HU186538B

HU186538B - Process for producing retarde pharmaceutical compositions containing bromohexine

Info

Publication number: HU186538B
Application number: HU822209A
Authority: HU
Inventors: Peter Gruber; Jochen Schmid; Horst Lechner; Eckhart Bauer
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1981-07-07
Filing date: 1982-07-06
Publication date: 1985-08-28
Also published as: PT75198A; AR229183A1; NZ201182A; FI822375A0; PL142312B1; DK163171C; PL237305A1; IL66224A0; JPS5859916A; CS244909B2; NO822216L; ES8400667A1; US4438091A; ES513754A0; IE821626L; DE3261839D1; GR76850B; CS516382A2; DK303682A; IE53803B1

Description

A találmány tárgya eljárás brómhexint vagy sóját tartalmazó, bevont gyógyszerkészítmények előállítására. Ezek a perorálisan beadható készítmények a bevonat dialízáló membránként való működése következtében a gyomor- és bélrendszerben a hatóanyagot szabályozott módon, késleltetve adják le.

A brómhexint [N-ciklohexil-N-metil-(2-amino-3,5-dibrómbenzil)-amin] és hidrokoloridja évek óta bevált hatóanyag. A patológiásán módosult váladékképződéssel járó légzőszervi betegségeknél a brómhexin gyógyászati hatását egyszerű és kétszeres vakpróbák alapján többször igazolták. Az említett hatás mellett a brómhexin a köhögést is befolyásolja. Kedvezően hat a köhögés frekvenciájára, a köhögési rohamok gyakoriságára és a köhögés hangerejére,A betegek minden esetben a légzés könnyebbé válását tapasztalják. Az említett okok miatt a betegek részére számos előnyt nyújtana különösen éjszaka egy késleltetett, elnyújtott hatású készítmény, mivel a nagy bevételi időszakok következtében a nem elnyújtott hatású brómhexin gyógyszerkészítmények szubterápiás vérszintjének kialakulását kiküszöbölné.

; Az évente mindig visszatérő akut légcső gyulladás és hörghurut kezelése mellett a brómhexin legjobban , a krónikus hörghurut, hörgasztma és krónikus arcüregi gyulladások - amelyek gyógyítása és kezelése hosszabb időt igényel - kezelésénél vált be. Itt is a napi bevételek számának csökkenése a hosszú ideig tartó gyógyszerszedés miatt különösen jelentős kényelmi szempontok javulását idézi elő a betegeknél. A brómhexin késleltetett hatású készítménynek előzőekben vázolt nyilvánvaló előnyei miatt megvalósítására számos próbálkozás volt.

Azonban meg kellett állapítani, hogy a bélrendszerbe a gyomornedveknek ellenálló formában bejuttatott, mikronizált brómhexin-hidroklorid sem vezetett említésre méltó felszívódáshoz. Ilyen esetekben eredményesnek bizonyultak olyan próbálkozások, amelyekben a hatóanyagot emulgeátorral keverték össze, amely a bélnedvben a hatóanyagot szolubilizált formában tette szabaddá. De ezzel a formával sem volt megvalósítható a bélből való felszívódás.

Egy Itatásos késleltetett készítmény kifejlesztéséhez valamely hatóanyagnak általában a következő feltételeket kell kielégítenie:

a teljes gyomor- és bélrendszerben jó, pH-tól független oldhatóság;

a gyomor- és bélrendszer felszívódáshoz képest részében a felszívódási sebesség ne változzon.

Kitűnt, hogy a brómhexin az említett előfeltételeket nem elégíti ki:

Vizes közegben csak savas közeg esetén oldódik, pH-érték felett az anyag vízben gyakorlatilag oldhatatlan. Ez azt jelenti, hogy a brómhexin csak a gyomor- és bélrendszer felső részében oldódik és innen szívódik fel, miközben a bélrendszerben fellépő magasabb pH-értékeknél oldatlan marad és nem szívódik fel.

Mivel a gyomorban és a felső bélszakaszban (kielégítően savas pH) az áthaladási idő viszonylag rövid (körülbelül 0,5-1 óra), körülményes több órán át tartó felszívódást elérni. Ezenkívül a gyomorban és a különböző bélszakaszokban a tartózkodási idő rendkívül változó lehet, azaz egy olyan anyagnál, amelynek oldhatósága a pH-tól függ, az inter- és intraindividuális vérszintingazodások természetszerűen szélsőségesen nagyok, ha a készítmény a késleltettett formákhoz szükséges lassú felszabadulással bír.

Ha a brómhexint a különböző bélszakaszokban oldott formában is juttatjuk be, a felszívódás mértéke a nyombélből a vastagbélbe erősen csökken.

Általában nem okoz nehézséget jól oldódó és a pH-tól messzemenően függetlenül jól oldódó hatóanyagokból késleltetett hatású készítmények megvalósítása. A késleltetett tulajdonságok például úgy hozhatók létre, hogy

1. a hatóanyagot a segédanyagokkal együtt úgy’készítik ki, hogy csak nagyon lassan szabaduljon fel, például egy nagyon lassan oldódó mátrixba beágyazással;

2. a hatóanyagot a segédanyagokkal együtt tablettákká, labdacsokká stb. alakítják, majd bevonattal látják el, amelynek következtében a hatóanyag lassan szabadul fel.

