JP3149125B2 - 固形腸溶製剤のコーティング用基剤 - Google Patents
固形腸溶製剤のコーティング用基剤Info
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- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
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- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、腸内で溶解して薬理作
用を発揮する固形腸溶製剤をコーティングする基剤に関
するものである。
用を発揮する固形腸溶製剤をコーティングする基剤に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】固形腸溶製剤は腸溶性コーティングされ
ており、酸に弱い薬剤を胃酸から保護するとともに胃粘
膜を薬剤から保護し、腸に至って溶解し薬理作用を発揮
する。固形腸溶製剤のコーティング用基剤のひとつとし
て、セルロース系ポリマーがある。具体的には、セルロ
ースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリ
メリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースが
挙げられる。
ており、酸に弱い薬剤を胃酸から保護するとともに胃粘
膜を薬剤から保護し、腸に至って溶解し薬理作用を発揮
する。固形腸溶製剤のコーティング用基剤のひとつとし
て、セルロース系ポリマーがある。具体的には、セルロ
ースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリ
メリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースが
挙げられる。
【０００３】前記セルロース系ポリマーを有機溶剤に溶
解したり、水性ラテックスあるいは水分散液にしてコー
ティング液とする。このコーティング液を薬剤に塗布し
て乾燥して皮膜を造ることで、固形腸溶製剤が得られ
る。
解したり、水性ラテックスあるいは水分散液にしてコー
ティング液とする。このコーティング液を薬剤に塗布し
て乾燥して皮膜を造ることで、固形腸溶製剤が得られ
る。
【０００４】これらのセルロース系ポリマーの溶解ｐＨ
は５〜７である。溶解ｐＨはセルロース系ポリマーが溶
解可能な溶液のｐＨの範囲を示す値である。溶解ｐＨが
５〜７の場合には、セルロース系ポリマーの溶解性が低
いため、固形腸溶製剤は、薬剤を完全に放出しきらない
うちに小腸を通過してしまう。固形腸溶製剤が薬剤を完
全に放出しきるようにするには、溶解ｐＨを低下させて
セルロース系ポリマーの溶解性を高くする必要がある。
は５〜７である。溶解ｐＨはセルロース系ポリマーが溶
解可能な溶液のｐＨの範囲を示す値である。溶解ｐＨが
５〜７の場合には、セルロース系ポリマーの溶解性が低
いため、固形腸溶製剤は、薬剤を完全に放出しきらない
うちに小腸を通過してしまう。固形腸溶製剤が薬剤を完
全に放出しきるようにするには、溶解ｐＨを低下させて
セルロース系ポリマーの溶解性を高くする必要がある。
【０００５】Remington's Pharmaceutical Sciences,13
th ed., P.604:Mack Publishing Co.(1965) には、ポリ
マーの分子内にカルボキシル基と疎水性基とが存在し、
特定のｐＨを示す溶媒内でカルボキシル基が解離して、
ポリマーが溶解することが記載されている。例えば、市
販のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネートはヒドロキシプロピルメチルセルロースにカ
ルボキシル基（サクシノイル基）と疎水性基（アセチル
基）とが置換したものである。サクシノイル基とアセチ
ル基との置換度を変化させて、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネートの溶解性をコント
ロールできる。
th ed., P.604:Mack Publishing Co.(1965) には、ポリ
マーの分子内にカルボキシル基と疎水性基とが存在し、
特定のｐＨを示す溶媒内でカルボキシル基が解離して、
ポリマーが溶解することが記載されている。例えば、市
販のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネートはヒドロキシプロピルメチルセルロースにカ
ルボキシル基（サクシノイル基）と疎水性基（アセチル
基）とが置換したものである。サクシノイル基とアセチ
ル基との置換度を変化させて、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネートの溶解性をコント
ロールできる。
【０００６】特公昭４８−１９３９１号公報には、セル
ロースアセテートに２塩基性のカルボン酸（フタル酸）
を反応させてセルロースアセテートフタレートを合成し
た場合、セルロースアセテートフタレートの溶解ｐＨは
５．５であり、セルロースアセテートに３塩基性で解離
性が高く疎水性が低いトリメリット酸を反応させてセル
ロースアセテートトリメリテートを合成した場合、セル
ロースアセテートトリメリテートの溶解ｐＨは５．０に
なることが記載されている。さらに、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースにトリメリット酸を反応させてヒド
ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートを合成
した場合、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテートの溶解ｐＨは４．５であることも記載されてい
る。
ロースアセテートに２塩基性のカルボン酸（フタル酸）
を反応させてセルロースアセテートフタレートを合成し
た場合、セルロースアセテートフタレートの溶解ｐＨは
５．５であり、セルロースアセテートに３塩基性で解離
性が高く疎水性が低いトリメリット酸を反応させてセル
ロースアセテートトリメリテートを合成した場合、セル
ロースアセテートトリメリテートの溶解ｐＨは５．０に
なることが記載されている。さらに、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースにトリメリット酸を反応させてヒド
ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートを合成
した場合、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテートの溶解ｐＨは４．５であることも記載されてい
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】このようにセルロース
系ポリマーの溶解ｐＨを低下させる手段は複数種類あ
る。しかし前記に示された程度の溶解ｐＨでは、固形腸
溶製剤は内部の薬剤を放出しきる前に小腸を通過してし
まい、薬理作用を十分発揮することができない。
系ポリマーの溶解ｐＨを低下させる手段は複数種類あ
る。しかし前記に示された程度の溶解ｐＨでは、固形腸
溶製剤は内部の薬剤を放出しきる前に小腸を通過してし
まい、薬理作用を十分発揮することができない。
【０００８】十分な薬理作用を発揮させるには、コーテ
ィング用基剤であるセルロース系ポリマーの溶解ｐＨを
さらに低下させ、セルロース系ポリマーを小腸上部で速
やかに溶かす必要がある。
ィング用基剤であるセルロース系ポリマーの溶解ｐＨを
さらに低下させ、セルロース系ポリマーを小腸上部で速
やかに溶かす必要がある。
【０００９】溶解ｐＨをさらに低下させる手段として、
水溶性セルロースエーテルに、アセチル基とマレイル基
とを置換して、溶解ｐＨ３〜４のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートマレエートを合成する方法が
検討されている。しかしヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートマレエートの溶解ｐＨは２種類の置換
基によって決定されるので、その制御が難しい。さらに
マレイル基の水溶性が高いため水分が浸透しやすく、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエー
トはコーティング用基剤としては好ましいものではなか
った。
水溶性セルロースエーテルに、アセチル基とマレイル基
とを置換して、溶解ｐＨ３〜４のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートマレエートを合成する方法が
検討されている。しかしヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートマレエートの溶解ｐＨは２種類の置換
基によって決定されるので、その制御が難しい。さらに
マレイル基の水溶性が高いため水分が浸透しやすく、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエー
トはコーティング用基剤としては好ましいものではなか
った。
【００１０】本発明は前記の課題を解決するためなされ
たもので、固形腸溶製剤の薬理活性を向上させるコーテ
ィング用基剤を提供することを目的とする。
たもので、固形腸溶製剤の薬理活性を向上させるコーテ
ィング用基剤を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】前記の目的を達成するた
めになされた本発明の固形腸溶製剤のコーティング用基
剤は、１グルコース環当たり１．１〜１．６個のメトキ
シル基を持った水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースに、１グルコース環当たり０．２〜１．０個のトリ
メリット基が置換しているヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートである。コーティング用基剤の
溶解ｐＨは３．５〜４．５になる。
めになされた本発明の固形腸溶製剤のコーティング用基
剤は、１グルコース環当たり１．１〜１．６個のメトキ
シル基を持った水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースに、１グルコース環当たり０．２〜１．０個のトリ
メリット基が置換しているヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートである。コーティング用基剤の
溶解ｐＨは３．５〜４．５になる。
【００１２】メトキシル基が１．１個未満の場合、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが有機溶媒へ溶解しに
くくなり、コーティング液の調製が困難になる。１．６
個を超える場合には、溶解ｐＨが４．５以上になってし
まう。トリメリット基が０．２個未満の場合、トリメリ
ット基による疎水化が不十分となるので水分が浸透しや
すくなり、コーティング用基剤としての耐酸性が不足し
てしまう。１．０個を超える場合には、溶解ｐＨが４．
５以上になってしまう。
ロキシプロピルメチルセルロースが有機溶媒へ溶解しに
くくなり、コーティング液の調製が困難になる。１．６
個を超える場合には、溶解ｐＨが４．５以上になってし
まう。トリメリット基が０．２個未満の場合、トリメリ
ット基による疎水化が不十分となるので水分が浸透しや
すくなり、コーティング用基剤としての耐酸性が不足し
てしまう。１．０個を超える場合には、溶解ｐＨが４．
５以上になってしまう。
【００１３】本発明の別の態様である固形腸溶製剤のコ
ーティング用基剤は、１グルコース環当たり１．７〜
２．１個のメトキシル基を持った水溶性ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースに、１グルコース環当たり０．２
〜０．５個のトリメリット基が置換しているヒドロキシ
プロピルメチルセルローストリメリテートである。コー
ティング用基剤の溶解ｐＨは３．５〜４．５になる。
ーティング用基剤は、１グルコース環当たり１．７〜
２．１個のメトキシル基を持った水溶性ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースに、１グルコース環当たり０．２
〜０．５個のトリメリット基が置換しているヒドロキシ
プロピルメチルセルローストリメリテートである。コー
ティング用基剤の溶解ｐＨは３．５〜４．５になる。
【００１４】メトキシル基の含有量が前記範囲を外れる
と、固形腸溶製剤を医療用として使えなくなる。トリメ
リット基が０．２個未満の場合、トリメリット基による
