液に対するざ解度は次のとおりである。

ｐ）１　４．５　０．０６５Ｔ。

５．０　０．０１５チ ロ、０　０．００３チ ロ、５　０．００１％ ７．０　０．６００３チ この低い溶解度と上述の１ｎ　ｖｉｖｏでの予備試験か
ら明らかなように、ブロモヘキシンを腸管内の一範囲で
もある時間、溶解した吸収可能な形として利用されるよ
うな、有効な遅延放出剤型の製造は問題外であると思わ
れる。

本発明は篤くべきことに、ブロモヘキシンの遅延放出剤
型の製造に成功し、完成されたものである。本発明はブ
ロモヘキシンの特殊な物理的および生化学的性質を考慮
した上で、長期にブロモヘキシンの血中濃度を維持させ
ることに成功したのである。

本発明はいくつかの技術を適当に組合せて適用したもの
であり、通常の知識を有する者に＆ま全く予期し得ない
ものである。

以下の原理が応用された。すなわち、 １、腸管内の高い−におけるブロモヘキシンの非溶解性
は酸の作用をもつ物、質の添加によって克服する・ ２、ブロモヘキシンまたはブロモヘキシン塩および酸と
して作用する物質の医薬製剤を、一方ではブロモヘキシ
ンにとくに適した放出性能を有し、他方では通常急速に
溶解してしまう酸性物質ン十分に長時間医薬製剤内に保
持できる膜で被覆する。

本発明は、 ａ、ブロモヘキシンおよび／またはその塩からなる回転
楕円体粒子を分散膜で被覆し、好ましくは硬質ゼラチン
カプセルに充填した剤型、ｂ、またはａ）Ｋ述べたよう
な粒子を圧縮して得られた錠剤、および Ｃ，ブロモヘキシンおよび／またはその塩と酸性物誓の
混合物を顆粒化し、ついでこの顆粒な圧縮し、得られた
錠剤を分散膜で被覆した錠剤に関する・ これらｐブロモヘキシンの遅延放出剤型は同一または異
なる粒子径の多くの回転楕円体粒子で構成されるのが好
ましく、ブロモヘキシンおよび／またはブロモヘキシン
の塩と酸性物質たとえば食用有機酸とからなり、この場
合ブロモヘキシン塩基１モルに対して酸または酸性物質
は少なくとも２モル、ブロモヘキシン塩１モルに対して
は酸または酸性物質少なくとも１モルが使用される。酸
または酸性物質の割合はもつと高く、たとえば７５モル
までも使用できるが、通常は５〜２５モルが好ましい。

また、回転楕円体粒子を囲み、酸忙不溶、腸液に可溶の
ラッカーからなる分散膜、すなわちコーティングは、回
転楕円体粒子の重量に対して２〜３０重量％、好ましく
は３〜２０重ｆ％施される。ブロモヘキシンと酸性物質
の割合は、胃腸管内のｐ）ＩＫは無関係に活性物質の溶
解型での完全な放出が保証できるように選択される。

医薬剤型の製造には、たとえばデロモヘキシンまたはデ
、ロモヘキシン塩を酸性物質たとえば食用有機酸、クエ
ン酸または酒石酸を上述のある割合で混合し、顆粒化す
る。また、回転楕円体粒子は回転楕円体形状の大きな結
晶（たとえばブロモヘキシン塩の結晶を用いる）、球形
の顆粒剤型、ベレットと呼ばれる小さな球状剤型であっ
てもよい。

これらの剤型はそれ自体公知の方法によって製造される
。径Ｑ、１−３ｍ、好ましくは０．８〜１．５　ＩＩｇ
の小さな真珠状またはビーズ状の球状剤型が好ましい。

適当な酸としては多くの無毒性の酸たとえばフマール酸
、リンが酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはアス
コルビン酸またはこれらの酸の混合物があるが、酸性を
示す塩たとえば硫酸−水素ナトリウムもしくはカリウム
、酒石酸もしくはクエン酸の一ナトリウムもしくは−カ
リウム塩も使用できる。出発核には適用される粉末混合
物に用いられる以外の酸または酸性反応を示す物質を使
用することも可能である。換言すれば上述の食用酸およ
び酸性反応を示す物質からなる出発核を、ブロモヘキシ
ンまたはブロモヘキシン塩と混合した別個の酸および酸
性反応を示す物質により、上述の方法で被覆してもよい
。さらに、核に適用する混合物の酸性成分は上述の酸お
よび酸性反応ヶ示す物質数種から構成されてもよい。

出発核としては、その粒子がほぼ回転楕円体の形成なし
ている酸性物質、たとえば酒石酸、クエン酸、リンイ酸
、コハク酸もしくはアスコルビン酸、硫酸−水素ナトリ
ウムもしくはカリウム、多塩基酸の一ナトリウムもしく
は−カリウム塩、加水分解後に酸性反応を示す無水コハ
ク酸のような化合物を用いるのがとくに有利である。