Azonban kitűnt, hogy a brómhexin jól oldódó sóinak alkalmazásával sem valósítható meg egy késleltetett készítmény, mivel csak a savas sókkal önmagukban a brómhexin oldhatóságának pH-tól való szélsőséges függősége nem hidalható át. Például ha a brómhexin-hidrokloridot késleltetett hatású matrix-tablettává dolgozzuk fel (11. példa), ebből a formából a brómhexin kioldódása csak addig szabadul fel, amíg a tabletta a gyomor savas közegében van. Ha a matrix-tabletta a vékonybélbe jut, a hatóanyag felszabadulása és így a felszívódás is, gyakorlatilag megszűnik. A gyomornedv a savas sókat pillanatok alatt gyakorlatilag odlhatatlan brómhexin bázissá tompítja. A brómhexin bázis oldhatósága foszfát-pufferben a következő:

pH 4,5 0.065% pH 5,0 0,015% pH 6,0 0,003% pH 6,5 0,001% pH 7,0 0,00003%

A szakember érthető módon a fenti, szélsőségesen alacsony oldékonyság és az említett in vivő előkísérletek alapján működőképes késleltetett készítmény kifejlesztését kizártnak tekintheti, ha feltételnek számít, hogy a bélrendszer pH tartományában is a brómhexinnek oldott, feszivódásra képes formában órák hosszat rendelkezésre kell állnia.

Meglepő módon sikerült olyan késleltetett hatású brómhexin készítményt kidolgozni, amely a brómhexin különleges fizikai és biokémiai tulajdonságait teljesen számításba veszi és hosszantartó brómhexin vérszintet hoz létre.

Ez úgy sikerült, hogy alkalmas módon többfajta technológiát alkalmaztunk, amelyek kombinációja a szakember számára előre nem várható, kedvező eredményhez vezetett,

A következő elvek alapján dolgoztunk:

1. A brómhexinnek a bélrendszer nagyobb pH-értékénél jelentkező oldhatatlanságát savas kémhatású anyagok hozzáadásával hidaltuk át.

2. A brómhexinből, illetve brómhexinsóból és a savas kémhatású anyagokból kialakított gyógyszerformát olyan membránnal vettük körül, amely egyrészt különleges a brómhexinhez szabott felszabadulási jellemzőket mutatja, másrészt a rendesen lényegesen gyorsabban feloldódó savas anyagokat megfelelő hosszú ideig a gyógyszerformában visszatartja.

A találmány tárgya tehát eljárás

a) brómhexinből és/vagy sóiból álló gömbalakú részecskék előállítására, amelyek diffúziós membránnal vannak bevonva és előnyösen kemény i

186.538 zsclatinkaps/ulákba töltve;

b) vagy tabletták előállítására, amelyek az a) alatt leírt részecskék préselésével készülnek; és

c) tabletták előállítására,amelyek· brómhexínből és/vagy sóiból és savas anyagokból keverékük granulálásával, majd a granulátumok préselésével készülnek és diffúziós membránnal vannak bevonva.

Ezek a késleltetett hatású, brómhexint tartalmazó készítmények előnyösen azonos vagy különböző szemcseméretű gombalakú részecskék halmazából állnak, amelyek brómhexint és/vagy brómhexinsót és savas anyagot, például élvezhető szerves savat tartalmaznak egy mól brómhexin bázisra vonatkoztatva legalább két mól sav, illetve savas anyag, illetve egy mól brómhexinsóra vonatkoztatva egy mól sav, illetve savas anyag arányba, és a sav, illetve savas anyag aránya lényegesen nagyobb is lehet, például 75 mólig terjedhet, előnyösen azonban 5-25 mól, és a gömbalakú részecskéket diffúziós membrán veszi körül, amely lényegében savban oldhatatlan, a bélnedvekben oldódó lakkból áll, és a bevonat részaránya a gömbalakú részecskék súlyára vonatkoztatva célszerűen 2-30 s%, előnyösen 3-20 s%. A brómhexin és a savas anyag viszonyát úgy kell megválasztani, hogy a hatóanyag tökéletes felszabadulása megvalósuljon oldott formában a gyomor- és bélrendszer pH közegétől függetlenül.

A gyógyszerkészítmények előállításához például a brómhexint, illetve a brómhexinsót savas anyagokkal, például élvezhető szerves savakkal, így citromsavval vagy borkősavval a fent megadott arányoknak megfelelően összekeverjük és granuláljuk. A gömbalakú részecskék gömbszerű nagyobb krisztályok (például a brómhexin kristályos sói esetén) alakjában, kerekített granulátumok formájában vagy kisebb gyöngyök, úgynevezett szemcsék alakjában Is lehetnek, ilyen formákat ismert módszerekkel állíthatunk elő- Előnyösek olyan gyöngyalakú részecskék, amelyek átmérője 0,1-3 mm, előnyösen 0,8-1,5 mm. Savként számos, toxikológiailag ártalmatlan sav alkalmas, például fumársav, almasav, borkősav, citromsav, borostyánkősav, aszkorbinsav vagy elegyeik; savas anyagként savanyú sók, igy nátrium- vagy kálium-hidrogén-szulfát vagy a borkősav vagy citromsav mononátrium-, illetve -káliumsói is használhatók. Indító magként más savak, illetve savas kémhatású anyagok Is alkalmazhatók, mint a felvivendö porkeverékben használta, azaz a fent említett élvezethető szerves savakból és savas kémhatású anyagokból álló indító magokra a brómhexinnel, illetve brómhexinsókkal keverve más savak és savas kémhatású anyagok vihetők fel a már ismertetett módon. A magokra felvitt keverék savas alkotórésze több, fent említett savból és savas kémhatású anyagból is állhat.

