JP2000159692A - ＨＭＧ―ＣｏＡレダクタ―ゼ阻害薬含有製剤 - Google Patents
ＨＭＧ―ＣｏＡレダクタ―ゼ阻害薬含有製剤Info
- Publication number
- JP2000159692A JP2000159692A JP11269324A JP26932499A JP2000159692A JP 2000159692 A JP2000159692 A JP 2000159692A JP 11269324 A JP11269324 A JP 11269324A JP 26932499 A JP26932499 A JP 26932499A JP 2000159692 A JP2000159692 A JP 2000159692A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hmg
- reductase inhibitor
- coa reductase
- hydroxypropylmethylcellulose
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Abstract
(57)【要約】
【課題】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含む経口
投与製剤に関して、該薬物の副産物が生成せず、経時安
定性に優れた製剤の開発。 【解決手段】セルロースアセテートマレエート類または
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートに
よりコーティングされたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ含
有製剤。
投与製剤に関して、該薬物の副産物が生成せず、経時安
定性に優れた製剤の開発。 【解決手段】セルロースアセテートマレエート類または
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートに
よりコーティングされたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ含
有製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害薬を含む、コーティング製剤に関する。
クターゼ阻害薬を含む、コーティング製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在までに、コレステロール生合成系の
律速酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）を特異的に抑
制する高脂血症治療用薬がいくつか開発され、その製剤
も知られている。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害薬の一つであるプラバスタチンナトリウム（特開昭５
７−２２４０号公報参照。）のコーティングをほどこし
た製剤は、例えば、特開昭５９−１９３８３１号公報、
特開昭５９−１９３８３２号公報、米国特許第５２２５
２０２号公報に記載されている。
律速酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）を特異的に抑
制する高脂血症治療用薬がいくつか開発され、その製剤
も知られている。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害薬の一つであるプラバスタチンナトリウム（特開昭５
７−２２４０号公報参照。）のコーティングをほどこし
た製剤は、例えば、特開昭５９−１９３８３１号公報、
特開昭５９−１９３８３２号公報、米国特許第５２２５
２０２号公報に記載されている。
【０００３】更に詳細には、特開昭５９−１９３８３１
号公報には、プラバスタチンナトリウムを含む未コート
錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで下掛け
し、更にその上に、カルボキシメチルエチルセルロース
に、例えばアルギン酸ナトリウムを添加し、その溶解開
始ｐＨを調整したコーティング液でコーティングした製
剤が記載されている。
号公報には、プラバスタチンナトリウムを含む未コート
錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで下掛け
し、更にその上に、カルボキシメチルエチルセルロース
に、例えばアルギン酸ナトリウムを添加し、その溶解開
始ｐＨを調整したコーティング液でコーティングした製
剤が記載されている。
【０００４】特開昭５９−１９３８３２号公報には、プ
ラバスタチンナトリウムを含む未コート錠に、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースで下掛けし、更にその上に
カルボキシメチルエチルセルロースに、水酸化ナトリウ
ムを添加し、その溶解開始ｐＨを調整したコーティング
液でコーティングした製剤が記載されている。
ラバスタチンナトリウムを含む未コート錠に、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースで下掛けし、更にその上に
カルボキシメチルエチルセルロースに、水酸化ナトリウ
ムを添加し、その溶解開始ｐＨを調整したコーティング
液でコーティングした製剤が記載されている。
【０００５】米国特許第５２２５２０２号公報には、プ
ラバスタチンナトリウムを含む未コートペレットに、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースで下掛けし、更にそ
の上にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
に、水酸化ナトリウムを添加し、その溶解開始ｐＨを調
整したコーティング液でコーティングした製剤が記載さ
れている。
ラバスタチンナトリウムを含む未コートペレットに、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースで下掛けし、更にそ
の上にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
に、水酸化ナトリウムを添加し、その溶解開始ｐＨを調
整したコーティング液でコーティングした製剤が記載さ
れている。
【０００６】一方、プラバスタチンナトリウムの消化管
内での主な吸収部位は、十二指腸すなわち小腸上部であ
り、それ以降の消化管へいくほど吸収性が悪くなるこ
と、およびプラバスタチンナトリウムの特有の問題とし
てヘキサヒドロナフタレン環に結合した水酸基が酸によ
り転移して異性化する（３α−ヒドロキシ−イソプラバ
スタチンの生成。）ことが知られている（Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９５年；３５巻；１４
２−１４４頁参照。）。
内での主な吸収部位は、十二指腸すなわち小腸上部であ
り、それ以降の消化管へいくほど吸収性が悪くなるこ
と、およびプラバスタチンナトリウムの特有の問題とし
てヘキサヒドロナフタレン環に結合した水酸基が酸によ
り転移して異性化する（３α−ヒドロキシ−イソプラバ
スタチンの生成。）ことが知られている（Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９５年；３５巻；１４
２−１４４頁参照。）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記製
剤は血中に上述の異性化体（副産物）が見られ、また経
時安定性を欠くことを見出した。
剤は血中に上述の異性化体（副産物）が見られ、また経
時安定性を欠くことを見出した。
【０００８】そこで、本発明者らは、プラバスタチンナ
トリウムの副産物が生成せず、プラバスタチンナトリウ
ムの経時安定性に優れた製剤を開発すべく鋭意検討し
た。
トリウムの副産物が生成せず、プラバスタチンナトリウ
ムの経時安定性に優れた製剤を開発すべく鋭意検討し
た。
【０００９】その結果、溶解開始ｐHが、ｐＨ３．０乃
至４．５であるコーティング用基剤であるセルロースア
セテートマレエート類（特開平８−３０１７９０号公報
参照。）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテート（特開平８−１３３９８９号公報参照。）
を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで下掛
けをしたプラバスタチンナトリウムを含む製剤にコーテ
ィングしたところ、上記課題を克服した製剤を開発する
ことに成功し本発明を完成した。
至４．５であるコーティング用基剤であるセルロースア
セテートマレエート類（特開平８−３０１７９０号公報
参照。）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテート（特開平８−１３３９８９号公報参照。）
を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで下掛
けをしたプラバスタチンナトリウムを含む製剤にコーテ
ィングしたところ、上記課題を克服した製剤を開発する
ことに成功し本発明を完成した。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、セルロースア
セテートマレエート類またはヒドロキシプロピルメチル
セルローストリメリテートによりコーティングされたＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤に関する。
セテートマレエート類またはヒドロキシプロピルメチル
セルローストリメリテートによりコーティングされたＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤に関する。
【００１１】特に、本発明はセルロースアセテートマレ
エート類またはヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートによりコーティングされたプラバスタチン
ナトリウム製剤に関する。
エート類またはヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートによりコーティングされたプラバスタチン
ナトリウム製剤に関する。
【００１２】即ち本発明は、 ［１］セルロースアセテートマレエート類によりコーテ
ィングされたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（特
に、プラバスタチンナトリウム）含有製剤である。
ィングされたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（特
に、プラバスタチンナトリウム）含有製剤である。
【００１３】ここに、セルロースアセテートマレエート
類とは、水溶性セルロース誘導体が、アセチル基および
マレイル基で置換されているコーティング用基剤であ
る。
類とは、水溶性セルロース誘導体が、アセチル基および
マレイル基で置換されているコーティング用基剤であ
る。
【００１４】水溶性セルロース誘導体に置換するアセチ
ル基とマレイル基との個数（置換数）は、生成物である
セルロースアセテートマレエート類の溶解性を左右す
る。
ル基とマレイル基との個数（置換数）は、生成物である
セルロースアセテートマレエート類の溶解性を左右す
る。
【００１５】アセチル基の置換基数は、水溶性セルロー
ス誘導体の１グルコース環当たり０．２乃至０．５個の
範囲である。好適には０．２乃至０．４個の範囲であ
り、特に好適には０．３個である。アセチル基の置換数
が０．２個未満ではアセチル基による疎水性が不十分で
耐酸性が不足する。一方、アセチル基の置換数が０．５
個を越えると、セルロースアセテートマレエート類は疎
水性が強くなりすぎて、溶解開始ｐHが４より大きくな
る。
ス誘導体の１グルコース環当たり０．２乃至０．５個の
範囲である。好適には０．２乃至０．４個の範囲であ
り、特に好適には０．３個である。アセチル基の置換数
が０．２個未満ではアセチル基による疎水性が不十分で