たとえば球状顆粒またはペレットのような回転楕円体粒
子の存在により活性物質の総投与量は何百もの個々の遅
延放出剤型に分割されている。これによって、分散膜に
包囲された小さな遅延放出剤型の統計的に均一かつ再現
性の高い、胃腸管内通過が保証される。

すでに述べたように、粒子またはベレットはそれ自体公
知の方法により、たとえばＭｅｒｕｍｅｒｉｚａ法にし
たがって錠剤コーティング装置を用い、粉末酸およびブ
ロモヘキシンから、粘着剤溶液を補助剤として製剤され
る。たとえばペレット化板または特殊な攪拌アームをも
った湿式ミキサーを用いて製造することもできる。しか
しながら、上述の適当な酸からなる出発核に、粘着剤の
存在下に活性物質またに１括性物質の懸濁液を適用して
ペレットナ襄造するのが好ましい、適当な粘着剤として
はデンゾンプム、糖シロップおよびゼラチン、グアール
イム、セルロースエーテル（たとえばメチル−、エテル
−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシゾロピルメチル−
セルロース）もしくはポリビニルピロリーンの溶液を挙
げ−ることかできる。

本発明の方法の好ましい態様によれば、平均径０．３〜
１關好ましくは０．７〜０．９　ＪＥＩの酒石酸の球状
出発核を適当な容器中、アルコール性ポリビニルぎロリ
ドン溶液でスプレーし、ついで８部のブロモヘキシン、
１部の酒石酸および１部のタルクのバッチと、再びにレ
ットが自由に回転するようになるまで混合する。乾燥後
、全混合物が適用されるまでこの操作をくり返す、得ら
れたブロモヘキシンのペレットは０．８〜１．Ｃｌｌ１
１１の径を有し、組成の９０％以上が活性物質および酸
であることが好ましい、しかしながら、活性物質を粘着
剤溶液に溶解または憑濁し、ついでこの溶液または＠濁
液を出発核の表面に均一にスプレーすることもできる・ 本発明の遅延放出剤型χ製造するためには、まず、ブロ
モヘキシンまたはその塩ン上述の酸物質と上述のモル比
に混合し、湿式法または乾式法で顆粒化し、篩過後、通
常はその他の賦形剤たとえばステアリン酸マグネシウム
を添加後、たとえば径４〜１３１１１の錠剤に圧縮する
方法も一般的である・かくして得られた錠剤を、組成に
ついては上述したようなラッカーで被覆する。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏでの広範な試験
の結果、分散ラッカーが重要な因子であることが明らか
にされた。遅延放出剤型にスプレーされるラッカーは胃
腸管の吸収部位では溶解してはならず、この殻は全活性
物質が放出してしまうまで腸管内に残るものでなければ
ならない。殻はその中のデロモヘキシンが完全に溶解し
てしまうまで、核中に含まれる酸を保持しなければなら
ない。殻が早期に溶解してしまうか、内容物を洩出させ
すぎると、周囲に過剰に存在する腸液が遅延放出性ブロ
モヘキシン製剤中に侵入し、含まれる酸を中和してしま
う。ブロモヘキシンは腸内の一範囲では不溶性であるた
め、活性物質が溶解せず、吸収もされない。遅延放出剤
型中の醗は分散する液体中に溶解し、ブロモヘキシン奮
溶かし、これが膜を通って放出される。Ｍ管内では分散
膜の透過性が増大するので、腸管下部忙なるほど活性物
質の酸性溶液の放出は増加する。下部腸管での吸収速度
の低下は活性物質の分散溶液の供給増加によって補償さ
れる。この過程は他の方法によっても実施できる。

すなわち、まず分散錠剤用の顆粒の型造またはベレット
の製造に用いる酸出発核を遅延化スプレーの溶液でスプ
レーする（例５参照）。これは、ブロモヘキシンを溶解
するための酸の供給が停止しないことを保証し、また腸
液に可溶性のラッカーを用いた場合、酸の供給を徐々に
増加させる。

微粉末化したブロモヘキシンでも、またたとえば乳イヒ
剤で可溶化したブロモヘキシンを腸管内に導入しても全
く吸収を示さないにもかかわらず、酸性ブロモヘキシン
溶液が製剤から放出し、長時間にわたって吸収可能の状
態に維持されることは全り薦＜べきことであり、予期で
きないものであった。

この予期できない結果は、腸液内でｉｎ　ｖｉｔｒ。

でも認められるような過飽和溶液の生成、あるいはブロ
モヘキシンが腸液内に分散径分子状態Ｋまで分散した状
態で沈殿してこの微粉末化状態で利用されるためと考え
られる。