Indító magként különösen azok a savas anyagok alkalmasak, amelyek közelítőleg gömbalakúak, például borkősav, citromsav, almasav, borostyánkősav, aszkorbinsav, nátrium- vagy kálium-hidrogén-szulfát, valamint több bázisú savak mononátrium- vagy -káliumsói továbbá savasan hidrolizáló vegyületek, így borosty ánkősav-a nh idrid.

A gömbalakú részecskéknek, például kerekített granulátumoknak vagy szemcséknek megfelelően a hatóanyag teljes adagja több száz önálló, kis, késleltetett formára oszlik meg. így valósul meg az apró, diffúziós membránnal körülvett késleltetett formáknak a gyomor- és bélrendszeren való statisztikusan egyenletes, messzemenően reprodukálható áthaladása.

A részecskéket, illetve szemcséket — mint már említettük - ismert módszerekkel állítjuk elő, például drazsirozó berendezésekkel a Merumerzia-elj áráss szerint sav és brómhexin-porból ragasztó-oldatok felhasználásával. Az előállítás megvalósítható például szemcséző tányér felhasználásával, illetve nedves keverőberendezésekkel, amelyeknek speciális keverőkarjaik vannak. A szemcséket azonban előnyösen hatóanyagnak vagy a hatóanyag szuszpenziójának indító magokra — amelyek jelenlétében való felvitelével készítjük. Alkalmas tapadóanyagok a ragasztóoídatok, így keményítőcsiriz, cukorszirup, zselatin, guar-jpimi, cellulóz-éterek (például metil-, etil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-metil-cellulóz) vagy polivinil-pirrolidon oldatai.

Az egyik előnyös módszer szerint úgy járunk el, hogy 0,3-1 mm, előnyösen 0,7-0,9 mm átlagos átmérőjű, borkősavból készült kikerekített Indítómagokat alkalmas üstben alkoholos polivinil-pirrolidon oldattal egyenletesen bepermetezünk és részletekben 8 sr brómhexin, 1 sr borkősav és 1 sr talkum keverékét adjuk hozzá amíg a golyócskák megint szabadon gördülnek. Szárítás után ezt a műveletet annyiszor ismételjük, amíg az összes keveréket felvittük. A képződött brómhexin szemcsék 0,8-1,0 mm átmérőjűéit és előnyösen több, mint 90 s% hatóanyagból és savból állnak. Az is megvalósítható, hogy a hatóanyagot a ragasztó oldatában oldjuk, illetve szuszpendáljuk és ezt az oldatot vagy szuszpenziót az indítómagok felületére egyenletesen permetezzük.

A találmány szerinti elnyújtott hatású tabletták előállításában általában a brómhexint vagy sóját az említett savas anyagokkal a megadott mólarányban összekeverjük, nedvesen vagy szárazon granuláljuk, és szitálás és adott esetben további segédanyagok, Déldául magnézium-sztearát hozzáadása után például 4-13 mm átmérőjű tablettákká préseljük. Az így előállított tablettákat ezután lakkal vonjuk be; a lakk összetételét a későbbiekben részeltesen ismertetjük.

Átfogó in vitro és in vivő kísérletek azt mutatták, hogy a diffúziós lakknak jelentős szerepe van. Aj; elhúzódó hatású készítményekre permetezett lakk< nak nem szabad feloldódnia, a bevonatnak a bélrendszerben addig kell épségben maradnia, míg az összes hatóanyag kidiffundál. A bevonatnak a magban lévő savat addig kell visszatartania, amíg az abban lévő brómhexin teljesen feldoldódik. Ha a bevonat korábban feldoldódik, illetve megsérül, akkor a nagy fölöslegben jelenlévő bélnedv a brómhexint tartalmazó késleltetett készítmény belsejébe hatol és az ott jelenlévő savakat semlegesíti. így a brőmhexinnek a bél pH-tartományában fellépő gyakorlati oldhatatlan^ sága miatt a hatóanyag nem oldódik fel és nem szívódik fel. A késleltetett készítmény belsejében lévő sav a diffundáló folyadékban feloldódva feloldja a brómhexint és a membránon keresztül kijuttatja. A diffúziós membránnak a bélrendszerben való áteresztőképességének növelésével a bélrendszer alsóbb szakaszaiban a savas hatóanyag-oldat leadása fokozódik. így a bélrendszer alsóbb szakaszában csökkenő felszívódási sebességet a kidiffundáló hatóanyagoldat mennyiségének növekedése kiegyenlíti. Ez a folyamat más módon is tetszetősen megvalósítható.