耐酸性が不足する。一方、アセチル基の置換数が０．５
個を越えると、セルロースアセテートマレエート類は疎
水性が強くなりすぎて、溶解開始ｐHが４より大きくな
る。
【００１６】また、マレイル基の置換基数は０．３乃至
０．６個の範囲が適している。好適にはマレイル基の置
換数が０．５乃至０．６個の範囲であり、特に好適には
０．６個である。マレイル基の置換数が、０．３個未満
では、セルロースアセテートマレエート類はマレイル基
の解離による溶解が不十分になり、溶解開始ｐＨが４よ
り大きくなる。一方、マレイル基の置換数が０．６個を
超えるとセルロースアセテートマレエート類は溶解開始
ｐＨが３以下となり、コーティング用基剤としての耐酸
性が不足する。更に晶出・洗浄工程においても多量のセ
ルロースアセテートマレエート類が水に溶解してしま
い、洗浄が困難になる。
０．６個の範囲が適している。好適にはマレイル基の置
換数が０．５乃至０．６個の範囲であり、特に好適には
０．６個である。マレイル基の置換数が、０．３個未満
では、セルロースアセテートマレエート類はマレイル基
の解離による溶解が不十分になり、溶解開始ｐＨが４よ
り大きくなる。一方、マレイル基の置換数が０．６個を
超えるとセルロースアセテートマレエート類は溶解開始
ｐＨが３以下となり、コーティング用基剤としての耐酸
性が不足する。更に晶出・洗浄工程においても多量のセ
ルロースアセテートマレエート類が水に溶解してしま
い、洗浄が困難になる。
【００１７】なお、上述のセルロースアセテートマレエ
ート類の原料の水溶性セルロース誘導体としては、例え
ばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース等が挙げられる。特に有機溶剤に対する溶
解性が高く、コーティング皮膜の強度が大きいヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが好適である。
ート類の原料の水溶性セルロース誘導体としては、例え
ばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース等が挙げられる。特に有機溶剤に対する溶
解性が高く、コーティング皮膜の強度が大きいヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが好適である。
【００１８】また、上記水溶性セルロース誘導体の２重
量％水溶液の粘度は、２０℃で３乃至１０ｃPが好まし
い。３ｃP未満では最終的に得られるコーティングフィ
ルムの強度が不足する。１０ｃPを越える場合には、溶
剤に溶解して反応するときの粘度が高すぎる。
量％水溶液の粘度は、２０℃で３乃至１０ｃPが好まし
い。３ｃP未満では最終的に得られるコーティングフィ
ルムの強度が不足する。１０ｃPを越える場合には、溶
剤に溶解して反応するときの粘度が高すぎる。
【００１９】これらのヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートマレエートのうち特に好適には、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースに１グルコース環あたり
０．２乃至０．４個（最適には０．３個）のアセチル基
および０．５乃至０．６個（最適には０．６個）のマレ
イル基を置換して生成し、その溶解開始ｐHが３乃至４
の間にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートマレエートである。
ースアセテートマレエートのうち特に好適には、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースに１グルコース環あたり
０．２乃至０．４個（最適には０．３個）のアセチル基
および０．５乃至０．６個（最適には０．６個）のマレ
イル基を置換して生成し、その溶解開始ｐHが３乃至４
の間にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートマレエートである。
【００２０】次に、本発明は ［２］ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテ
ートによりコーティングされたＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害薬（特にプラバスタチンナトリウム）である。
ートによりコーティングされたＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害薬（特にプラバスタチンナトリウム）である。
【００２１】即ち、本発明に用いられるコーティング用
基剤の他の一つはヒドロキシプロピルメチルセルロース
にトリメリチル基が置換されているヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートである。
基剤の他の一つはヒドロキシプロピルメチルセルロース
にトリメリチル基が置換されているヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートである。
【００２２】本発明に用いられるヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートは１グルコース環当たり
１．１乃至２．１個のメトキシ基を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースに、１グルコース環あたり０．
２乃至１．０個のトリメリチル基（トリメリット酸から
誘導される１価の基）が置換されているヒドロキシプロ
ピルメチルセルローストリメリテートである。
チルセルローストリメリテートは１グルコース環当たり
１．１乃至２．１個のメトキシ基を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースに、１グルコース環あたり０．
２乃至１．０個のトリメリチル基（トリメリット酸から
誘導される１価の基）が置換されているヒドロキシプロ
ピルメチルセルローストリメリテートである。
【００２３】（ｉ）これらのヒドロキシプロピルメチル
セルローストリメリテートの好適な態様の一つとして
は、１グルコース環あたり１．１乃至１．６個のメトキ
シ基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに、
１グルコース環あたり０．２乃至１．０個のトリメリチ
ル基が置換されているヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートである。
セルローストリメリテートの好適な態様の一つとして
は、１グルコース環あたり１．１乃至１．６個のメトキ
シ基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに、
１グルコース環あたり０．２乃至１．０個のトリメリチ
ル基が置換されているヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートである。
【００２４】好適には、１グルコース環あたり１．３乃
至１．５個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメ
チルセルロースに、１グルコース環あたり０．４乃至
０．８個（特に好適には０．５個乃至０．７個）のトリ
メリチル基が置換されているヒドロキシプロピルメチル
セルローストリメリテートである。
至１．５個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメ
チルセルロースに、１グルコース環あたり０．４乃至
０．８個（特に好適には０．５個乃至０．７個）のトリ
メリチル基が置換されているヒドロキシプロピルメチル
セルローストリメリテートである。
【００２５】該ヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートの溶解開始ｐHは３．５乃至４．５であ
り、それ以下のｐＨでは溶解しない。
リメリテートの溶解開始ｐHは３．５乃至４．５であ
り、それ以下のｐＨでは溶解しない。
【００２６】ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメ
トキシ基が１．１個未満の場合、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースは有機溶剤へ溶解しにくくなり、コーテ
ィング液の調整が困難になる。一方、メトキシ基が１．
６個を越え、かつトリメリチル基が０．５個以上の場合
には、溶解開始pHが４．５以上になる。更にトリメリチ
ル基が０．２個未満の場合、トリメリチル基による疎水
化が不十分となるので水分が浸透しやすくなり、コーテ
ィング用基剤としての耐酸性が不足する。一方、トリメ
リチル基が１．０個を越える場合は、溶解開始ｐHが
４．５以上になる。
トキシ基が１．１個未満の場合、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースは有機溶剤へ溶解しにくくなり、コーテ
ィング液の調整が困難になる。一方、メトキシ基が１．
６個を越え、かつトリメリチル基が０．５個以上の場合
には、溶解開始pHが４．５以上になる。更にトリメリチ
ル基が０．２個未満の場合、トリメリチル基による疎水
化が不十分となるので水分が浸透しやすくなり、コーテ
ィング用基剤としての耐酸性が不足する。一方、トリメ
リチル基が１．０個を越える場合は、溶解開始ｐHが
４．５以上になる。
【００２７】（ｉｉ）本発明に用いられるコーティング
用基剤のヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリ
テートの好適な別の態様は、１グルコース環あたり１．
７乃至２．１個のメトキシ基を有する水溶性ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースに、１グルコース環あたり
０．２乃至０．５個のトリメリチル基が置換されている
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートで
ある。
用基剤のヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリ
テートの好適な別の態様は、１グルコース環あたり１．
７乃至２．１個のメトキシ基を有する水溶性ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースに、１グルコース環あたり
０．２乃至０．５個のトリメリチル基が置換されている
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートで
ある。
【００２８】好適には、１グルコース環あたり１．８乃
至２．０個のメトキシ基を有する水溶性ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースに１グルコース環あたり０．３乃
至０．４個のトリメリチル基が置換されているヒドロキ
シプロピルメチルセルローストリメリテートである。
至２．０個のメトキシ基を有する水溶性ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースに１グルコース環あたり０．３乃
至０．４個のトリメリチル基が置換されているヒドロキ
シプロピルメチルセルローストリメリテートである。
【００２９】該ヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートの溶解開始ｐHは３．５乃至４．５であ
り、それ以下のｐＨでは溶解しない。
リメリテートの溶解開始ｐHは３．５乃至４．５であ
り、それ以下のｐＨでは溶解しない。
【００３０】ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメ
トキシ基の含有量が２．１個より多いと、医療用の使用
には適切でなくなる。更に、トリメリチル基が０．２個
未満の場合はトリメリチル基による疎水化が不十分とな