理論的には、ブロモヘキシンの医薬製剤の透析膜は胃液
および腸液に不溶の通常の遅延性ラッカー、たト、ｔｌ
、？エチルセルロース、アセチルセルロース、またはア
クリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルをベース
としたラッカー物質（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ｒｅｔａｒｄ
　ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ　ｒｅｔａｒｄ　Ｌの商品
名で知られている）とすればよいが、溶解シタテロモヘ
キシンは青から出た腸管最上部ではとぐに吸収が早く、
シたがって血中濃度の急峻なビークＹ生じる可能性が高
く、一方、吸収速度は腸管の下部領域では有意に低下し
、結局この種の遅延化殻では長期に血中濃度が維持され
、また高いバイオアベイラビリティ−を示す医薬製剤は
製造できない。

本発明によれば、分散膜を腸管では可溶性ケ示し、胃液
には不溶のラッカーで製造する−ことにより、上述の欠
点を回避した。この方法によれば、活性物質の放出は最
初遅延し、腸の下位部分では加速される。

とくにメタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体
（酸数１８０〜２００．　Ｅｕｄｒａｇｌｔ　Ｓ）商品
名で知られている）５０重量％と、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース７タレート（ＨＰ５５の商品名で知ら
れてｂる５ｏ重ｔチからなる組成物の使用が有利である
ことが明らかにされた（両者ともいわゆる腸溶性ラッカ
ーである）、たとえばこの２種の成分の１ｏ〜１！Ｍ溶
液で医薬製剤乞スプレーする。この種のコーティングは
いわゆる腸液に可溶性の成分のみで構成されているにも
かかわらず、この殻は驚くべきことに腸管の吸収部位で
は溶解しない。この種の殻が使用可能で、本発明の場合
とくに適当であることは、以下の２つの理由で驚くべき
ことである。

１、　　ＤＢ−ＰＢ　２４１５４９０　オよびＤＢ−Ｐ
ａ　２３３６２１Ｂによればコーティングの少なくとも
３ｏチまたは５０１ｉ−が冑および腸液にそれぞれ不溶
であることが、安定なコーティングを得るために必要で
あると述べられている。

２、酸が医薬製剤の内部に常に溶解して存在し、膜を通
して拡散しているので、腸液に１００チ可溶のラッカー
でも分散が完全に進行するということは予想できなかっ
た。

適当な揚液可溶性ラッカー成分としては、上述の成分の
ほかに、いわゆる胃液不溶ラッカーのすべて、たとえば
セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース７
タレート、ヒげロキシゾロビルメチルセル四−ススクシ
ネート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースへキサヒドロフタレート、
セルロースアセテートヘキサヒ）Ｉ　ｏ　７タレート、
ヒｒロキシデロビルメチルセルローストリメリテートま
たはメタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体（酸
数３００〜［３０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌの商品名で知
られている）、ならびにその混合′物がある。

腸液に可溶のラッカーの一部を胃でも腸でも溶けないラ
ッカーに置換しても至適な遅延放出性を損わないで、本
発明の目的を達成することもできる。この種の適当なラ
ッカーとしては、　Ｅｕｄｒａｇｉｔｒｅｔａｒｄ　８
およびＥｕａｒａｇｔｔ　ｒｅｔａｒｄ　Ｌの商品名で
知られているアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エ
ステルをペースとしたラッカーがある。酸に４を腸液に
も不溶のラッカー成分は５０重ｔチまで、好ましくは３
０重量％まで、エチルセルロースの場合は１４重量％ま
で使用できる。

要約すると、ブロモヘキシンの異常な性質（著しい溶解
度の一依存性とＰ）（４以上での不溶性）＆民−の函数
としである程度コントロールされた活性物質の放出を可
能にする特殊な透析膜の使用乞必要とするということで
ある。コーティングの組成は、…４，０までは活性物質
の放出ン遅延させ、それ以上では−が上昇するほど活性
物質の放出が加速されるように選ばれる。薬剤の滞留時
間、胃内および湯釜部位の−は個人によって、また同−
個人内においても時間によって著しく変動する・したが
って、−依存性の放出は、血中濃度の経時的な変動パタ
ーンの著しい差χもたらすことがある。しかしながら、
ブロモヘキシンの総投与量Ｙ数百もの小さい、独立の遅
延放出剤型に分割すれば、統計的に均一で再現性のある
、遅延放出剤型の胃腸管内通過が保証される。個々の患
者の一勾配や胃腸管運動の差がブロモヘキシンの血中濃
度に及ぼす影響は、この方法で補償される。すなわち、
ブロモヘキシンの場合、この…依存性調節放出の原理の
実現には透析膜で被覆された両面凸状の錠剤よりも球状
顆粒またはペレットのような回転楕円体粒子の使用が好
ましい。

本発明によるコーティングまたは殻には、通常の賦形剤
、たとえば可塑剤、湿潤剤および染料を含有させること
ができる。薬理学的に無毒なＯＴ塑剤たとえばフタル酸
、リン酸およびクエン酸のエステル系可塑剤ならびにポ
リエチレングリコールが適当であり、とぐに好ましいも
のはグリセリルトリアセテートおよびヒマシ油である。