így először a diffúzió tablettákhoz alkalmazott granulátumokhoz, illetve a szemcsék előállításá-32

186.538 hoz felhasznált savas indítómagokat bepermetezzük a késleltető lakk oldatával (lásd 5. példa). Ezzel elöljük, hogy a brómhexin feloldásához szükséges sav nem merül ki, illetve bélben oldandó lakk alkalmazása esetén fokozatosan emelkedik.

Meglepő és előre egyáltalán nem volt Iáható, hogy a készítményből távozó savas brómhexin oldat hosszabb időn keresztül felszívódásra alkalmas marad, habár például a mikronizált brómhexin is és az emulgeátorokkal szolubilizált brómhexin a bélrendszerbe bejuttatva gyakorlatilag nem szívódott fel.

A váratlan jelenség oka esetleg az in vitro is megfigyelt túltelített brómhexin-bélnedv oldat lehet vagy a brómhexin a bélnedvben való diffúzió‘után megközelítőleg molekuldiszperz formában kiválik és ilyen finoman eloszlott formában továbbra is felszívódásra képes.

A brómhexin gyógyszerkészítmények dialízis membránjai alapvetően a szokásos, gyomor- és bélnedvben nem oldódó késleltető lakkokból, így etilcellulózból, acetil-cellulózból vagy akrilát-, illetve metakrilát-alapú lakkokból (ismertek Eudragit retard S és Eudragit < retard L kereskedelmi neveken) állhatnak. Mivel az oldott brómhexin közvetlenül a gyomor elhagyása után a felső bélszakaszban különösen gyorsan felszívódik és ez nagyon magas vérszintcsúcsokhoz vezethet, másrészt az alsóbb bélszakaszokban a felszívódási sebesség jelentősen csökken, az említett késleltető bevonat hosszantartó vérszint mellett nagy biológiai felhasználhatóság eléréséhez alkalmatlan.

Megállapítottuk, hogy ezek a hátrányok kiküszöbölhetők, ha a diffúziós membránt túlnyomórészt bélnedvekben oldódó és gyomornedvekben oldhatatlan lakkokból építjük fel, így elkerüljük, hogy a hatóanyag először elhúzódva, majd az alsó bélszakaszokban gyorsabban szabadul fel.

Többek között 50 s% metakrilsav és metakrilsav-észter keverékpolimerizátumból (savszáma 180-200; Eudagrlt S kereskedelmi néven ismert) és 50 s% hidroxi-piopil-metil-cellulóz-ftalátból (HP 55 kereskedelmi néven ismert; mindkettő úgynevezett bélnedvben oldódó lakk) álló összetétel különösen előnyösnek bizonyult. A gyógyszerkészítmények bevonásához például mindkét komponens 20— 15%-os oldatát alkalmazzuk. Habár az ilyen jellegű bevonat csak úgynevezett bélnedvekben oldódó komponensekből áll, a bélrendszer felszívódásához alkalmas részében meglepő módon a bevonat nem oldódik fel. Az, hogy ilyen jellegű bevonatok egyáltalán lehetségesek, sőt ebben az esetben különösen alkalmasak, két okból meglepő:

1) a 24 15 490 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás és a 23 36 218 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat szerint stabil bevonat előállításához legalább 30, illetve 15%, a gyomor- és bélnedvekben oldhatatlan bevonat alkotórészek szükségesek;

2) Nem volt előre látható, hogy 100% bélnedvben oldódó lakk esetén is diffúzió egyáltalán létrejön, mivel a gyógyszerkészítmény belsejében a sav állandóan oldódik és a membránon keresztül diffundál.

Bélben oldódó lakk-komponensként a fent már említett mellett az összes, úgynevezett gyomornedvnek ellenálló lakk, például cellulóz-acetát-ftalát, etil-cellulóz-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-metildnát, cellulóz-acetát-szukcinát, hidroxi- propíl-metil-cellulóz-hexahidro-ftalát, cellulóz-acetát-hexahidro-italát, hidroxi-pripul-metil-celluló-trimellitát vagy metakrüsav-metakrílsav-észter keverékpolizmerizátum (savszáma: 300-330; .Eudragit; L) magában vagy keverőkükben használható.

A bélnedvben oldódó lakk meghatározott hányadát helyettesíthetjük a gyomroban, valamint a bélben oldhatatlnan lakkal is anélkül, hogy az optimális hatású elnyújtott forma hatékonysága jelentős mértékben romlana. Ilyen lakként lakrüát-, illetve metakrilát-alapú lakkok alkalmasak, amelyek Eudragit retard S és Eudragit retard L kereskedelmi néven ismertek. A savban és bélnedvben oldhatatlan lakkkomponensek aránya 50 s%-ig, előnyösen30 s%-ig etil-cellulóz esetén 14 s%-ig terjedhet.

összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a brómhexin szokatlan tulajdonságai (az oldhatóság szélsőségesen nagy pH-függése, gyakorlatilag 4 pH-értéktől oldhatatlna) meghatározott, pH-tól függő felszabadulás irányítást lehetővé tevő, különlegesen kialakított dialízis membránt tesznek szükségessé. A bevonat összetételét úgy választjuk meg, hogy 4,0-ig terjedő pH-tartományban a felszabadulás késleltetett legyen és e fölött a pH növekedésével a hatóanyag felszabadulása gyorsuljon. A gyomorban és a különböző bélszakaszokban a gyógyszerek tartózkodási ideje és a pH-érték személyenként és adott személynél különböző időpontokban erősen eltérő.

A felszabadulás éH-értéktől való függősége tehát a vérszint időbeli lefutásában is nagy különbségeket mutatnak. Ha brómhexin teljes adagját több száz önálló, apró késleltetett készítményre osztjuk el, a akkor a késleltetett készítménynek a gyomor- és bélrendszeren való statisztikusan egyenletes, messzemenően reprodukálható áthaladását tesszük elehetővé. Az egyes betegeknél jelentkező pH-érték-változás különbségeinek és a gyomor- és bélmozgások kihatását a brómhexin vérszintre így messzemenően kiegyenlíthetjük. Meghatározott pH-értéktől függő felszabadulási irányítási elvének megvalósulásánál brómhexin esetében előnyben részesítendők a gömbalakú részecskék, így kerekített granulátumok vagy szemcsék a bikonvex, dialízis-membránnal bevont tablettákkal szemben,

A találmány szerint megnevezett bevonatok, illetve burkolatok a szokásos segédanyagokat, így lágyítókat, nedvesítőszereket és színezékeket tartalmazhatják. Alkalmasak a farmakológiailag ártalmatlan lágyítók, például ftálsav-, foszforsav- és citromsav-észterek és polietilén-glikolok, előnyösen glicerin-triacetátot és ricinusolajat használhatunk.

A dialízis membránnak a gyógyszerformára való felvitelét ismert módon valósíthatjuk meg A műveletet gyorsan forgó üstben vagy örvényréteges eljárással a diffúziós membránt képező lakkoldat permetezésével végezhetjük.

A brómhexin hatóanyag adagtartománya 5-100 mg, előnyösen 15-60 mg Az előzőekben ismertetett eljárással előállított előnyös gömbalakú részecskéket a diffúziós membránnal való bevonás után például kemény zselatinkapszulákba töltjük. Lehetséges különböző mértékben késleltetett szemcséket, illetve részecskéket is összekeverni és adott esetben késleltetés nélküli hatóanyag részecskékeket, illetve szemcséket úgynevezett indító adagként hozzáadni. A késleltetett brómhexin részecskéket egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal is összekeverhetjük és tablettákká préselhetjük. Ez az 1 mm átmérő alatti részecskéknél, illetve szemcséknél a diffúziós mem-42

186.538 brán jelentősebb károsítása nélkül lehetséges. A tabletta bevétel után néhány másodpercen belül szétesik és a kapszulákkal azonos módon a gömbszerű késleltetett brómhexin részecskék szabaddá válnak (10. példa).

A találmány szerinti brómhexin beadási formák kidolgozásával a következő nehézségeket oldottuk meg:

a) Olyan elvre bukkantunk, amelynek alapján a brómhexin egyáltalán oldható és oldhatósága független a gyomor- és bélrendszerben uralkodó pH-értékektől.

b) Olyan diffúziós bevonatot választottunk, amely a savat az óriási feleslegben jelenlévő bélnedv okozta idő előtti letompítástól órákon keresztül megvédi. A bevonat gondoskodik az oldott brómhexinnek a késleltetett szemcsékből való teljes kijuttatásáról és a gyomor- és bélrendszer különböző szakaszaiban kiegynelíti a brómhexin felszívódásának eltérő sebességét azáltal, hogy először késlelteti, majd a bélrendszer alsó szakaszaiba való előrehaladásnál gyorsítja a felszabadulást; a kidolgozott bevonat tehát a hatóanyag lineáris felszabadulása helyett pH-tól függő felszabadulást tesz lehetővé. A hatóanyagnak célszerűen több száz késleltetett egyszeri adagra, például gömbalakú részecskék illetve szemcsék vagy kerek granulátumok alajában való felosztása kiegyenlíti a gyomor- és bélrendszerben való eltérő tartózkodási időnek és a különböző pll-értékeknek a vérszintre gyakorolt hatását.

Az 1. ábra azt mutatja, hogyan alakul a vérszint a találmány szerinti késleltetett készítménynél a nem késleltetett készítménnyel összehasonlítva. Kérleltetés nélküli készítményként brómhexin savas oldatát választottuk, a késleltetett készítmény példaképpen a

7. példa szerinti brómhexin szemcséket tartalmazta.