るので水分が浸透しやすくなり、コーティング用基剤と
しての耐酸性が不足する。またトリメリチル基の含有量
が０．５個を越える場合は溶解開始ｐHが４．５以上と
なる。
トキシ基の含有量が２．１個より多いと、医療用の使用
には適切でなくなる。更に、トリメリチル基が０．２個
未満の場合はトリメリチル基による疎水化が不十分とな
るので水分が浸透しやすくなり、コーティング用基剤と
しての耐酸性が不足する。またトリメリチル基の含有量
が０．５個を越える場合は溶解開始ｐHが４．５以上と
なる。
【００３１】上述した（ｉ)および（ｉｉ）の態様にお
いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロシ
プロポキシ基の数は１グルコースあたり０．０３個以上
が好ましい。０．０３個未満の場合、トリメリット酸エ
ステル基が加水分解されやすくなる。
いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロシ
プロポキシ基の数は１グルコースあたり０．０３個以上
が好ましい。０．０３個未満の場合、トリメリット酸エ
ステル基が加水分解されやすくなる。
【００３２】これらのヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートにおいて、特に好適には、１グルコ
ース環あたり１．３乃至１．５個（最適には１．４個）
のメトキシ基）を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに、１グルコース環あたり０．４乃至０．６個
（最適には０．５個）のトリメリチル基が置換されてお
り、その溶解開始ｐHが３．５乃至４．５であるヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテートである。
ーストリメリテートにおいて、特に好適には、１グルコ
ース環あたり１．３乃至１．５個（最適には１．４個）
のメトキシ基）を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに、１グルコース環あたり０．４乃至０．６個
（最適には０．５個）のトリメリチル基が置換されてお
り、その溶解開始ｐHが３．５乃至４．５であるヒドロ
キシプロピルメチルセルローストリメリテートである。
【００３３】上述のヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテートに用いられる原料の、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの２重量％水溶液の粘度は、２０
℃で３乃至１０ｃPが好ましい。３ｃP未満では最終的に
得られるコーティング膜の強度が不足する。一方、１０
ｃPを越える場合には、溶剤に溶解して反応するときの
粘度が高すぎ、取り扱いが不便となる。
ストリメリテートに用いられる原料の、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの２重量％水溶液の粘度は、２０
℃で３乃至１０ｃPが好ましい。３ｃP未満では最終的に
得られるコーティング膜の強度が不足する。一方、１０
ｃPを越える場合には、溶剤に溶解して反応するときの
粘度が高すぎ、取り扱いが不便となる。
【００３４】ここに、上記（１）および（２）に記載
の、「溶解開始ｐＨ」とは、溶解用溶剤のｐＨを低いｐ
Ｈから順次上げていった時、溶解用溶剤にコーティング
膜がはじめて溶解する溶解用溶剤のｐＨのことをいう。
また溶解開始ｐＨは以下に述べる方法で測定する。コー
ティング用基剤を有機溶剤等に溶解しコーティング液と
し、ガラス板上にキャストして厚さ１００μｍのフィル
ムを作る。このフィルムを１ｃｍ×１ｃｍに切断し、日
本薬局方第１３改正の崩壊試験法に準じ補助筒を用い、
フィルムを溶解用溶剤に入れて、フィルムを溶かすこと
のできる溶剤のｐＨを測定する。溶解用溶剤には、ｐＨ
の異なるマクヴァリン緩衝液を数種類使用する。
の、「溶解開始ｐＨ」とは、溶解用溶剤のｐＨを低いｐ
Ｈから順次上げていった時、溶解用溶剤にコーティング
膜がはじめて溶解する溶解用溶剤のｐＨのことをいう。
また溶解開始ｐＨは以下に述べる方法で測定する。コー
ティング用基剤を有機溶剤等に溶解しコーティング液と
し、ガラス板上にキャストして厚さ１００μｍのフィル
ムを作る。このフィルムを１ｃｍ×１ｃｍに切断し、日
本薬局方第１３改正の崩壊試験法に準じ補助筒を用い、
フィルムを溶解用溶剤に入れて、フィルムを溶かすこと
のできる溶剤のｐＨを測定する。溶解用溶剤には、ｐＨ
の異なるマクヴァリン緩衝液を数種類使用する。
【００３５】セルロースアセテートマレエート類および
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート
は、前述した如くそれぞれ特開平８−１３３９８９号公
報または特開平８−３０１７９０号公報に記載の方法で
製造することが出来る。
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート
は、前述した如くそれぞれ特開平８−１３３９８９号公
報または特開平８−３０１７９０号公報に記載の方法で
製造することが出来る。
【００３６】即ち、セルロースアセテートマレエート類
は、まず無水マレイン酸および無水酢酸を特定の割合で
水溶性セルロース誘導体に反応させる。この反応物に精
製水を加えて冷却し、置換反応を停止させる。反応終了
後、酸（例えば、塩酸または硫酸等の鉱酸が挙げられ
る。）を加え、反応液を大過剰の水に投入しコーティン
グ用基剤を十分に析出させる。その後、精製水を用いて
洗液が酸性を示さなくなるまでコーティング用基剤を洗
浄後、流動層乾燥機等で乾燥すれば、ｐHが３乃至４以
上の溶剤に溶解するコーティング用基剤が得られる。必
要に応じて粉砕、篩い分けを行なってもよい。
は、まず無水マレイン酸および無水酢酸を特定の割合で
水溶性セルロース誘導体に反応させる。この反応物に精
製水を加えて冷却し、置換反応を停止させる。反応終了
後、酸（例えば、塩酸または硫酸等の鉱酸が挙げられ
る。）を加え、反応液を大過剰の水に投入しコーティン
グ用基剤を十分に析出させる。その後、精製水を用いて
洗液が酸性を示さなくなるまでコーティング用基剤を洗
浄後、流動層乾燥機等で乾燥すれば、ｐHが３乃至４以
上の溶剤に溶解するコーティング用基剤が得られる。必
要に応じて粉砕、篩い分けを行なってもよい。
【００３７】また、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテートは、まずヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースに、無水トリメリット酸を特定の割合で反応さ
せる。この反応物に精製水を加えて冷却し、置換反応を
停止させる。反応終了後、必要に応じて、酸（例えば、
塩酸または硫酸等の鉱酸が挙げられる。）を加え、反応
液を大過剰の水に投入しヒドロキシプロピルメチルセル
ローストリメリテートを十分に析出させる。精製水を用
いて洗液が酸性を示さなくなるまでヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートを洗浄した後、流動層
乾燥機等で乾燥するとｐH３．５乃至４．５以上の溶剤
に溶解するコーティング用基剤が得られる。必要に応じ
て粉砕、篩い分けを行なってもよい。
ストリメリテートは、まずヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースに、無水トリメリット酸を特定の割合で反応さ
せる。この反応物に精製水を加えて冷却し、置換反応を
停止させる。反応終了後、必要に応じて、酸（例えば、
塩酸または硫酸等の鉱酸が挙げられる。）を加え、反応
液を大過剰の水に投入しヒドロキシプロピルメチルセル
ローストリメリテートを十分に析出させる。精製水を用
いて洗液が酸性を示さなくなるまでヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートを洗浄した後、流動層
乾燥機等で乾燥するとｐH３．５乃至４．５以上の溶剤
に溶解するコーティング用基剤が得られる。必要に応じ
て粉砕、篩い分けを行なってもよい。
【００３８】次に、上記基剤のコーティング液は次の様
にして得られる。即ち、上記製造方法により得られたコ
ーティング用基剤をアセトン、塩化メチレン／アルコー
ル、アルコール／水等の有機溶剤に溶解するか、または
該コーティング用基剤を水に分散する。
にして得られる。即ち、上記製造方法により得られたコ
ーティング用基剤をアセトン、塩化メチレン／アルコー
ル、アルコール／水等の有機溶剤に溶解するか、または
該コーティング用基剤を水に分散する。
【００３９】水に分散したコーティング液の場合、コー
ティング基剤を平均粒子径を１０μｍ以下、好適には２
μｍ乃至７μｍの微細品として水に分散してコーティン
グ液とする。上記微細品において平均粒子径が１０μｍ
を越えると、皮膜を形成するためには多量のコーティン
グ液が必要となる。また、平均粒子径の下限は特に制限
はないが、2μｍ未満であると通常の攪拌条件下では実
質上１次粒子に分散させることが困難となり均一のコー
ティング液とならない場合がある。
ティング基剤を平均粒子径を１０μｍ以下、好適には２
μｍ乃至７μｍの微細品として水に分散してコーティン
グ液とする。上記微細品において平均粒子径が１０μｍ
を越えると、皮膜を形成するためには多量のコーティン
グ液が必要となる。また、平均粒子径の下限は特に制限
はないが、2μｍ未満であると通常の攪拌条件下では実
質上１次粒子に分散させることが困難となり均一のコー
ティング液とならない場合がある。
【００４０】上記の水に分散したコーティング液の場
合、分散液中にセルロースアセテートマレエート類また
はヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート
を３乃至１５重量％、好適には５乃至１０重量％含むこ
とが望ましい。セルロースアセテートマレエート類また
はヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート
が３重量％未満であるとコーティングに長時間を要し、
１５重量％を超えると、分散液中のセルロースアセテー
トマレエート類またはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテート粒子の凝集に伴うスプレーガンの閉
塞などのトラブルが生じ易くなる。
合、分散液中にセルロースアセテートマレエート類また
はヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート
を３乃至１５重量％、好適には５乃至１０重量％含むこ
とが望ましい。セルロースアセテートマレエート類また
はヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート
が３重量％未満であるとコーティングに長時間を要し、
１５重量％を超えると、分散液中のセルロースアセテー
トマレエート類またはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテート粒子の凝集に伴うスプレーガンの閉
塞などのトラブルが生じ易くなる。
【００４１】上記の水に分散させたコーティング液に
は、必要に応じて可塑剤（皮膜形成補助剤）を添加して
もよい。添加する可塑剤としてはクエン酸トリエチル、
トリアセチン、ポリエチレングリコール、グリセリンの
脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、またはフタル
酸ジメチル、フタル酸ジエチルおよびフタル酸ジブチル
等のフタル酸エステル等があげられる。可塑剤の添加量
としては、セルロースアセテートマレエート類またはヒ
ドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートに対
して２０乃至６０重量％、好適には２５乃至５０重量％
であることが望ましい。可塑剤の添加量が２０重量％以
下では、コーティング膜の形成が困難となる。また、可
塑剤の添加量が６０重量％を超えるとコーティング操作