疎水化が不十分となるので水分が浸透しやすくなり、コ
ーティング用基剤としての耐酸性が不足してしまう。
０．５個を超える場合には、溶解ｐＨが４．５以上にな
ってしまう。
と、固形腸溶製剤を医療用として使えなくなる。トリメ
リット基が０．２個未満の場合、トリメリット基による
疎水化が不十分となるので水分が浸透しやすくなり、コ
ーティング用基剤としての耐酸性が不足してしまう。
０．５個を超える場合には、溶解ｐＨが４．５以上にな
ってしまう。
【００１５】これらのヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのヒドロキシプロポキシル基の置換度は１グルコー
ス環当たり０．０３個以上であることが好ましい。０．
０３未満の場合、トリメリット酸エステル基が加水分解
しやすくなる。
ースのヒドロキシプロポキシル基の置換度は１グルコー
ス環当たり０．０３個以上であることが好ましい。０．
０３未満の場合、トリメリット酸エステル基が加水分解
しやすくなる。
【００１６】ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２
重量％水溶液の粘度は３〜１０ｃＰが好ましい。３ｃＰ
未満では最終的に得られる固形腸溶製剤のコーティング
フィルムの強度が不足してしまう。１０ｃＰを越える場
合には、溶媒に溶解して反応するときの粘度が高くなり
過ぎ、取り扱いが不便となる。
重量％水溶液の粘度は３〜１０ｃＰが好ましい。３ｃＰ
未満では最終的に得られる固形腸溶製剤のコーティング
フィルムの強度が不足してしまう。１０ｃＰを越える場
合には、溶媒に溶解して反応するときの粘度が高くなり
過ぎ、取り扱いが不便となる。
【００１７】コーティング用基剤となるヒドロキシプロ
ピルメチルセルローストリメリテートの具体的な製造方
法は以下に示す通りである。先ず、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースに、無水トリメリット酸を特定の割合
で反応させる。この反応物に精製水を加えて冷却し、置
換反応を停止させる。反応終了後、酸（塩酸または硫酸
等の鉱酸）を加え、反応液を大過剰の水に投入しヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテートを十分に
析出させる。精製水を用いて洗液が酸性を示さなくなる
までヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテー
トを洗浄した後、流動層乾燥機等で乾燥すると溶解ｐＨ
３．５〜４．５のコーティング用基剤が得られる。必要
に応じて粉砕、篩い分けを行なってもよい。
ピルメチルセルローストリメリテートの具体的な製造方
法は以下に示す通りである。先ず、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースに、無水トリメリット酸を特定の割合
で反応させる。この反応物に精製水を加えて冷却し、置
換反応を停止させる。反応終了後、酸（塩酸または硫酸
等の鉱酸）を加え、反応液を大過剰の水に投入しヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテートを十分に
析出させる。精製水を用いて洗液が酸性を示さなくなる
までヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテー
トを洗浄した後、流動層乾燥機等で乾燥すると溶解ｐＨ
３．５〜４．５のコーティング用基剤が得られる。必要
に応じて粉砕、篩い分けを行なってもよい。
【００１８】コーティング用基剤の原料として、メトキ
シル基を含まないセルロース誘導体、例えばヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースが考
えられる。しかし前記セルロース誘導体から合成される
ヒドロキシプロピルセルローストリメリテート、ヒドロ
キシエチルセルローストリメリテートは柔軟性が高すぎ
るため、コーティング処理の際、過剰な粘着性が生じる
ことがある。
シル基を含まないセルロース誘導体、例えばヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースが考
えられる。しかし前記セルロース誘導体から合成される
ヒドロキシプロピルセルローストリメリテート、ヒドロ
キシエチルセルローストリメリテートは柔軟性が高すぎ
るため、コーティング処理の際、過剰な粘着性が生じる
ことがある。
【００１９】原料がメチルセルロースの場合には、メチ
ルセルロースがヒドロキシプロポキシル基を含まないた
め、トリメリット酸エステル基が加水分解しやすくな
る。
ルセルロースがヒドロキシプロポキシル基を含まないた
め、トリメリット酸エステル基が加水分解しやすくな
る。
【００２０】このためコーティング用基剤の原料はヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが最も好ましい。
ロキシプロピルメチルセルロースが最も好ましい。
【００２１】ヒドロキシプロピルメチルセルローストリ
メリテートの溶解ｐＨは以下に述べる方法で測定する。
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートを
有機溶剤等に溶かしてガラス板上にキャストして、厚さ
１００μｍのフィルムを造る。フィルムを１ｃｍｘ１ｃ
ｍに切断し、日本薬局方崩壊試験方法に準じた補助筒を
用いてフィルムを溶解用溶媒に入れ、フィルムが溶ける
溶媒のｐＨを調査する。溶解用溶媒には、ｐＨの異なる
マクヴァリン緩衝液数種類を使用する。
メリテートの溶解ｐＨは以下に述べる方法で測定する。
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートを
有機溶剤等に溶かしてガラス板上にキャストして、厚さ
１００μｍのフィルムを造る。フィルムを１ｃｍｘ１ｃ
ｍに切断し、日本薬局方崩壊試験方法に準じた補助筒を
用いてフィルムを溶解用溶媒に入れ、フィルムが溶ける
溶媒のｐＨを調査する。溶解用溶媒には、ｐＨの異なる
マクヴァリン緩衝液数種類を使用する。
【００２２】コーティング処理は、コーティング液をコ
ーティング装置によって薬剤に噴射すると同時に液を乾
燥させ膜を造ることで完了する。コーティング液は、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートをア
セトン、塩化メチレン／アルコール、アルコール／水等
の有機溶剤に溶解するか、１０μｍ以下に微粉砕して水
に分散するかしたものである。コーティング液には、製
剤学的に認められる添加剤、例えば可塑剤、着色剤、顔
料、粘着防止剤を加えたり、既存のコーティング用基剤
と組み合わせて溶出性や溶解性を変えても差し支えな
い。
ーティング装置によって薬剤に噴射すると同時に液を乾
燥させ膜を造ることで完了する。コーティング液は、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートをア
セトン、塩化メチレン／アルコール、アルコール／水等
の有機溶剤に溶解するか、１０μｍ以下に微粉砕して水
に分散するかしたものである。コーティング液には、製
剤学的に認められる添加剤、例えば可塑剤、着色剤、顔
料、粘着防止剤を加えたり、既存のコーティング用基剤
と組み合わせて溶出性や溶解性を変えても差し支えな
い。
【００２３】コーティング装置には、例えば流動層コー
ティング装置、パンコーティング装置、通気式回転ドラ
ム型コーティング装置が挙げられる。
ティング装置、パンコーティング装置、通気式回転ドラ
ム型コーティング装置が挙げられる。
【００２４】
【作用】固形腸溶製剤のコーティング用基剤であるヒド
ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートの溶解
ｐＨは、メトキシル基およびトリメリット基によって決
定される。溶解ｐＨが３．５〜４．０の場合、ヒドロキ
シプロピルメチルセルローストリメリテートは胃液によ
って溶けることがなく、かつ小腸上部で速やかに溶ける
ようになる。このため固形腸溶製剤は、小腸を通過する
までに薬剤を完全に放出しきることができる。
ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートの溶解
ｐＨは、メトキシル基およびトリメリット基によって決
定される。溶解ｐＨが３．５〜４．０の場合、ヒドロキ
シプロピルメチルセルローストリメリテートは胃液によ
って溶けることがなく、かつ小腸上部で速やかに溶ける
ようになる。このため固形腸溶製剤は、小腸を通過する
までに薬剤を完全に放出しきることができる。
【００２５】
【発明の効果】本発明の固形腸溶製剤のコーティング用
基剤であるセルロース系ポリマーは小腸上部で速やかに
溶解する。このため固形腸溶製剤は小腸を通過するまで
に薬剤を完全に放出することができ、高い薬理作用を発
揮できる。
基剤であるセルロース系ポリマーは小腸上部で速やかに
溶解する。このため固形腸溶製剤は小腸を通過するまで
に薬剤を完全に放出することができ、高い薬理作用を発
揮できる。
【００２６】
【実施例】以下、本発明の実施例を詳細に説明する。
【００２７】実施例１ ２重量％水溶液の粘度が５．５ｃＰであるヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：メトキシル基２
３．３重量％、ヒドロキシプロポキシル基６．４重量％
信越化学工業製）７００ｇと、酢酸２１００ｇとを５
リットル双軸ニーダーに投入し７０℃で溶解した。溶解
終了後、エステル化剤として無水トリメリット酸９１０
ｇを加え、さらに触媒として酢酸ナトリウム２７５ｇを
加えて８５〜９０℃で反応させた。５時間後、反応溶液
を冷却し精製水１１８０ｇを加えて反応を停止させた。
この溶液に濃塩酸３３０ｇを加えたものを大過剰の精製
水中に投入し生成物を析出させた。生成物を精製水で洗
浄し洗液が酸性を示さなくなった後、流動層乾燥機にて
６０℃で生成物を２時間乾燥してヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを得た。
ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：メトキシル基２
３．３重量％、ヒドロキシプロポキシル基６．４重量％
信越化学工業製）７００ｇと、酢酸２１００ｇとを５
リットル双軸ニーダーに投入し７０℃で溶解した。溶解
終了後、エステル化剤として無水トリメリット酸９１０
ｇを加え、さらに触媒として酢酸ナトリウム２７５ｇを
加えて８５〜９０℃で反応させた。５時間後、反応溶液
を冷却し精製水１１８０ｇを加えて反応を停止させた。
この溶液に濃塩酸３３０ｇを加えたものを大過剰の精製
水中に投入し生成物を析出させた。生成物を精製水で洗
浄し洗液が酸性を示さなくなった後、流動層乾燥機にて
６０℃で生成物を２時間乾燥してヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを得た。
【００２８】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．４４（１４．２％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．１６（３．８％）、トリメリット基がＤＳ
０．６４（３９．３％）であった。ここでいうＤＳはde
gree of subustitution（置換度）であり、ＭＳはmolar
subustitution（分子置換）である。ＤＳ、ＭＳが示す
数は共に１グルコースユニット当たりに導入された置換
基の数である。
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．４４（１４．２％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．１６（３．８％）、トリメリット基がＤＳ
０．６４（３９．３％）であった。ここでいうＤＳはde
gree of subustitution（置換度）であり、ＭＳはmolar
subustitution（分子置換）である。ＤＳ、ＭＳが示す
数は共に１グルコースユニット当たりに導入された置換
基の数である。
【００２９】このヒドロキシプロピルメチルセルロース
トリメリテートの溶解ｐＨ、水分の浸透量を測定した。
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートを
塩化メチレン/エタノールの１：１溶液に溶かし、その
溶液をガラス板上にキャストして厚さ１００μｍのフィ
ルムを調製した。
トリメリテートの溶解ｐＨ、水分の浸透量を測定した。
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートを
塩化メチレン/エタノールの１：１溶液に溶かし、その
溶液をガラス板上にキャストして厚さ１００μｍのフィ
ルムを調製した。
【００３０】溶解ｐＨを日本薬局方崩壊試験方法に準じ
て測定した。ｐＨが異なるマクルヴァイン緩衝液数種類
に、１ｃｍ角に切断した前記フィルムを添加した結果、
ｐＨ３．９の緩衝液にフィルムが溶解することが確認さ
れた。
て測定した。ｐＨが異なるマクルヴァイン緩衝液数種類
に、１ｃｍ角に切断した前記フィルムを添加した結果、
ｐＨ３．９の緩衝液にフィルムが溶解することが確認さ
れた。
【００３１】水分の浸透量は以下のようにして測定し
た。厚さ１００μｍのフィルムをテフロンパッキンによ
ってバイアル瓶にセットし、瓶内部に飽和食塩水を入れ
る。瓶を塩化カルシウムの入ったデシケータ中に２５℃
で放置し、瓶の重量変化から単位当たりの浸透量（ｇ／
ｍ2・２４ｈｒ）を測定した。浸透量は１９０ｇ／ｍ2・
２４ｈｒであった。
た。厚さ１００μｍのフィルムをテフロンパッキンによ
ってバイアル瓶にセットし、瓶内部に飽和食塩水を入れ
る。瓶を塩化カルシウムの入ったデシケータ中に２５℃
で放置し、瓶の重量変化から単位当たりの浸透量（ｇ／
ｍ2・２４ｈｒ）を測定した。浸透量は１９０ｇ／ｍ2・
２４ｈｒであった。
【００３２】溶解ｐＨ、水分の浸透量の測定結果から、
得られたヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリ
テートは、固形腸溶製剤のコーティング用基剤として満
足できるものであることが確認された。
得られたヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリ
テートは、固形腸溶製剤のコーティング用基剤として満
足できるものであることが確認された。
【００３３】実施例２ 無水トリメリット酸の添加量を４５５ｇ、酢酸ナトリウ
ムの添加量を２４８ｇとし、その他の条件を実施例１と
同様にしてヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテートを合成した。
ムの添加量を２４８ｇとし、その他の条件を実施例１と
同様にしてヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテートを合成した。
【００３４】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．４４（１８．６％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．１６（５．０％）、トリメリット基がＤＳ
０．２５（２０．２％）であった。
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．４４（１８．６％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．１６（５．０％）、トリメリット基がＤＳ
０．２５（２０．２％）であった。
【００３５】実施例１と同様の方法でこのヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は３．８であった。
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は３．８であった。
【００３６】溶解ｐＨの測定結果から、得られたヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテートは、固形
腸溶製剤のコーティング用基剤として満足できるもので
あることが確認された。
キシプロピルメチルセルローストリメリテートは、固形
腸溶製剤のコーティング用基剤として満足できるもので
あることが確認された。
【００３７】実施例３ 無水トリメリット酸の添加量を１５００ｇ、酢酸ナトリ
ウムの添加量を３００ｇとし、その他の条件を実施例１
と同様にしてヒドロキシプロピルメチルセルローストリ
メリテートを合成した。
ウムの添加量を３００ｇとし、その他の条件を実施例１
と同様にしてヒドロキシプロピルメチルセルローストリ
メリテートを合成した。
【００３８】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．４４（１１．９％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．１６（３．２％）、トリメリット基がＤＳ
０．９５（４９．１％）であった。
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．４４（１１．９％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．１６（３．２％）、トリメリット基がＤＳ
０．９５（４９．１％）であった。
【００３９】実施例１と同様の方法でこのヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は４．２であった。
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は４．２であった。
【００４０】溶解ｐＨの測定結果から、得られたヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテートは、固形
腸溶製剤のコーティング用基剤として満足できるもので
あることが確認された。
キシプロピルメチルセルローストリメリテートは、固形
腸溶製剤のコーティング用基剤として満足できるもので
あることが確認された。
【００４１】実施例４ ２重量％水溶液粘度が８．０ｃＰのヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＨＰＭＣ：メトキシル基２９．０重
量％、ヒドロキシプロポキシル基９．２重量％信越化学
工業製）を原料にし、無水トリメリット酸の添加量を４
５０ｇ、酢酸ナトリウムの添加量を２３５ｇとし、その
他の条件を実施例３と同様にしてヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを合成した。
メチルセルロース（ＨＰＭＣ：メトキシル基２９．０重
量％、ヒドロキシプロポキシル基９．２重量％信越化学
工業製）を原料にし、無水トリメリット酸の添加量を４
５０ｇ、酢酸ナトリウムの添加量を２３５ｇとし、その
他の条件を実施例３と同様にしてヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを合成した。