Nyolc betegnél meghatározott átlagérték görbéket ábrázoltunk. A brómhexin vérplazma koncentráció értékeit megfelelő feldolgozásuk után kapilláris gázkromatografálással határoztuk ineg. 30 mg brómhexin oldat és a szemcsézett késleltetett készítmény perorális beadása után kialakult brómhexin palzmaszint lefutás összehasonlítása azt mutatja, hogy a késleltetett készítménynél a felszívódás körülbelül egy órával később kezdődik és a plazmaszint maximum körülbelül 0,75 óra helyett (oldat) 3 óra múlva (késleltetett alakul ki. A késleltetett készítmény

3. és 24. óra között részben lényegesen magasabban lévő plazmaszint értékei bizonyítják, hogy több órán keresztül a felszívódás egyértelműen a bélből történik. Ezzel először szolgáltatunk bizonyítékot arra, hogy a brómhexinnek a bélrendszer pH-tartományában való gyakorlati oldhatatlansága ellenére megfelelő intézkedésekkel a felszívódás létrehozható.

Késleltetett készítményeknél rendkívül szokatlan eredményt mutat a vérszintgörbék (S x) alatti területek (AUC) összehasonlítása:

0-12 óra 0-24 óra oldat 71,6±24,4 88,1±26,4 késleltetett 83,1±19,9 119,4±35,9

Így említésre méltó módon a késleltetett forma viszonylagos biológiai hasznosulása jobb, mint a reszoróció szempontjából rendszerint legkedvezőbbnek ítélt hatóanyag oldaté.

Használható brómhexin késleltetett készítmény megvalósítása megkívánja az optimális késleltetett forma, az optimális sav, az optimális savmennyiség, az optimális bevonatösszetétel és az optimális bevonatvastagság megválasztását. A különleges nehézség abban rejlik, hogy ez az öt tényező egymástól függetlenül nem változtatható, hanem egymást kölcsönösen befolyásolják.

A következő példákban mutatjuk be a találmány lényegét anélkül, hogy azokra korlátoznánk.

1. példa kg, 0,6-0,8 mm szemcseméretű, kikerkített borkősav indító magokat forgó üstben egyenletesen megnedvesítünk 10%-os alkoholos pofivinil-pirrolidon-oldattal, majd addig szórunk rá 8 sr brómhexinből és 2 sr talkumból álló finoman porított keveréket, amíg a szemcsék ismét szabadon fordulnék. Rövid szárítási szakasz után ismét megpermetezzük ragasztó oldattal és ezt követően a porból adunk hozzá. Öszszesen 3kg porkeveréket juttatunk be, és ehhez körülbelül 2,8 kg ragasztó oldat szükséges. A megfelelő hatóanyag-szemcsék 0,7-0,9 mm-esek és körülbelül 18% brómhexint és 75% borkősavat tartalmaznak. A szecsékét az utolsó porréteg felvitele után alaposan szárítjuk.

2. példa

Az l. példában megadott körülmények között említett savakat és sókat használjuk. Az említett anyagok kverékei is felhasználhatók savas komponensként.

A brómhexinből és savas kémhatású .összetevőből álló felhordandó keverékben az arány a megadott 8:2 arányon kívül a következő értkű is lehet: 10:0, 9:1, 73, 6:4, 5:5,4:6,3:7, 2:8, 1:9.

3. példa

ÖrvényTéteges granuláló berendezésben 10 kg porított brómhexint összekeverünk 22 kg porított fumársawal. 25 kg 5%-os hidroxi-propíl-metil-cellulóz oldattal (metilén-klorid és izopropanoi elegyében) lassú permetezéssel granulátumot alakítunk ki. A szárított,, gömbszer 0 granulátumok 90%-a 0,6-1,0 mm méretű. A brómhexin tartalom körülbelül 30%.

Fumársav helyett citromsav, aszkorbinsav, borkősav, almasav, borostyánkősav, az említett több-bázisú savak mononátrium- és monokáliumsói, nátrium- vagy kálium-hidrogénszulfát is használható.

A keverék összetételének változtatásával a brómhexin tartalom a következő értékű is lehet: 5%, l-%, 20%, 40%, 50%.

4. példa kg, 0,6-0,8 mm átmérőjű cukorgolyócskákat forgó üstben egyeneletesen megnedvesítünk 5%-os alkoholos hidroxi-propil-cellulóz oldattal, majd addig szórunk rá 7 kg brómhexin-citrátból, 2 kg fumársavból és 1 kg talkumból álló, finoman porított keveréket, amíg a szemcsék ismét szabadon gördülnek. Szárítás és nedvesítés után ismét port adunk hozzá. A port teljes mennyiségének felviteléhez körülbelül 12 kg ragasztóoldat szükséges. Alapos szárítás és szitálás után a brómhexint tartalmazó szemcséket 1%-os hidroxipropil-metil-cellulóz oldatból álló védőfilmmel látjuk el.

186.538

5. példa kg 0,6-0,8 mm szemcseméretű, kikerekített borkősav indító magokat forgó üstben bepermetezük 12,5%os alkoholos metakrilsav ésjnetakrilsav- 5 -észter kopolimerizátum (Eudragit S^K) oldattal.

A beburkolt borkősav szemcséket - 1,5% lakk szárazanyag felvitelével - az 1. példában leírtakkal megegyezően brómhexinnel és talkummal vonjuk be. Annyi port viszünk fel, hogy hatóanyagtartalom 12% legyen.