中の製剤同士の粘着が生じたり、保存中に粘着が生じる
可能性がある。
は、必要に応じて可塑剤（皮膜形成補助剤）を添加して
もよい。添加する可塑剤としてはクエン酸トリエチル、
トリアセチン、ポリエチレングリコール、グリセリンの
脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、またはフタル
酸ジメチル、フタル酸ジエチルおよびフタル酸ジブチル
等のフタル酸エステル等があげられる。可塑剤の添加量
としては、セルロースアセテートマレエート類またはヒ
ドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートに対
して２０乃至６０重量％、好適には２５乃至５０重量％
であることが望ましい。可塑剤の添加量が２０重量％以
下では、コーティング膜の形成が困難となる。また、可
塑剤の添加量が６０重量％を超えるとコーティング操作
中の製剤同士の粘着が生じたり、保存中に粘着が生じる
可能性がある。
【００４２】上記の水に分散させたコーティング液を得
るには、セルロースアセテートマレエート類の微細品ま
たはヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテー
トの微細品を可塑剤等を含む水溶液に通常の攪拌下で分
散すれば良い。また必要に応じて可塑剤を、セルロース
アセテートマレエート類またはヒドロキシプロピルメチ
ルセルローストリメリテートの微細品を水に分散した後
に添加してもよい。
るには、セルロースアセテートマレエート類の微細品ま
たはヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテー
トの微細品を可塑剤等を含む水溶液に通常の攪拌下で分
散すれば良い。また必要に応じて可塑剤を、セルロース
アセテートマレエート類またはヒドロキシプロピルメチ
ルセルローストリメリテートの微細品を水に分散した後
に添加してもよい。
【００４３】また、本発明で使用するコーティング液
に、ポリソルべート８０等の界面活性剤、酸化チタン、
三二酸化鉄等の遮光剤、着色剤、顔料、粘着防止剤、タ
ルク、懸濁剤および／または抗酸化剤等をコーティング
液中に含有させる等して、部分的改善を図ることは全て
本発明の範囲に含まれる。
に、ポリソルべート８０等の界面活性剤、酸化チタン、
三二酸化鉄等の遮光剤、着色剤、顔料、粘着防止剤、タ
ルク、懸濁剤および／または抗酸化剤等をコーティング
液中に含有させる等して、部分的改善を図ることは全て
本発明の範囲に含まれる。
【００４４】コーティング方法としては散布法、スプレ
ー法、塗布法または浸漬法等いずれかの方法においても
適用され、コーティングする装置はパンを用いる方法、
流動層装置を用いる方法、攪拌流動層コーティング装置
を用いる方法、転動コーティング装置を用いる方法また
は通気回転ドラムを用いる方法等が適用できる。コーテ
ィングの前に、後述の下掛けを含め、あらかじめ他のコ
ーティング用基剤でコーティングを行なうこと、および
／またはコーティングの後に艶出しを行なったり糖衣が
けや他のコーティング用基剤によるコーティングを行な
ってもよい。
ー法、塗布法または浸漬法等いずれかの方法においても
適用され、コーティングする装置はパンを用いる方法、
流動層装置を用いる方法、攪拌流動層コーティング装置
を用いる方法、転動コーティング装置を用いる方法また
は通気回転ドラムを用いる方法等が適用できる。コーテ
ィングの前に、後述の下掛けを含め、あらかじめ他のコ
ーティング用基剤でコーティングを行なうこと、および
／またはコーティングの後に艶出しを行なったり糖衣が
けや他のコーティング用基剤によるコーティングを行な
ってもよい。
【００４５】また本発明で用いるコーティング用基剤に
既存のコーティング用基剤を添加して使用してもよい。
既存のコーティング用基剤を添加して使用してもよい。
【００４６】なお、本発明で得られた製剤、例えばコー
ティングを施したピル、顆粒または細粒等に賦形剤を加
え打錠して錠剤としたり、コーティングを施した錠剤、
ピル、顆粒または細粒等をカプセルに詰めたカプセル剤
も本発明に含まれるものとする。
ティングを施したピル、顆粒または細粒等に賦形剤を加
え打錠して錠剤としたり、コーティングを施した錠剤、
ピル、顆粒または細粒等をカプセルに詰めたカプセル剤
も本発明に含まれるものとする。
【００４７】本発明に用いられるＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害薬としては、例えばプラバスタチンナトリウ
ム、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンナ
トリウム、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチ
ンカルシウム、ニスバスタチンカルシウム、カルバスタ
チンが挙げられ、好適にはプラバスタチンナトリウム、
シンバスタチン、ロバスタチンであり、さらに好適には
プラバスタチンナトリウムである。
ターゼ阻害薬としては、例えばプラバスタチンナトリウ
ム、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンナ
トリウム、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチ
ンカルシウム、ニスバスタチンカルシウム、カルバスタ
チンが挙げられ、好適にはプラバスタチンナトリウム、
シンバスタチン、ロバスタチンであり、さらに好適には
プラバスタチンナトリウムである。
【００４８】以下に、コーティング剤のコーティング対
照となる未コート製剤および下掛け製剤について述べ
る。
照となる未コート製剤および下掛け製剤について述べ
る。
【００４９】すなわち、未コート製剤には、ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害薬以外に、慣用される1種以上の
添加剤を含む。添加剤としては、例えば乳糖、白糖、マ
ンニット、デンプン、結晶セルロース等の各種賦形剤；
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースまたはポリビニルピロリドン等の各種結
合剤；トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース
ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまた
は架橋ポリビニルピロリドン等の各種崩壊剤；およびス
テアリン酸金属塩、ステアリン酸またはタルク等の各種
滑沢剤；が挙げられる（例えば、廣川書店刊「医薬品の
開発」第１２巻参照。）。
ｏＡレダクターゼ阻害薬以外に、慣用される1種以上の
添加剤を含む。添加剤としては、例えば乳糖、白糖、マ
ンニット、デンプン、結晶セルロース等の各種賦形剤；
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースまたはポリビニルピロリドン等の各種結
合剤；トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース
ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまた
は架橋ポリビニルピロリドン等の各種崩壊剤；およびス
テアリン酸金属塩、ステアリン酸またはタルク等の各種
滑沢剤；が挙げられる（例えば、廣川書店刊「医薬品の
開発」第１２巻参照。）。
【００５０】上記添加剤に加え、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害薬を含む未コート製剤中には、該製剤の水性
分散液のｐＨが７以上になるように、１種以上の塩基性
化剤を含むことができ、本発明において好適な製剤は塩
基性化剤が含まれた製剤である。塩基性化剤の配合量
は、組成物全量中約１乃至７５％、好適には2乃至７０
％の範囲で選定する。塩基性化剤として、好適には酸化
マグネシウム、酸化アルミニウムなどの金属酸化物；水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど
の水酸化アルカリ金属化合物；水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウムなどの水酸化アルカリ土類金属化合物；
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム；水酸化アンモニウ
ム；水酸化アルミニウム；および／またはマガルドレー
ト；等が挙げられる。更に好適には酸化マグネシウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、水酸化アンモニウム、水酸化ア
ルミニウムおよび／またはマガルドレートである。最適
には酸化マグネシウム、水酸化ナトリウムおよび／また
はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
ターゼ阻害薬を含む未コート製剤中には、該製剤の水性
分散液のｐＨが７以上になるように、１種以上の塩基性
化剤を含むことができ、本発明において好適な製剤は塩
基性化剤が含まれた製剤である。塩基性化剤の配合量
は、組成物全量中約１乃至７５％、好適には2乃至７０
％の範囲で選定する。塩基性化剤として、好適には酸化
マグネシウム、酸化アルミニウムなどの金属酸化物；水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど
の水酸化アルカリ金属化合物；水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウムなどの水酸化アルカリ土類金属化合物；
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム；水酸化アンモニウ
ム；水酸化アルミニウム；および／またはマガルドレー
ト；等が挙げられる。更に好適には酸化マグネシウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、水酸化アンモニウム、水酸化ア
ルミニウムおよび／またはマガルドレートである。最適
には酸化マグネシウム、水酸化ナトリウムおよび／また
はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
【００５１】本発明のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
薬を含む未コート製剤としては、錠剤、カプセル剤、ピ
ル、顆粒または細粒等の経口投与できる剤型であればコ
ーティングを施される製剤の形態は問わない。また、こ
れらの製剤は慣用の方法で製造することができる。例え
ば、常法に従ってＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬と
上記添加剤から選ばれる賦形剤、崩壊剤等を加え混合
し、結合剤の溶液を加え練合して湿式造粒をした後、造
粒物を製顆し、乾燥し、整粒し、得られた顆粒に滑沢剤
等を加えて混合し、さらに得られた混合顆粒を打錠して
未コート錠を製造する方法が挙げられる（例えば、廣川
書店刊「医薬品の開発」第１１巻参照。）。
薬を含む未コート製剤としては、錠剤、カプセル剤、ピ
ル、顆粒または細粒等の経口投与できる剤型であればコ
ーティングを施される製剤の形態は問わない。また、こ
れらの製剤は慣用の方法で製造することができる。例え
ば、常法に従ってＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬と
上記添加剤から選ばれる賦形剤、崩壊剤等を加え混合
し、結合剤の溶液を加え練合して湿式造粒をした後、造
粒物を製顆し、乾燥し、整粒し、得られた顆粒に滑沢剤
等を加えて混合し、さらに得られた混合顆粒を打錠して
未コート錠を製造する方法が挙げられる（例えば、廣川
書店刊「医薬品の開発」第１１巻参照。）。
【００５２】本発明で用いられるコーティング用基剤と
何らかの反応がおこるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