【００４２】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．９０（２２．９％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．２５（６．５％）、トリメリット基がＤＳ
０．２８（２１．０％）であった。
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．９０（２２．９％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．２５（６．５％）、トリメリット基がＤＳ
０．２８（２１．０％）であった。
【００４３】実施例１と同様の方法でこのヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は３．５であった。
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は３．５であった。
【００４４】溶解ｐＨの測定結果から、得られたヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテートは、固形
腸溶製剤のコーティング用基剤として満足できるもので
あることが確認された。
キシプロピルメチルセルローストリメリテートは、固形
腸溶製剤のコーティング用基剤として満足できるもので
あることが確認された。
【００４５】実施例５ 無水トリメリット酸の添加量を６４５ｇ、酢酸ナトリウ
ムの添加量を２４５ｇとし、その他の条件を実施例４と
同様にしてヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテートを合成した。
ムの添加量を２４５ｇとし、その他の条件を実施例４と
同様にしてヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテートを合成した。
【００４６】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．９０（２０．３％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．２５（６．５％）、トリメリット基がＤＳ
０．４５（３０．０％）であった。
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．９０（２０．３％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．２５（６．５％）、トリメリット基がＤＳ
０．４５（３０．０％）であった。
【００４７】実施例１と同様の方法でこのヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は４．５であった。
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は４．５であった。
【００４８】溶解ｐＨの測定結果から、得られたヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテートは、固形
腸溶製剤のコーティング用基剤として満足できるもので
あることが確認された。
キシプロピルメチルセルローストリメリテートは、固形
腸溶製剤のコーティング用基剤として満足できるもので
あることが確認された。
【００４９】比較例１ 無水トリメリット酸の添加量を８６０ｇ、酢酸ナトリウ
ムの添加量を２６０ｇとし、その他の条件を実施例１と
同様にしてヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテートを合成した。
ムの添加量を２６０ｇとし、その他の条件を実施例１と
同様にしてヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテートを合成した。
【００５０】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．９０（１８．０％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．２５（５．７％）、トリメリット基がＤＳ
０．６５（３８．３％）であった。
ーストリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ
１．９０（１８．０％）、ヒドロキシプロポキシル基が
ＭＳ ０．２５（５．７％）、トリメリット基がＤＳ
０．６５（３８．３％）であった。
【００５１】実施例１と同様の方法でこのヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は４．６であった。
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は４．６であった。
【００５２】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートは溶解ｐＨが高いため、コーティン
グ用基剤としては不十分であることが確認された。
ーストリメリテートは溶解ｐＨが高いため、コーティン
グ用基剤としては不十分であることが確認された。
【００５３】比較例２ 無水トリメリット酸の添加量を１７５０ｇ、酢酸ナトリ
ウムの添加量を３３０ｇとし、その他の条件を実施例１
と同様にしてヒドロキシプロピルメチルセルローストリ
メリテートを合成した。
ウムの添加量を３３０ｇとし、その他の条件を実施例１
と同様にしてヒドロキシプロピルメチルセルローストリ
メリテートを合成した。
【００５４】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ートリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ １．
４４（１１．１％）、ヒドロキシプロポキシル基がＭＳ
０．１６（３．０％）、トリメリット基がＤＳ １．１
０（５２．７％）であった。
ートリメリテートの置換度はメトキシル基がＤＳ １．
４４（１１．１％）、ヒドロキシプロポキシル基がＭＳ
０．１６（３．０％）、トリメリット基がＤＳ １．１
０（５２．７％）であった。
【００５５】実施例１と同様の方法でこのヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は４．７であった。