6. példa kg brómhexin-hidrokloridot, 55 kg fumársavat és 9 kg polivinil-pirrolidont 20 percig kockakeverő- g ben keverünk. Hozzáadunk 0,4 kg magnézium-sztearátot és a port rövid keverés után hengeres présen bocsátjuk át, amelyhez szitaberendezéssel ellátott száraz granuláló készülék csatlakozik. A 0,63—1,0 mm-es frakciót alkalmazzuk. A finomabb részeket visszavezetjük, Ismét préseljük és töqük. A szitált 20 frakciót örvényréteges berendezésben híg talkumpasztát rászórva kikerekítjük, majd 9 sr metakrilsav és. met akril sav-észter vegyes polimerizátum (Eudragit S^K) és 2 sr akril- és metakrilsav-észter kompolimerizátum 73 arányú izopropanol és aceton eleggyel készült 10%-os oldatával bepermetezzük. A granulá- 25 tumra vonatkoztatva 8% lakkot és lágyítóként 1% polietilén-glikol 6000-t permetezünk fel.

A brómhexin in vitro hatóanyag-felszabadulása: Körülmények: USP XX paddle-módszer, 100 perc'i,37°C.

1. óra pH = 1,2 USP-gyomornedv '^5U

2-8. óra pH = 5,5 foszfát-puffer.

A felszabadulás meghatározását mindig az itt megadott körülmények között végeztük.

Eredmény: 1.

óra

3. óra

4. óra

5. óra

6. óra

7. óra

8. óra

25% brómhexin

44% brómhexin gg

59% brómhexin

71% brómhexin

80% brómhexin

87% brómhexin

93% brómhexin

98% brómhexin. 40

7. példa

Az í. példa szerinti 19 kg brómhexin hatóanyag szemcséket terelővei ellátott, gyorsan forgó drazsirozó üstben megpermetezzük 900 g metakrilsav- és metakrilsav-észter vegyes polimerizátum (Eudragit S^K) és, 900 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55^K) 16,2 kg 7:3 arányú izopropanol és aceton eleggyel készült oldatával Lágyítóként 180 g triacetint adunk hozzá.

Szárítás után a brómhexin felszabadulására a következő értékeket kapjuk:

1. óra	12,5%
2 óra	36,2%
3. óra	59,6%
4. óra	69,5%
5. óra	79,0%
6. óra	88,1%
7. óra	94,4%

A 2. és 3. órában jelentős feszabadulás-gyorsulás jelentkezik.

Az 1., 2 és 4. példák szerint előállított szemcsékre analóg módon juttatjuk fel a következő összetételű bevonatokat:

A) akril- és metakrilsav-észterek kopolimerizátuma (Eudragit retard s^K) 30 sr metakrilsav és metakrilsav-észter vegyes polimerizátuma (Eudragit S^K) 60 sr polietilénglikol 6000 10 sr

B) cellulózracetát-ftalát 30 sr _ hidroxi-propü-ceullulóz-ftalát (HP 55^K) 60 sr triacetin 10 sr ,

C) etil-cellulóz-ftalát 70 sr akril- és metakrilsav-észterek kopolimerizátuma (Eudragit retard s^K) 20 sr triacetin 10 sr

D) etil-cellulóz 10 sr hidroxi-propil-metil-cellulóz-szukcinát 80 sr triacetin 10 sr

8. példa

Az 5. példa szerinti 12 kg brómhexin hatóanyag szemcsékre terelőkkel felszerelt, gyorsan forgó drazsirozó üstben 720 g metakrilsav- és meíakrilsav-észter keverék polimerizátuma (Eudragit S^K) 6,4 kg izopropanollal készült oldatát permetezzük.

A brómhexin felszabadulására a következő értékeket kapjuk:

1. óra	3,2%
2, óra	14,5%
3. óra	35,5%
4. óra	58,0%
5. óra	74,8%
6. óra	85,3%
7. óra	94,1%
8. óra	100,0%

A bórkősav indító magok elkülönítése következtében ezeknél a késleltetett szemcséknél a felszabadulás csak a 3. órától fokozódik. Az ilyen jellegű szemcsék különösen alkalmasak késleltetés nélküli indítószemcsékkel való keveréshez.

9. példa

A 3. példa szerinti granulátumokat 0,3% magnézium-sztearát hozzákeverése után 6 mm-es bikonvex, 100 mg súlyú tablettamagokká préseljük.

kg magot drazsirozó üstben 25 sr akril- és metakrűsav-észterek kopolimerizátuma (Eudragit retard Sto), 65 sr hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55^K) és 10 sr tracetin aceton és izopropanol elegyével készült 10%-os oldatával permetezzük. 6,5% lakk szárazanyagot viszünk a magokra és így a következő felszabadulási értékeket kapjuk:

1. óra	15,5%
2 óra	35,3%
3. óra	57,8%
4. óra	70,0%
5. óra	78,7%
6. óra	85,3%
7. óra	89,2%
8. óra	93,4%

Habár ezek a felszabadulási értékek közel azonosak a 7. példa szerinti szemcsék értékeivel, a fenti késleltetett tabletták in vivő vizsgálata során nagyobb mértékben ingadozó brómhenxin plazmaszintet adtak és a szemcsékkel összehasonlítva körülbelül 25%-kal alacsonyabb relatív biológiai hasznosulást'mutattak.