薬を含有する場合、上述したセルロースアセテートマレ
エート類またはヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートのコーティング膜と未コート製剤の間に更
にコーティング（以後、「下掛け」という。）をするこ
とができ、本発明において好適な製剤は下掛けした製剤
である。下掛けは水溶液または水性分散液のｐHが中性
または塩基性の水溶性高分子を用いる。下掛けは、該水
溶性高分子を有機溶剤または水性溶剤（水または水と有
機溶剤の均一な混合液）に溶解または分散させ下掛け液
を作り、次いで上述したコーティング方法に準じてコー
ティングして行なう。下掛け液には、可塑剤等の添加物
を加えても良い。下掛けに用いられる水溶性高分子とし
ては、好適にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはポリビニ
ルピロリドンが挙げられ、さらに好適にはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースが挙げられる。下掛けする量
は、未コート製剤と崩壊時間がほぼ同じになる量とす
る。
何らかの反応がおこるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
薬を含有する場合、上述したセルロースアセテートマレ
エート類またはヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートのコーティング膜と未コート製剤の間に更
にコーティング（以後、「下掛け」という。）をするこ
とができ、本発明において好適な製剤は下掛けした製剤
である。下掛けは水溶液または水性分散液のｐHが中性
または塩基性の水溶性高分子を用いる。下掛けは、該水
溶性高分子を有機溶剤または水性溶剤（水または水と有
機溶剤の均一な混合液）に溶解または分散させ下掛け液
を作り、次いで上述したコーティング方法に準じてコー
ティングして行なう。下掛け液には、可塑剤等の添加物
を加えても良い。下掛けに用いられる水溶性高分子とし
ては、好適にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはポリビニ
ルピロリドンが挙げられ、さらに好適にはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースが挙げられる。下掛けする量
は、未コート製剤と崩壊時間がほぼ同じになる量とす
る。
【００５３】本発明の製剤で使用するＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害薬の含有量としては、例えば錠剤の場
合、１錠当たり０．１ｍｇ乃至５００ｍｇであり、好適
には１錠当たり１ｍｇ乃至１００ｍｇである。なお、こ
れらの（１）セルロースアセテートマレエート類または
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートに
よりコーティングされたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害薬含有製剤において、好適には、（２）セルロースア
セテートマレエート類を用いてコーティングされた
（１）記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製
剤、（３）セルロースアセテートマレエート類が、１グ
ルコース環あたり０．２乃至０．５個のアセチル基およ
び０．３乃至０．６個のマレイル基で置換された水溶性
セルロース誘導体である（１）および（２）記載のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（４）セルロ
ースアセテートマレエート類が、１グルコース環あたり
０．２乃至０．４個のアセチル基および０．５乃至０．
６個のマレイル基で置換された水溶性セルロース誘導体
である（１）乃至（３）のいずれか一つに記載のＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（５）セルロー
スアセテートマレエート類が、１グルコース環あたり
０．３個のアセチル基および０．６個のマレイル基で置
換された水溶性セルロース誘導体である（１）乃至
（４）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害薬含有製剤、（６） 水溶性セルロース誘導体
がメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシ
エチルセルロースから選ばれる少なくとも１種であるこ
とを特徴とする（１）乃至（５）のいずれか一つに記載
のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（７）
水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースであることを特徴とする（１）乃至（６）
のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害薬含有製剤、（８） 水溶性セルロース誘導体の２重
量％水溶液の粘度が、２０℃において３乃至１０ｃPで
あることを特徴とする（１）乃至（７）のいずれか一つ
に記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、
（９） コーティング膜の溶解開始ｐHが３乃至４の間
にあり、それ以下のｐＨでは溶解しない、セルロースア
セテートマレエート類を用いて、コーティングされた
（１）乃至（８）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ阻害薬含有製剤、（１０）ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースに１グルコース環あたり０．２
乃至０．４個のアセチル基および０．５乃至０．６個の
マレイル基を置換して生成し、その溶解開始ｐHが３乃
至４の間にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートマレエートを用いてコーティングされた（１）
乃至（９）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害薬含有製剤、（１１）ヒドロキシプロピル
メチルセルロースに１グルコース環あたり０．３個のア
セチル基および０．６個のマレイル基を置換して生成
し、その溶解開始ｐHが３乃至４の間にあるヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートマレエートを用い
てコーティングされた（１）乃至（１０）のいずれか一
つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製
剤、（１２） ヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートを用いてコーティングされた（１）記載の
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（１３）
１グルコース環あたり１．１乃至２．１個のメトキシ
基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１
グルコース環あたり０．２乃至１．０個のトリメリチル
基が置換されているヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテートを用いてコーティングされた（１）お
よび（１２）記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬
含有製剤、（１４） １グルコース環あたり１．１乃至
１．６個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースに、１グルコース環あたり０．２乃至１．
０個のトリメリチル基が置換されているヒドロキシプロ
ピルメチルセルローストリメリテートを用いてコーティ
ングされた（１）、（１２）および（１３）記載のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（１５） １
グルコース環あたり１．３乃至１．５個のメトキシ基を
有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１グル
コース環あたり０．４乃至０．８個のトリメリチル基が
置換されているヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートを用いてコーティングされた（１）および
（１２）乃至（１４）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（１６）１グルコ
ース環あたり１．４個のメトキシ基を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロースに、１グルコース環あたり
０．６個のトリメリチル基が置換されているヒドロキシ
プロピルメチルセルローストリメリテートを用いてコー
ティングされた（１）および（１２）乃至（１５）のい
ずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬
含有製剤、（１７） １グルコース環あたり１．７乃至
２．１個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースに、１グルコース環あたり０．２乃至０．
５個のトリメリチル基が置換されているヒドロキシプロ
ピルメチルセルローストリメリテートを用いてコーティ
ングされた（１）および（１２）乃至（１６）のいずれ
か一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有
製剤、（１８） １グルコース環あたり１．８乃至２．
０個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースに、１グルコース環あたり０．３乃至０．４個
のトリメリチル基が置換されているヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートを用いてコーティング
された（１）および（１２）乃至（１７）のいずれか一
つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製
剤、（１９） ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
２重量％水溶液の粘度が、２０℃において３乃至１０ｃ
Pであることを特徴とする、（１）および（１２）乃至
（１８）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害薬含有製剤、（２０） コーティング膜の溶
解開始ｐHが３．５乃至４．５の間にあり、それ以下の
ｐＨでは溶解しない、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートを用いてコーティングされた（１）
および（１２）乃至（１９）のいずれか一つに記載のＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（２１）
１グルコース環あたり１．４個のメトキシ基を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースに、１グルコース環
あたり０．６個のトリメリチル基が置換されており、そ
の溶解開始ｐHが３．５乃至４．５であるヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテートを用いてコーテ
ィングされた、（１）および（１０）乃至（２０）のい
ずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬
含有製剤、（２２） 平均粒子径１０μｍ未満のセルロ
ースアセテートマレエート類の微細品またはヒドロキシ