透析膜は医薬剤型にそれ自体公知の方法で適用できる。

膜は急速回転容器中または流動床方法によって、ラッカ
ー溶液Ｚスプレーして施し、分散膜を形成させる。

活性物質ブロモヘキシンの投与ｔａ囲は５〜１００＃、
好ましくは１５〜６０〜である。上述の方法によって製
造された回転楕円体粒子にまず分散膜を施し、ついでこ
れをたとえば硬質ゼラチ曵 ンカプセルに充填する。遅延放出程度の異なるペレット
または粒子を混合し、？またいわゆる初期用量として作
用する遅延放出性を付与していない活性物質の粒子また
はペレットを加えることもできる。遅延放出剤型のブロ
モヘキシン粒子にさらに他の医薬用賦形剤を混合し、錠
剤に打錠することもできる。

径１ＪＩ１１以下の粒子またはペレットの場合は、分散
膜に損傷す与えないで打錠することもできる。

この種の錠剤はカプセル剤の場合と同様、投与後数秒内
に崩壊し、デ日モヘキシンの回転楕円体遅延放出型粒子
を放出する（例１０） 本発明のブロモヘキシン製剤の発明によって以下の問題
が解決される。

ａ）ブロモヘキシンを可溶化し、胃腸“管の一部におけ
るその溶解性とは無関係する手段が原理的に確立された
。

ｂ）分散性コーティングは、大過剰に存在する湯液によ
って酸が早期忙中和されてしまうことケある時間にわた
って保護できるように選択されちコノコーチインクは溶
解したブロモヘキシ７　カｊべて遅延放出型ペレットか
ら放出され、その放出は胃腸管内通過でのブロモヘキシ
ンの吸収速度の差に応じて、はじめは放出が遅延され、
展剤ぷさらに腸管の下部に進むにしたがって活性物質の
放出が促進されることを保証する。すなわち、本発明の
コーティングは活性物質の直線性放出というよりも…依
存性の放出を与えるということができる・活性物質が分
割され、好ましくは同頁もの個個の遅延放出剤型たとえ
ば回転楕円体粒子もしくはペレットまたは球状顆粒の形
になっているので、滞留時間や胃腸・ｇ内−の差による
血中ブロモヘキシン濃度の差は平均化される。

第１図には本発明の遅延放出剤型による血中ブロモヘキ
シン濃度が、遅延放出型ではない剤型の場合といかに異
なるかを例示した。遅延放出型ではない剤型としてはブ
ロモヘキシンの酸性溶液ヲ用い、遅延放出剤型としては
例７のプロモヘキサンペレットン用いた。

第１図は８名の被検者についての平均匝の曲線である。

ブロモヘキシンの血漿濃度は適当な前処理後、毛細管ガ
スクロマトグラフィーを行い測定した。ブロモヘキシン
３０１１ｇＹ溶液剤型で経口投与した場合と遅延放出型
ペレットで経口投与した場合の血漿濃度を比較すると、
遅延放出型では吸収の開始が約１時間遅れ、最高血漿濃
度は溶液の場合の約０．７５時間後に対し、３時間後に
移動している。遅延放出剤型の場合の血漿濃度は投与後
３時間か、ら２４時間の間で有鹸に高い値を示し、長時
間にわたって暢からの吸収が明らか罠起こっていること
乞示している。すなわち、１１に−Ｗの…範囲ではブロ
モヘキシンは事実上不溶であるにもかかわらず、適当な
手段乞用いることによって吸収させることも可能なこと
がはじめて示されたのである。

血漿濃度面ｆｓ（マ±Ｓマ）下の面積（Ａｌ１）乞比較
すると、遅延放出剤型では著しく異なっている。

０〜１２時間　　　０〜２４時間 溶　　　　液　　７ｌ−６ｆ：２４．４　　　８８．１
±２６．４遅延放出剤型　　８３．１士１９．９　　　
１１９．４±３５．９すなわち、遅延放出型の相対的バ
イオアベイラビリティ−は、吸収の面からは通常至適と
考えられる活性物質の溶液の値よりも優っている。

ブロモヘキシンの有効な遅延放出剤型Ｙ：得るためＫＧ
；至適の遅延放出剤型、至適の酸、至適の酸量、至適の
コーティング組成、至適のコイティン層の厚さを選択す
る必要がある。とくに蝿しい点はこれらのパラメーター
はだがいに独立に変動させることはできず、たがいに影
響し合うことである。

次に本発明Ｙ以下の実施例によってさらに詳細に説明す
るが、これは本発明乞限定するものではない。

例　　１ 粒子径０．６〜０．８絹の球状の酒石散出発核１０＃ン
回転容器中、１０％アルコール性ポリビニルピロリドン
溶液で均一に湿めらせ、ついでブロモヘキシン８部とタ
ルク２部の微粉末混合物ｔペレットが再び自由に流動す
るようになるまで散布する。短時間乾燥したのち、さら
に粘着溶液ケスプレーし、ついでさらに粉末を加える。