ロピルメチルセルローストリメリテートからフィルムを
調製し、このフィルムの溶解ｐＨを調査した。溶解ｐＨ
は４．７であった。
【００５６】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートは溶解ｐＨが高いため、コーティン
グ用基剤としては不十分であることが確認された。
ーストリメリテートは溶解ｐＨが高いため、コーティン
グ用基剤としては不十分であることが確認された。
【００５７】比較例３ ２重量％水溶液の粘度が５．２ｃＰになるヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：メトキシル基２
９．１重量％、ヒドロキシプロポキシル基８．９重量％
信越化学工業製）７００ｇと、酢酸２１００ｇとを５
リットル双軸ニーダーに投入し７０℃で溶解した。溶解
終了後、エステル化剤として無水酢酸１７６g、無水マ
レイン酸１９３ｇを加え、さらに触媒として酢酸ナトリ
ウム２７８ｇを加えて８５〜９０℃で反応させた。５時
間後、反応溶液を冷却し精製水１１８０ｇを加えて反応
を停止させた。この溶液に濃塩酸３３０ｇを加えてか
ら、大過剰の精製水中に投入し生成物を析出させた。生
成物を精製水で洗浄し洗液が酸性を示さなくなった後、
流動層乾燥機にて６０℃で生成物を２時間乾燥してヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート
を合成した。
ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：メトキシル基２
９．１重量％、ヒドロキシプロポキシル基８．９重量％
信越化学工業製）７００ｇと、酢酸２１００ｇとを５
リットル双軸ニーダーに投入し７０℃で溶解した。溶解
終了後、エステル化剤として無水酢酸１７６g、無水マ
レイン酸１９３ｇを加え、さらに触媒として酢酸ナトリ
ウム２７８ｇを加えて８５〜９０℃で反応させた。５時
間後、反応溶液を冷却し精製水１１８０ｇを加えて反応
を停止させた。この溶液に濃塩酸３３０ｇを加えてか
ら、大過剰の精製水中に投入し生成物を析出させた。生
成物を精製水で洗浄し洗液が酸性を示さなくなった後、
流動層乾燥機にて６０℃で生成物を２時間乾燥してヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート
を合成した。
【００５８】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートマレエートの置換度はメトキシル基がＤ
Ｓ １．９０（２２．７％）、ヒドロキシプロポキシル
基がＭＳ ０．２４（６．９％）、アセチル基がＤＳ
０．３１（５．１％）、マレイル基がＤＳ ０．４５
（１７．２％）であった。
ースアセテートマレエートの置換度はメトキシル基がＤ
Ｓ １．９０（２２．７％）、ヒドロキシプロポキシル
基がＭＳ ０．２４（６．９％）、アセチル基がＤＳ
０．３１（５．１％）、マレイル基がＤＳ ０．４５
（１７．２％）であった。
【００５９】実施例１と同様の方法でこのヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートマレエートからフィ
ルムを調製し、このフィルムの溶解ｐＨ、水分の浸透量
を測定した。フィルムはｐＨ３．５の緩衝液に溶解し、
浸透量が１９０ｇ／ｍ2・２４ｈｒとなることが確認さ
れた。
ロピルメチルセルロースアセテートマレエートからフィ
ルムを調製し、このフィルムの溶解ｐＨ、水分の浸透量
を測定した。フィルムはｐＨ３．５の緩衝液に溶解し、
浸透量が１９０ｇ／ｍ2・２４ｈｒとなることが確認さ
れた。
【００６０】比較例３のフィルムは、実施例１よりも水
分の浸透量が高くなっている。これは、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースに、水溶性の高いマレイル基を置
換しているためである。水分浸透量が高すぎるので、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエー
トはコーティング用基剤としては不十分である。
分の浸透量が高くなっている。これは、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースに、水溶性の高いマレイル基を置
換しているためである。水分浸透量が高すぎるので、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエー
トはコーティング用基剤としては不十分である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−193831（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−59916（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−81402（ＪＰ，Ａ) 特公 昭48−19391（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/38 A61K 9/22 C08B 13/00
Claims (3)
- 【請求項１】 １グルコース環当たり１．１〜１．６個
のメトキシル基を持った水溶性ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースに、１グルコース環当たり０．２〜１．０
個のトリメリット基が置換しているヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートであることを特徴とす
る溶解ｐＨ３．５〜４．５の固形腸溶製剤のコーティン
グ用基剤。 - 【請求項２】 １グルコース環当たり１．７〜２．１個
のメトキシル基を持った水溶性ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースに、１グルコース環当たり０．２〜０．５
個のトリメリット基が置換しているヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートであることを特徴とす
る溶解ｐＨ３．５〜４．５の固形腸溶製剤のコーティン
グ用基剤。 - 【請求項３】 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの２重量％水溶液の粘度が３〜１０ｃＰであることを