プロピルメチルセルローストリメリテートの微細品、お
よび可塑剤を加えたコーティング液でコーティングされ
た（１）乃至（２１）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（２３） 平均粒
子径１０μｍ未満のヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテートの微細品、および可塑剤を含むコーテ
ィング液でコーティングされた（１）および（１２）乃
至（２２）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害薬含有製剤、（２４） 可塑剤がクエン酸
トリエチルである（１）乃至（２３）のいずれか一つに
記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、
（２５） 未コート製剤の水性分散液のｐＨが７以上を
示すように、該製剤に１種以上の塩基性化剤を添加した
（１）乃至（２４）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（２６） 塩基性化
剤が、金属酸化物、水酸化アルカリ金属化合物、水酸化
アルカリ土類金属化合物、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウムおよ
び／またはマガルドレートである（１）乃至（２５）の
いずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
薬含有製剤、（２７） 塩基性化剤が、酸化マグネシウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アンモニウム、水酸
化アルミニウムおよび／またはマガルドレートである
（１）乃至（２６）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（２８） 塩基性化
剤が、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウムおよび／ま
たはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである（１）乃
至（２７）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害薬含有製剤、（２９） 水溶液または水性
分散液のｐHが中性または塩基性の水溶性高分子で下掛
けされた（１）乃至（２８）のいずれか一つに記載のＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（３０）
下掛けされる水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／ま
たはポリビニルピロリドンである（１）乃至（２９）の
いずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
薬含有製剤、（３１） 下掛けされる水溶性高分子がヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースである（１）乃至
（３０）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害薬含有製剤、（３２） ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害薬がプラバスタチンナトリウムである
（１）乃至（３１）のいずれか１つに記載のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤である。
ダクターゼ阻害薬の含有量としては、例えば錠剤の場
合、１錠当たり０．１ｍｇ乃至５００ｍｇであり、好適
には１錠当たり１ｍｇ乃至１００ｍｇである。なお、こ
れらの（１）セルロースアセテートマレエート類または
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートに
よりコーティングされたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害薬含有製剤において、好適には、（２）セルロースア
セテートマレエート類を用いてコーティングされた
（１）記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製
剤、（３）セルロースアセテートマレエート類が、１グ
ルコース環あたり０．２乃至０．５個のアセチル基およ
び０．３乃至０．６個のマレイル基で置換された水溶性
セルロース誘導体である（１）および（２）記載のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（４）セルロ
ースアセテートマレエート類が、１グルコース環あたり
０．２乃至０．４個のアセチル基および０．５乃至０．
６個のマレイル基で置換された水溶性セルロース誘導体
である（１）乃至（３）のいずれか一つに記載のＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（５）セルロー
スアセテートマレエート類が、１グルコース環あたり
０．３個のアセチル基および０．６個のマレイル基で置
換された水溶性セルロース誘導体である（１）乃至
（４）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害薬含有製剤、（６） 水溶性セルロース誘導体
がメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシ
エチルセルロースから選ばれる少なくとも１種であるこ
とを特徴とする（１）乃至（５）のいずれか一つに記載
のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（７）
水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースであることを特徴とする（１）乃至（６）
のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害薬含有製剤、（８） 水溶性セルロース誘導体の２重
量％水溶液の粘度が、２０℃において３乃至１０ｃPで
あることを特徴とする（１）乃至（７）のいずれか一つ
に記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、
（９） コーティング膜の溶解開始ｐHが３乃至４の間
にあり、それ以下のｐＨでは溶解しない、セルロースア
セテートマレエート類を用いて、コーティングされた
（１）乃至（８）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ阻害薬含有製剤、（１０）ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースに１グルコース環あたり０．２
乃至０．４個のアセチル基および０．５乃至０．６個の
マレイル基を置換して生成し、その溶解開始ｐHが３乃
至４の間にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートマレエートを用いてコーティングされた（１）
乃至（９）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害薬含有製剤、（１１）ヒドロキシプロピル
メチルセルロースに１グルコース環あたり０．３個のア
セチル基および０．６個のマレイル基を置換して生成
し、その溶解開始ｐHが３乃至４の間にあるヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートマレエートを用い
てコーティングされた（１）乃至（１０）のいずれか一
つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製
剤、（１２） ヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートを用いてコーティングされた（１）記載の
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（１３）
１グルコース環あたり１．１乃至２．１個のメトキシ
基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１
グルコース環あたり０．２乃至１．０個のトリメリチル
基が置換されているヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテートを用いてコーティングされた（１）お
よび（１２）記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬
含有製剤、（１４） １グルコース環あたり１．１乃至
１．６個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースに、１グルコース環あたり０．２乃至１．
０個のトリメリチル基が置換されているヒドロキシプロ
ピルメチルセルローストリメリテートを用いてコーティ
ングされた（１）、（１２）および（１３）記載のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（１５） １
グルコース環あたり１．３乃至１．５個のメトキシ基を
有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１グル
コース環あたり０．４乃至０．８個のトリメリチル基が
置換されているヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートを用いてコーティングされた（１）および
（１２）乃至（１４）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（１６）１グルコ
ース環あたり１．４個のメトキシ基を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロースに、１グルコース環あたり
０．６個のトリメリチル基が置換されているヒドロキシ
プロピルメチルセルローストリメリテートを用いてコー
ティングされた（１）および（１２）乃至（１５）のい
ずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬
含有製剤、（１７） １グルコース環あたり１．７乃至
２．１個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースに、１グルコース環あたり０．２乃至０．
５個のトリメリチル基が置換されているヒドロキシプロ
ピルメチルセルローストリメリテートを用いてコーティ
ングされた（１）および（１２）乃至（１６）のいずれ
か一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有
製剤、（１８） １グルコース環あたり１．８乃至２．
０個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースに、１グルコース環あたり０．３乃至０．４個
のトリメリチル基が置換されているヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートを用いてコーティング
された（１）および（１２）乃至（１７）のいずれか一
つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製
剤、（１９） ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
２重量％水溶液の粘度が、２０℃において３乃至１０ｃ
Pであることを特徴とする、（１）および（１２）乃至
（１８）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害薬含有製剤、（２０） コーティング膜の溶
解開始ｐHが３．５乃至４．５の間にあり、それ以下の