この方法で計３塚の粉末混合物乞加え、約２．８ｑの粘
着溶液が必要である。活性成分の相当するペレットは径
０．７〜０．９朋で、約１８チのブロモヘキシンおよび
７５％の酒石酸な含有する。最後の粉末乞適用したのち
ペレットン完全に乾燥する。

例　　２ 非球状のクエン酸の出発核、粒子径０．５〜０．６３ｘ
ｉ＜、３０Ｉｃｇ乞、例１と同じ条件下にブロモヘキシ
ン塩酸塩１６ｋｇと酒石ｆｌＲ４Ｉｃｇの粉末混合物２
Ｑ／ｇｙを用いて、径０．８〜１．１２１１１のペレッ
トにする・さらに以下の酸および酸性反応物質ケ出発核
として用いた（を二１０峙）、丁なゎち、アスコルビン
酸、フマール酸、リン！酸もしくはコハク酸、硫酸水素
ナトリウムもしくはカリウム、上述の多埴基有機酸の−
す）　ＩＪウム塩もしくは−カリウム塩である。

ブロモヘキシンまたはブロモヘキシン塩８部と酸２部か
らなる混合物の酸成分として、上述の酸および塩、なら
びに酒石酸およびクエン酸を用いた。また、これらの物
質の混合物も酸成分として使用できた。

中心核に使用されるデｉモヘキシンと酸成分の混合物の
割合は上述のように８＝２とすることができるが、ほか
にＩＤ：Ｄ、９：１．７：３．６：４．５：５．４：６
．３ニア、２：８．１：９の割合とすることもできるＯ 例　　３ 流動床顆粒装置で、粉末ブロモ５キシン１０＃を粉末フ
マール酸２２リン混合する。これに５チヒドロキシプロ
ぎルメチルセルロース溶液（メチレンクロライド／イソ
ゾロパノール）２５に９を余禄に久シレーして顆粒ン製
造する。乾燥した回転楕円体顆粒の９０％は径０．６〜
１．０朋ン示す。ブロモヘキシン含量は約３０％である
。

フマール酸の代わりに、クエン酸、アろコルビン酸、酒
石酸、リンゴ酸もしくはコノ）り酸、上述の多塩基酸の
一ナトリウムおよび−カリウム塩。

硫酸水素ナトリウムもしくはカリウムも使用できる・ 混合物の組成を変化させ、ブロモヘキシン含量を５チ、
１０％、２０チ、４０チ、５０チに調整することもでき
る。

例　　４ 径０．６〜０．８Ｂの庶糖ペレット１５稽Ｙ回転容ｉ中
、ｓ＊アルコール性ヒドロキシプロピルセルロース溶液
で均一に湿潤させ、ついでブロモヘキシンクエン酸塩７
Ｉｃｇ、フマール酸２ｑおよびタルク１ｋｇの微粉末混
合物乞、ペレットが再び自由に転がるようになるまで噴
霧した。乾燥させ、湿潤させ、さらに粉末ン加えた・全
粉末χ適用するために、粘着溶液約１２＃乞要した。完
全に乾燥し、篩過したのち、活性物質ブロモヘキシンの
ペレットンヒドロキシゾロビルメチルセルロースの保護
フィルム１％でコーティングした一 例　　５ 粒子径０．６〜ｏ、ｓｍの酒石酸の球状用発核１０に９
に回転容器中、メタクリル酸／メタクリル酸エステル共
重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ｐ）の１２．５％アルコー
ル溶液をスプレーする。計１．５チの乾燥ラッカーχ適
用する。酒石酸の被覆ペレットｙ例１と同様にしてブロ
モヘキシンおよびタルクでコーティングする。各粉末は
活性物質含量が１２優になるように加える。

例　　６ プロモヘギシン塩酸塩１５＃、７マー）ＬｔＷＩ５５ｑ
およびポリビニルピロリドン９／１１４１キユーデ建キ
サ−中で２０分間混合する。ステアリン酸マグネシウム
０．４　稽’２加え、短時間混合乞続けたのち、粉末χ
ローラーコンパクター乞介して篩つき乾式顆粒化装置に
導く。径０．６３〜ｉ、ｏｉｎの分−ン使用する。微細
な粉末は再循環させて、圧縮して再び粉末にする。篩に
残った分画に流動床装置で希釈メルクペースト馨スプレ
ーして球状化し、ついでメタクリル酸／メタクリル酸エ
ステル共重合体（Ｋｕｄｒａｇｉｔ　Ｐ　）　８部とア
クリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体（ｇｕｄｒ
ａｇｉｔ　ｒｅｔａｒｄ　ｄＢ’　）２部をイソゾロパ
ノール／アセトン（７：３）にとった１０チラツカー液
ケスプレーする。顆粒に対してラッカー８％および可塑
剤としてポリエチレングリコール６０００’Ｐ１％スプ
レーする。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの活性成分ブロモヘキシンの放出条
件：　ＵＳＰ　ＸＸＸバドル１１００ｒｐ、３７℃１時
間　　ＰＨ１，２ＵＳＦ人工胃液 ２〜８時間　−５，５リン酸緩衝液 活性物質の放出は各場合ともこれらの条件下に検討した
。