特徴とする請求項１または２に記載の固形腸溶製剤のコ
ーティング用基剤。
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| JP10734795A JP3149125B2 (ja) | 1995-05-01 | 1995-05-01 | 固形腸溶製剤のコーティング用基剤 |
| US08/638,589 US5700929A (en) | 1995-05-01 | 1996-04-29 | Base for coating solid enteric pharmaceutical preparations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10734795A JP3149125B2 (ja) | 1995-05-01 | 1995-05-01 | 固形腸溶製剤のコーティング用基剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPH08301790A JPH08301790A (ja) | 1996-11-19 |
| JP3149125B2 true JP3149125B2 (ja) | 2001-03-26 |
Family
ID=14456760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10734795A Expired - Lifetime JP3149125B2 (ja) | 1995-05-01 | 1995-05-01 | 固形腸溶製剤のコーティング用基剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5700929A (ja) |
| JP (1) | JP3149125B2 (ja) |
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| US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
| AU2002225763A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Fmc Corporation | Edible pga(propylene glycol alginate) coating composition |
| DE602005010074D1 (de) * | 2004-05-28 | 2008-11-13 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserter leistung enthaltend ein hpmca polymer |
| KR101749620B1 (ko) * | 2010-12-06 | 2017-07-03 | 롯데정밀화학 주식회사 | 아세틸화 셀룰로오스 에테르 및 이를 포함하는 물품 |
| WO2014137779A1 (en) * | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Dow Global Technologies Llc | Novel esterified cellulose ethers of very high molecular weight |
| BR112016021768B1 (pt) * | 2014-03-25 | 2021-08-31 | Basf Se | Éster de carboxilato de polissacarídeo, seu método de preparo, solução aquosa, composição para limpeza de roupas, pó e composição detergente para lavagem automática de louça compreendendo o mesmo |
| WO2017223018A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Dow Global Technologies Llc | Esterified cellulose ethers comprising trimellityl groups |
| JP7273691B2 (ja) * | 2019-11-01 | 2023-05-15 | 信越化学工業株式会社 | ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの製造方法 |
| JP7252882B2 (ja) | 2019-11-01 | 2023-04-05 | 信越化学工業株式会社 | ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4819391B1 (ja) * | 1970-05-21 | 1973-06-13 | ||
| DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS59193831A (ja) * | 1983-04-18 | 1984-11-02 | Sankyo Co Ltd | 腸溶性製剤の製造法 |
| JPS6281402A (ja) * | 1985-10-07 | 1987-04-14 | Shin Etsu Chem Co Ltd | セルロ−スエ−テル酸性ジカルボン酸エステルの製造方法 |
| US4983401A (en) * | 1989-05-22 | 1991-01-08 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings |
-
1995
- 1995-05-01 JP JP10734795A patent/JP3149125B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-29 US US08/638,589 patent/US5700929A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08301790A (ja) | 1996-11-19 |
| US5700929A (en) | 1997-12-23 |
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