ｐＨでは溶解しない、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートを用いてコーティングされた（１）
および（１２）乃至（１９）のいずれか一つに記載のＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（２１）
１グルコース環あたり１．４個のメトキシ基を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースに、１グルコース環
あたり０．６個のトリメリチル基が置換されており、そ
の溶解開始ｐHが３．５乃至４．５であるヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテートを用いてコーテ
ィングされた、（１）および（１０）乃至（２０）のい
ずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬
含有製剤、（２２） 平均粒子径１０μｍ未満のセルロ
ースアセテートマレエート類の微細品またはヒドロキシ
プロピルメチルセルローストリメリテートの微細品、お
よび可塑剤を加えたコーティング液でコーティングされ
た（１）乃至（２１）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（２３） 平均粒
子径１０μｍ未満のヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテートの微細品、および可塑剤を含むコーテ
ィング液でコーティングされた（１）および（１２）乃
至（２２）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害薬含有製剤、（２４） 可塑剤がクエン酸
トリエチルである（１）乃至（２３）のいずれか一つに
記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、
（２５） 未コート製剤の水性分散液のｐＨが７以上を
示すように、該製剤に１種以上の塩基性化剤を添加した
（１）乃至（２４）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（２６） 塩基性化
剤が、金属酸化物、水酸化アルカリ金属化合物、水酸化
アルカリ土類金属化合物、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウムおよ
び／またはマガルドレートである（１）乃至（２５）の
いずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
薬含有製剤、（２７） 塩基性化剤が、酸化マグネシウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アンモニウム、水酸
化アルミニウムおよび／またはマガルドレートである
（１）乃至（２６）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（２８） 塩基性化
剤が、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウムおよび／ま
たはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである（１）乃
至（２７）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害薬含有製剤、（２９） 水溶液または水性
分散液のｐHが中性または塩基性の水溶性高分子で下掛
けされた（１）乃至（２８）のいずれか一つに記載のＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤、（３０）
下掛けされる水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／ま
たはポリビニルピロリドンである（１）乃至（２９）の
いずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
薬含有製剤、（３１） 下掛けされる水溶性高分子がヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースである（１）乃至
（３０）のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害薬含有製剤、（３２） ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害薬がプラバスタチンナトリウムである
（１）乃至（３１）のいずれか１つに記載のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤である。
【００５４】
【実施例】以下に製造例、参考例、実施例、比較例、及
び試験例を挙げて、本発明について更に具体的に詳述す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
び試験例を挙げて、本発明について更に具体的に詳述す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５５】［製造例１］ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートマレエートの製造 ２重量％水溶液の粘度が２０℃で６．０ｃＰであるヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（メトキシ基２８．４
重量％、ヒドロキシプロポキシ基８．６重量％、信越化
学工業（株）製）７００ｇと、酢酸２４５０ｇとを５Ｌ
の双軸ニーダーに投入し７０℃で溶解した。 溶解終了
後、エステル化剤として無水マレイン酸２８６ｇと無水
酢酸を１９２ｇを加え、さらに触媒として酢酸ナトリウ
ム３６２ｇを加えて８５℃乃至９０℃で反応させた。２
時間後、反応溶液を冷却し精製水１６３３ｇを加えて反
応を停止させた。この溶液に濃塩酸３００ｇを加えたも
のを大過剰の精製水中に、攪拌下投入し生成物を析出さ
せた。生成物を精製水で洗浄し、洗液が酸性を示さなく
なった後、流動層乾燥機にて６０℃で生成物を２時間乾
燥してヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
マレエートを得た。
ルロースアセテートマレエートの製造 ２重量％水溶液の粘度が２０℃で６．０ｃＰであるヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（メトキシ基２８．４
重量％、ヒドロキシプロポキシ基８．６重量％、信越化
学工業（株）製）７００ｇと、酢酸２４５０ｇとを５Ｌ
の双軸ニーダーに投入し７０℃で溶解した。 溶解終了
後、エステル化剤として無水マレイン酸２８６ｇと無水
酢酸を１９２ｇを加え、さらに触媒として酢酸ナトリウ
ム３６２ｇを加えて８５℃乃至９０℃で反応させた。２
時間後、反応溶液を冷却し精製水１６３３ｇを加えて反
応を停止させた。この溶液に濃塩酸３００ｇを加えたも
のを大過剰の精製水中に、攪拌下投入し生成物を析出さ
せた。生成物を精製水で洗浄し、洗液が酸性を示さなく
なった後、流動層乾燥機にて６０℃で生成物を２時間乾
燥してヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
マレエートを得た。
【００５６】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートマレエートの置換度はメトキシ基がＤＳ
＝１．８４（２１．０％）、ヒドロキシプロポキシ基が
ＭＳ＝０．２３（６．４％）、マレイル基がＤＳ＝０．
５９（２１．４％）、アセチル基がＤＳ＝０．３０
（４．７％）であった。なお、ここでいうＤＳはｄｅｇ
ｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ（置換度）で
あり、ＭＳはｍｏｌａｒｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ（分
子置換）である。ＤＳおよびＭＳが示す値は共に１グル
コースユニット当たりに導入された置換基の数である。
ースアセテートマレエートの置換度はメトキシ基がＤＳ
＝１．８４（２１．０％）、ヒドロキシプロポキシ基が
ＭＳ＝０．２３（６．４％）、マレイル基がＤＳ＝０．
５９（２１．４％）、アセチル基がＤＳ＝０．３０
（４．７％）であった。なお、ここでいうＤＳはｄｅｇ
ｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ（置換度）で
あり、ＭＳはｍｏｌａｒｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ（分
子置換）である。ＤＳおよびＭＳが示す値は共に１グル
コースユニット当たりに導入された置換基の数である。
【００５７】［製造例２］ヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートの製造 ２重量％水溶液の粘度が２０℃で７．０ｃＰであるヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（メトキシ基２３．０
重量％、ヒドロキシプロポキシ基５．５重量％：信越化
学工業（株）製）６６０ｇと、酢酸２３１０ｇを５Ｌ双
軸ニーダーに投入し７０℃で溶解した。溶解終了後、エ
ステル化剤として無水トリメリット酸５２８ｇを加え、
さらに触媒として酢酸ナトリウム２０８ｇを加えて８５
乃至９０℃で反応させた。５時間後、反応溶液を冷却し
精製水１４００ｇを加えて反応を停止させた。この溶液
を大過剰の精製水中に、攪拌下投入し生成物を析出させ
た。生成物を精製水で洗浄し洗液が酸性を示さなくなっ
た後、流動層乾燥機にて６０℃で生成物を２時間乾燥し
てヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート
を得た。
ルローストリメリテートの製造 ２重量％水溶液の粘度が２０℃で７．０ｃＰであるヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（メトキシ基２３．０
重量％、ヒドロキシプロポキシ基５．５重量％：信越化
学工業（株）製）６６０ｇと、酢酸２３１０ｇを５Ｌ双
軸ニーダーに投入し７０℃で溶解した。溶解終了後、エ
ステル化剤として無水トリメリット酸５２８ｇを加え、
さらに触媒として酢酸ナトリウム２０８ｇを加えて８５
乃至９０℃で反応させた。５時間後、反応溶液を冷却し
精製水１４００ｇを加えて反応を停止させた。この溶液
を大過剰の精製水中に、攪拌下投入し生成物を析出させ
た。生成物を精製水で洗浄し洗液が酸性を示さなくなっ
た後、流動層乾燥機にて６０℃で生成物を２時間乾燥し
てヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート
を得た。
【００５８】得られたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーストリメリテートの置換度はメトキシ基がＤＳ＝１．
４１（１４．９％）、ヒドロキシプロポキシ基がＭＳ＝
０．１４（３．７％）、トリメリチル基がＤＳ＝０．５
４（３５．４％）であった。
ーストリメリテートの置換度はメトキシ基がＤＳ＝１．
４１（１４．９％）、ヒドロキシプロポキシ基がＭＳ＝
０．１４（３．７％）、トリメリチル基がＤＳ＝０．５
４（３５．４％）であった。
【００５９】［製造例３］ヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテート微細品の製造 製造例２と同様の方法で製造したヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを、気流式粉砕機（ＩＤ
Ｓ−２型、日本ニューマチック工業（株）製）を用い、
粉砕を行ないヒドロキシプロピルメチルセルローストリ
メリテートの微細品を得た。
ルローストリメリテート微細品の製造 製造例２と同様の方法で製造したヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを、気流式粉砕機（ＩＤ