186.538

10. példa

A 6. példa szerinti 2 kg bevont brómhexin szemcsét összekeverünk 1,5 kg mikrokristályos cellulózzal, 0,4 kg kukoricakeményítővel és 0,1 kg polivinil· -pirrolidonnaL 20 g magnézium-sztearát hozzáadása után még 5 percig keveijük. A keverékből gyenge présnyomással tablettákat préselünk. A tabletták körülbelül 45 másodpercen belül szétesnek; az egyes késleltetett szemcsékből a brómhexin felszabadulása csak jelentéktelen mértékben gyorsult.

11. példa

1,5 kg brómhexin-hidrokloridot, 1,0 kg tejcukrot 0,5 kg polivinil-pirrolidont és 6,9 kg polialáilsavát (kereskedelmi neve: Carbopol 940) alkohollal megnedvesítünk és 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk Ό, 1 kg magnézium-, -sztearátot és a granulátumot 9 mm-es és 200 mg-os matrix-tablettákká préseljük.

A következő felszabadulási értékeket nyeljük:

1. óra 26,2% pH 1,2

2. óra 29,7% pH 5,5

3. óra 30,9%

3. óra 30,9% pH 5,5

4. óra 32,1% pH 5,5

8. óra 37,3% pH 5,5

Claims

1. Eljárás bevonattal ellátott gömbalakú részecskékből vagy tablettákból álló, N-ciklohexil-N-metil-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-amint tartalmazó, késleltetettt hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az N-ciklihexil-N-metil-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-amint és/vagy sóját szerves élvezethető savból vagy a hatóanyag savanyú sójából álló indítómagokra, illetve szokásos semleges segédanyagból - előnyösen cukorgolyócskákból - álló indítómagokra tapadást elősegítő anyag - előnyösen alkoholos polivinilpirrolidon, hidroxipropil-cellulóz vagy metakrilsav és metakrdsav-észter keverékpolimerizátum oldat — jelenlétében felviszünk, majd a kapott gömbalakú részecskékre bevonatot képező lakkoldatot permetezünk, illetve az N-ciklohexil-N-metil-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-amint és/vagy sóját szerves élvezhető savval granuláljuk, majd tablettákká préseljük és a tablettákat lakkal vonjuk be, és minden esetben legalább 2 mól szerves éhezhető savra 1 mól N-ciklohexil-N-metil-(2-amino· -3,5-dibróm-benzil)-amint, illetve legalább 1 mól N-ciklohexil-N-metil-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-aminsót alkalmazunk, és mindkét esetben a lakkbevonat 100-50 savban oldhatatlan, bélnedvben oldódó lakkból és 0- 50 s% gyomor- és bélnedvben oldhatatlan akril- és metakrilsavészter kopolimerízátumból, illetve 100- 86 S%> savban oldhatatlan, bélnedvben oldódó lakkból és 0-14 s% etil-cellulózból áll, és a bevont részaránya 2-30 s%, előnyösen 3-20 s% gömbalakú részecskék,,illetve tabletták súlyára vonatkoztatva.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 1 mól N-ciklohexil-N-metil-(2-amino-3,5-díbróm-benzil>amin bázisra, illetve sójára legfeljebb 75 mól élvezhető szerves savat alkalmazunk.

3, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, a z zal jellem ezve, hogy az összhatóanyag 1 adagjaként 5-100 mg N-ciklohexil-N-metil-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-amint, illetve sót alkalmazunk,

4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti eliá5 rás, azzal jellemezve, hogy gömbalakú részecskékként 0,1-3 mm átmérőjű kikerekített granulátumokat vagy szecséket alkalmazunk.

5. Az 1 -4, igénypontok bármelyik szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy bélben oldódó lakként metakrilsav és metakrilsav-észter keveiék-poli•0 merizátumot (savszáma.· 180-200), hidroxi-propilcellulóz-ftalátot, cellulóz-acetát-ftalátot, etil-cellulózftalátot, hidroxi-propil-metil-cellulóz-szukcÍiiátot, vagy keveréküket használjuk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1je lemezve, hogy bélnedvben oldható lakként

50 s% metakrilsav és metakrilsav-észter keverék-polimerizátumból (savszáma 180-200) és 50 Ofo hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból álló lakkot használunk.

7. Az 1. és 4. igénypont szerinti eljárás, azzal

20 jeli e m e z v e hogy a gömbalakú részecskék savból vagy a hatóanyag savanyú sójából álló központi indítómagot tartalmaznak, amelyet bélben oldódó lakkal vonunk be, és ene visszük fel a hatóanyagot.

8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti el· járás, azzal jellemezve hogy á gömbalakú

25 részecskéket kemény zselatinkapszuíákba töltjük.

9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a legfeljebb

1,5 mm átmérőjű gömbalakú részecskéket a szokásos segédanyagokkal tablettáidra preseijuK.

10. Az 1-7. igényppntok bármelyike szerinti el· járás, azzal jellemezve, hogy az indító magban és az erre felvitt keverékben eltérő savas anyagokat alkalmazunk.