結果： １時間　２５％　　ブロモヘキシン ２時間　４４チ　ブロモヘキシン ６時間　５９チ　ブロモヘキシン ４時間　７１チ　ブロモ５キシン ５時間　８０チ　ブロモヘキシン ６時間　８７％　　ブロモヘキシン ７時間　９３チ　ブロモヘキシン ８時間　９８チ　ブロモヘキシン 例　　７ 例１にしたがって製造した活性成分ブロモヘキシンのペ
レット１９＃に、バックル板付き高速回転錠剤コーティ
ング容器中、メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重
合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ｓ■）９００ｇとヒげロキシ
デロビルメチルセルロースフタレ−ト＜　ＨＰ　ｓＰ　
）　９００　ｇのイソゾロパノール／アセトン（７：３
）１６．２＃中溶液（可塑剤としてトリアセチン１８０
１に’添加）乞スプレーした。

乾燥後、ブロモヘキシンの放出結果は次のとおりであっ
た・ １時間　　１２．５　ｇ ２時間　　３６．２　％ ６時間　　５９．６チ ４時間　　６９．５チ ５時間　　７９．０　％ ６時間　　８８．１％ ７時間　　９４．４チ ２時間目および３時間目に放出の有意な加速力１認めら
れる。

同様に、例１．２および４で製造したペレ°７トに、以
下の組成のコーティング液乞スプレーしらＡ）アクリル
酸とメタクリル酸エス テルの共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ｒｅｔａｒｄＳ［
Ｆ］）　　　　　　　　　　　　　３０部メタクリル酸
／メタクリル酸エ ステルノ共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　３’）　　　６
０部ポリエチレングリコール６０００　　　１０部Ｂ）
　　セルロースアセテートフタレート　３０部ヒげロキ
シプロビルメチルセルロ ースフタレート＜　ＨＲｓ７　）　　　　　　６０部ト
リアセチン　　　　　　　　　　　１０部Ｃ）エチルセ
ルロース　　　　　　　　７０部アクリル酸とメタクリ
ル酸エステ ルの共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ｒｅｔａｒｄ　Ｓ■
）２０部トリアセチン　　　　　　　　　　１０部Ｄ）
エチルセルロース　　　　　　　　１０部ヒト四キシゾ
ロビルメチルセルロ ーススクシネート　　　　　　　　　　８０部トリアセ
チン　　　　　　　　　　１０部例　　８ 例５にしたがって得られた活性物質ブロモヘキシンのペ
レット１２皓に、バッフル板付き高速回転コーティング
容器中、メタクリル醪／メタクリル酸エステル共重合体
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ｓ”　）　７２０　、Ｓ’のイン
ゾロパノール６．４８佐中溶液をスプレーする。

ブロモヘキシンは以下の放出状態乞示す。

１時間　　　５．２チ ２時間　　　１４．５　％ ３時間　　　り　５．Ｉ　Ｔ。

４時間　　　５８．０　％ ５時間　　　７４．８％ ６時間　　　８５．３チ ア時間　　　９４・１％ ８時間　　ｉ　ｏ　ｏ、ｏ　ｓ 酒石酸の出発核を隔離した結果、この遅延放出型ペレッ
トでは放出の塀速は６時間後まで起こらなかった。この
種のペレットは遅延放出性のない出発ペレットと混合す
る場合にとくに適している。

例　　９ 例３で得られた顆粒は０．３チのステアリン酸マグネシ
ウムと混合し、重量１００ｍｇ、径６Ｉｎ９の両凸面中
心錠に圧縮する。

この中心錠に、コーティング容器中、アクリル酸とメタ
クリル酸エステルの共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔｒｅｔ
ａｒｄ　Ｐ　）　２５部、ヒト。キシデ。ビルメチ、レ
セルロース７タレートＣＨＰ　ｓ＃　）　６５部、トリ
アセチン１０部の１０チ溶液（アセトン／イソゾロパノ
ール）でコーティングケ施す。乾燥ラッカーン中心錠に
６．５％適用すると、以下の放出レペルン示す。

１時間　　１５．５チ ２時間　　６５．３チ ３時間　　５７．８％ ４時間　　７０．０％ ５時間　　７８．７％ ６時ＩＩＪｆｆ８５．！１％ ７時間　　８９．２％ ８時間　　９３．４％ この放出レベルは例７において得られたペレットの場合
とほぼ同一であるが、この遅延放出型錠剤のｉｎ　ｖｉ
ｖｏ試験ではペレットの場合に比べてブロモヘキシン血
漿濃度の変動幅が大きく、バイオアベイラビリティ−は
約２５チ低かった。

例１０ 例６で得られたコーティングしたブロモヘキシンペレッ
ト２劃り微結晶セルロース１．５＃、　　トウモロコシ
デンプン０．４ＩｃｇおよびポリぎニルビロリドンＱ、
１１ｃｌｉＪと混合する。ステアリン酸マグネシウム２
０９Ｙ加えたのち、さらに５分間混合乞続ける。この混
合物を穏やかな圧力で打錠し、錠剤とする。この錠剤の
崩壊度は約４５秒、各遅延放出性ペレットからのブロモ
ヘキシンの放出はわずかに加速されたのみである。

例１１ ブロモヘキシン塩酸塩１．５にｇ、乳糖ｉ、ｏｖ、ポリ
ビニルピロリドン０．５　Ｉｃｇおよびポリアクリル酸
（商品名Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９４０　）　６−９　皓’
ｌアルコールで湿めらせ、メツシュ１．５１１１のｔＭ
ン通して顆粒化する。乾燥後、ステアリン酸マグネシウ
ム０．１＃’２加え、この顆粒を径９ａ＋ｍ１重量２０
０■のマ）　ＩＪツクス錠に打錠する。以下の放出レベ
ル乞示す。

１時Ｍ　　　２６．２％　　　ｐＨ１・２２時間　　２
９．７％　　　ｐｌ−１５，５３時間　　３０．９チ　
　…５．５ ４時間　　３２．１％　　＃　５．５ ８時間　　３７．３％　　ｐ）１５．５

【図面の簡単な説明】

第１図はブロモヘキシンの酸性溶液また＆ま本発明の遅
延放出剤型ペレット（例７）乞投与した８名の被検者５
における各剤型の場合の平均ブロモヘキシン血漿濃度の
変化ン示す図である。 代理人　浅　村　　　皓 手続補正書（峠） 昭和５７年８　月ユ３日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７　年特許願第１１７６５６　　号２°発１ｊｆ
ｉ（７）名称　　、。、へやつ、。＝−ヮよおよびその
製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 昭和　　年　　月　　日 ６、補正により増加する発明の数 昭和ぞ２ン年１月ノ日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和ｇＺ年特許願第ｙｎｉｃ１　　号 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和、！；／年／Ｖ月、＋Δ日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　ブロモヘキシンおよび／またはその塩と酸性
   物質または食用有機酸をブロモヘキシン塩基１モルに対
   して酸または酸性物質少なくとも２モＩしあるいはブロ
   モヘキシン塩１モルに対して酸または酸性物質少なくと
   も１モルの割合で配合し製造した回転楕円体粒子または
   錠剤を、酸に不溶で腸液に可溶のラッカー５０〜１００
   重量％と胃液にも腸液にも不溶のアクリル酸およびメタ
   クリｌし酸エステルの共重合体０〜５０重量％あるいは
   酸に不溶で腸液に可溶のラッカー８６〜１００重量％と
   エチルセルロース０〜１４重量％からなルコーティング
   剤の、回転楕円体粒子または錠剤の重量に対して２〜３
   ０重ｔチ好ましくは３〜２０重量％によって周囲を被覆
   した回転楕円体粒子また＆ま錠剤カラなるブロモヘキシ
   ンの遅延放出剤型（２）　　ブロモヘキシン塩基または
   ブロモヘキシン塩１モルに対して酸または酸性物質７５
   モルまでを使用した畏許請求の範囲第１項記載のブロモ
   ヘキシンの遅延放出剤型 （３）活性物質の総投与量がブロモヘキシンまたはブロ
   モヘキシン塩５〜１００ダになるようＫした特許請求の
   範囲第１項および第２項のいずれかに記載のブロモヘキ
   シンの遅延放出剤型 （４）回転楕円体粒子の１個は球状顆粒またはペレット
   の形状をとり、径は０．１〜３Ｕ＋である特許請求の範
   −第１項から第３項までのいずれかに記載のブロモヘキ
   シンの遅延放出剤型 （５）　　分散ラッカーで被覆された錠剤は径４〜１３
   朋である特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれ
   かに記載のブロモヘキシンの遅延放出剤型（６）　　腸
   液に可溶のラッカーはメタクリル酸／メタクリル酸エス
   テル共重体（酸数１８０〜２００）、ヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテート
   ７タレート、エチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
   プロビルメチルセルローススクシネート、セルロースア
   セテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースへキサヒドロフタレート、セルロースアセテート
   へキサヒドロ７タレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
   ルローストリメリテート、メタクリル酸／メタクリル酸
   エステル共重合体（酸数６００〜３６０）のいずれかま
   たは混合物である特許請求の範囲第１項から第５項まで
   のいずれかに記載のブロモヘキシンの遅延放出剤型 （７）腸液に可溶のラッカーはメタクリル酸／メタクリ
   ル酸エステル共重合体（酸数１８０〜２００）５０重量
   ％およびヒドロキシプロピルメチルセルロース７タレー
   ト５０重量％からなる特許請求の範囲第６項記載のベロ
   モヘキシンの遅延放出剤型（８）回転楕円体粒子は酸ま
   たは酸性物質からなる中心用発核を有し、これが腸液に
   可溶なラッカー成分で処理され、ついでこれにブロモヘ
   キシンまたはブロモヘキシン塩が適用された特許請求の
   範囲第１項から第４項までのいずれかに記載のブロモヘ
   キシンの遅延放出剤型 （９）　　回転楕円体粒子は硬質ゼラチンカプセル中に
   充填された特許請求の範囲第１墳から第４項までおよび
   第６項から第８項までのいずれかに記載のブロモヘキシ
   ンの遅延放出剤型 ０υ　径１．５鴎までの回転楕円体粒子を慣用の賦形剤
   とともに錠剤に圧縮した特許請求の範囲第１項から第４
   項までおよび第６項から第８項までのいずれかに記載の
   ブロモヘキシンの遅延放出剤型αυ　酸性作用をもつ別
   個の物質を出発中心核にもまた適用する混合物にも使用
   する特許請求の範囲第１項から第４項までおよび第６項
   から第８項までのいずれかに記載のブロモヘキシンの遅
   延放出剤型 ａ３　　ブロモヘキシンおよび／またはその塩を酸また
   は酸性物質とともに、醗または酸性物質からなる出発中
   心核または中性用発核に粘着剤の存在下に適用して回転
   楕円体粒子を展遺し、これにコーティングを形成するラ
   ッカー溶液をスプレーするか、あるいはブロモヘキシン
   および／またはその塩を酸性物質とともに顆粒化し、圧
   縮して錠剤とし、錠剤をラッカーで被覆した回転楕円体
   粒子または錠剤からなり、いずれの場合もカッカーは酸
   に不溶で腸液に可溶のラッカー５０〜１００重量％と胃
   液にも腸液にも不溶のアクリル酸およびメタクリル酸エ
   ステルの共重合体Ｏ〜５０重ｔチあるいは酸に不溶で腸
   液に可溶のラッカー８６〜剤の重量に対して２〜３０重
   量％、好ましくは３〜２０重貴チ使用することを特徴と
   するブロモヘキシンの遅延放出剤型の製造方法 Ｑ３　　ブロモヘキシン塩基またはブロモヘキシン塩１
   モルに対して酸または酸性物質７５モルまでを使用する
   特許請求の範囲第１２項記載のブロモヘキシンの遅延放
   出剤型の製造方法 α荀　活性物質の総投与量がブロモヘキシンまたはブロ
   モヘキシン塩５〜１００ＩＲ９になるようにした特許請
   求の範囲第１２項および第１３項のいずれかに記載のブ
   ロモヘキシンの遅延放出剤型の製造方法 ０５　　回転楕円体粒子の１個は球状顆粒またはペレッ
   ト形状とし、径は０．１〜３藷とする特許請求の範囲第
   １２項から第１４項までのいずれかに記載のブロモヘキ
   シンの遅延放出剤型の製造方法ｔｔ５　　腸液に可溶の
   ラッカーはメタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合
   体（酸数１８０〜２００）、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロースフタレート、セルｐ−スアセテートフタレー
   ト、エチルセルロースフタレート、ヒドロキシゾロビル
   メチルセルローススクシネート、セルロースアセチ−ト
   スクシ４−ト、ヒｒロキシプロビルメチルセルロースへ
   キサヒドロ７タレート、セルロースアセテートへキサヒ
   ドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
   トリメリテート、メタクリル酸／メタクリル酸エステル
   共重合体（酸数３００〜３３０）のいずれかまたは混合
   物を用いる特許請求の範囲第１２１から第１５項までの
   いずれかに記載のブロモヘキシンの遅延放出剤型の渠遣
   方法面　腸液に可溶のラッカーはメタクリル酸／メタク
   リル酸エステル共重合体（酸数１８０〜２００）５０重
   量％およびヒＰロキシデロビルメチルセルロースフタレ
   ー）５０重量％を用いる特許請求の範囲第１６項記載の
   ブロモヘキシンの遅延放出剤型の製造方法 特　回転楕円体粒子は酸または酸性物質からなる中心用
   発核を有し、これを腸液に可溶のラッカー成分で処理し
   、つｂでこれにブロモヘキシンまたはブロモヘキシン塩
   を適用する特許請求の範囲第１２項から第１５項までの
   いずれかに記−載のブロモヘキシンの遅延放出剤型の製
   造方法 ａ９　　回転楕円体粒子を硬質ゼラチンカプセルに充填
   する特許請求の範囲第１２項から第１８項までのいずれ
   か忙記載のブロモヘキシン遅延放出剤型の製造方法 （イ）径１．５１１までの回転楕円体粒子を慣用の賦形
   剤とともに錠剤に圧縮する特許請求の範囲第１２項から
   第１８項までのいずれかに記載のブロモヘキシ／の遅延
   放出剤型の製造方法 Ｃυ　酸性作用をもつ別個の物質を出発中心核にもまた
   適用する混合物にも使用する特許請求の範囲第１２項か
   ら第１８項までのいずれかに記載のブロモヘキシンの遅
   延放出剤型の製造方法