Ｓ−２型、日本ニューマチック工業（株）製）を用い、
粉砕を行ないヒドロキシプロピルメチルセルローストリ
メリテートの微細品を得た。
【００６０】得られた、ヒドロキシプロピルメチルセル
ローストリメリテートの微細品の置換度はメトキシ基が
ＤＳ＝１．４４（１４．９％）、ヒドロキシプロポキシ
基がＭＳ＝０．１８（４．６％）、トリメリチル基がＤ
Ｓ＝０．５６（３５．９％）であり、平均粒子径は約
４．５μｍであった。なお、平均粒子径は乾式レーザー
光回折装置（Ｈｅｌｏｓ＆Ｒｏｄｏｓ、日本分光（株）
製）を用いて測定した。
ローストリメリテートの微細品の置換度はメトキシ基が
ＤＳ＝１．４４（１４．９％）、ヒドロキシプロポキシ
基がＭＳ＝０．１８（４．６％）、トリメリチル基がＤ
Ｓ＝０．５６（３５．９％）であり、平均粒子径は約
４．５μｍであった。なお、平均粒子径は乾式レーザー
光回折装置（Ｈｅｌｏｓ＆Ｒｏｄｏｓ、日本分光（株）
製）を用いて測定した。
【００６１】［参考例１］プラバスタチンナトリウムを
含む下掛け錠の製造（１） プラバスタチンナトリウム１０部と乳糖７４．２部と低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越
化学工業(株)製）２０部と結晶セルロース（アビセルＰ
Ｈ１０１、旭化成工業(株)製）１５部とメタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ2、富士化学工業
（株）製）７部をヘンシェルミキサー（三井鉱山（株）
製）で混合した後、この混合物に１０％ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｒ、信越化学工業（株）
製）水溶液２８部と適量の水を加えてヘンシェルミキサ
ーで練合した。得られた練合物を通気乾燥機で６０℃、
１時間乾燥した。この乾燥物をφ１ｍｍのスクリーンを
装着したパワーミル（ダルトン社製）で整粒した。得ら
れた顆粒１２９部、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ
ＣＬ、ＢＡＳＦ社製）１０部およびステアリン酸マグ
ネシウム（日本油脂（株）製）１．０部をＶ型ミキサー
（徳寿製作所（株）製）で混合した。この混合物を打錠
して、径７．０ｍｍ２重Ｒ面を有する未コート錠を製造
した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｍ
Ｗ、信越化学工業（株）製）８部を殺菌精製水９２部に
溶解したコーティング液を調製し、通気回転ドラムコー
ティング装置を用いて、入風温度６０℃、スプレー速度
約９ｇ／分、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ2の条件でコーテ
ィングし、未コート錠（１錠重量約１４０ｍｇ）１錠あ
たりの実質固形分増加量として約５ｍｇをコーティング
し、下掛け錠（以後、「Ｃ１錠」という。）を得た。
含む下掛け錠の製造（１） プラバスタチンナトリウム１０部と乳糖７４．２部と低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越
化学工業(株)製）２０部と結晶セルロース（アビセルＰ
Ｈ１０１、旭化成工業(株)製）１５部とメタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ2、富士化学工業
（株）製）７部をヘンシェルミキサー（三井鉱山（株）
製）で混合した後、この混合物に１０％ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｒ、信越化学工業（株）
製）水溶液２８部と適量の水を加えてヘンシェルミキサ
ーで練合した。得られた練合物を通気乾燥機で６０℃、
１時間乾燥した。この乾燥物をφ１ｍｍのスクリーンを
装着したパワーミル（ダルトン社製）で整粒した。得ら
れた顆粒１２９部、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ
ＣＬ、ＢＡＳＦ社製）１０部およびステアリン酸マグ
ネシウム（日本油脂（株）製）１．０部をＶ型ミキサー
（徳寿製作所（株）製）で混合した。この混合物を打錠
して、径７．０ｍｍ２重Ｒ面を有する未コート錠を製造
した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｍ
Ｗ、信越化学工業（株）製）８部を殺菌精製水９２部に
溶解したコーティング液を調製し、通気回転ドラムコー
ティング装置を用いて、入風温度６０℃、スプレー速度
約９ｇ／分、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ2の条件でコーテ
ィングし、未コート錠（１錠重量約１４０ｍｇ）１錠あ
たりの実質固形分増加量として約５ｍｇをコーティング
し、下掛け錠（以後、「Ｃ１錠」という。）を得た。
【００６２】［参考例２］プラバスタチンナトリウムを
含む下掛け錠の製造（２） プラバスタチンナトリウム２０部と乳糖７４．４部とク
ロスポビドン３５部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム（ノイシリンＦＬ2、富士化学工業（株）製）７部を
ヘンシェルミキサー（三井鉱山（株）製）で混合した
後、この混合物に１０％ヒドロキシプロピルセルロース
水溶液２８部と適量の水を加えてヘンシェルミキサーで
練合した。得られた練合物を通気乾燥機で６０℃、１時
間乾燥した。この乾燥物をφ１ｍｍのスクリーンを装着
したパワーミル（ダルトン社製）で整粒した。得られた
顆粒１３９．２部、クロスポビドン１０部およびステア
リン酸マグネシウム（日本油脂（株）製）０．８部をＶ
型ミキサー（徳寿製作所（株）製）で混合した。この混
合物を打錠して、径７．５ｍｍ２重Ｒ面を有する未コー
ト錠を製造した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＴＣ５ＭＷ、信越化学工業（株）製）８部を殺菌精製
水９２部に溶解したコーティング液を調製し、通気回転
ドラムコーティング装置を用いて、入風温度６０℃、ス
プレー速度約９ｇ／分、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ2の条
件でコーティングし、未コート錠（１錠重量約１５０ｍ
ｇ）１錠あたりの実質固形分増加量として約５ｍｇをコ
ーティングし、下掛け錠（以後、「Ｃ２錠」という。）
を得た。
含む下掛け錠の製造（２） プラバスタチンナトリウム２０部と乳糖７４．４部とク
ロスポビドン３５部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム（ノイシリンＦＬ2、富士化学工業（株）製）７部を
ヘンシェルミキサー（三井鉱山（株）製）で混合した
後、この混合物に１０％ヒドロキシプロピルセルロース
水溶液２８部と適量の水を加えてヘンシェルミキサーで
練合した。得られた練合物を通気乾燥機で６０℃、１時
間乾燥した。この乾燥物をφ１ｍｍのスクリーンを装着
したパワーミル（ダルトン社製）で整粒した。得られた
顆粒１３９．２部、クロスポビドン１０部およびステア
リン酸マグネシウム（日本油脂（株）製）０．８部をＶ
型ミキサー（徳寿製作所（株）製）で混合した。この混
合物を打錠して、径７．５ｍｍ２重Ｒ面を有する未コー
ト錠を製造した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＴＣ５ＭＷ、信越化学工業（株）製）８部を殺菌精製
水９２部に溶解したコーティング液を調製し、通気回転
ドラムコーティング装置を用いて、入風温度６０℃、ス
プレー速度約９ｇ／分、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ2の条
件でコーティングし、未コート錠（１錠重量約１５０ｍ
ｇ）１錠あたりの実質固形分増加量として約５ｍｇをコ
ーティングし、下掛け錠（以後、「Ｃ２錠」という。）
を得た。
【００６３】［参考例３］プラバスタチンナトリウムを
含む下掛けピルの製造 プラバスタチンナトリウム２０部と結晶セルロース（ア
ビセルＰＨ１０１、旭化成工業（株）製）５９部と低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化
学工業(株)製）３０部とメタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業（株）製）６部
をヘンシェルミキサー（三井鉱山（株）製）で混合し、
この混合物に１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶
液５０部と適量の水を加えてヘンシェルミキサーで練合
する。得られた練合物をφ１ｍｍのスクリーンを装着し
たドームグラン（不二パウダル製）で押し出し造粒した
後、マルメライザー（不二電気工業（株）製）を用いて
球形化したものを通気乾燥機で６０℃、１時間乾燥し、
未コートピルを得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＴＣ５ＭＷ、信越化学工業（株）製）８部を殺菌
精製水９２部に溶解したコーティング液を調製し、ワル
スターコーティング装置を用いて、入風温度６０℃、ス
プレー速度約８ｇ／分、スプレー圧１．５ｋｇ／ｃｍ2
の条件でコーティングし、未コートピル１２０部あたり
の実質固形分増加量として約５部をコーティングし、下
掛けピル（以後、「Ｃピル」という。）を得る。
含む下掛けピルの製造 プラバスタチンナトリウム２０部と結晶セルロース（ア
ビセルＰＨ１０１、旭化成工業（株）製）５９部と低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化
学工業(株)製）３０部とメタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業（株）製）６部
をヘンシェルミキサー（三井鉱山（株）製）で混合し、
この混合物に１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶
液５０部と適量の水を加えてヘンシェルミキサーで練合
する。得られた練合物をφ１ｍｍのスクリーンを装着し
たドームグラン（不二パウダル製）で押し出し造粒した
後、マルメライザー（不二電気工業（株）製）を用いて
球形化したものを通気乾燥機で６０℃、１時間乾燥し、
未コートピルを得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＴＣ５ＭＷ、信越化学工業（株）製）８部を殺菌
精製水９２部に溶解したコーティング液を調製し、ワル
スターコーティング装置を用いて、入風温度６０℃、ス
プレー速度約８ｇ／分、スプレー圧１．５ｋｇ／ｃｍ2
の条件でコーティングし、未コートピル１２０部あたり
の実質固形分増加量として約５部をコーティングし、下
掛けピル（以後、「Ｃピル」という。）を得る。
【００６４】［実施例１］Ｃ１錠にヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートマレエートでコーティング
をした錠剤の製造 製造例１で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートマレエート８部を７０％エタノール水９２
部に溶解し、コーティング液を調製した。通気回転ドラ
ムコーティング装置（ドリアコータ―ＤＲＣ−２００）
を用い、入風温度７０℃、風量３０ｍ3／時スプレー速
度約３ｇ／分、スプレー圧０．８Ｋｇ／ｃｍ2 の条件で
コーティングし、参考例１で製造したＣ１錠（１錠重量
約１４５ｍｇ）１錠あたりの実質固形分増加量が約１５
ｍｇとなるように、上記コーティング液でコーティング
し、コーティング錠を得た（以後、「ＡＭ１錠」とい
う。）。
メチルセルロースアセテートマレエートでコーティング
をした錠剤の製造 製造例１で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートマレエート８部を７０％エタノール水９２
部に溶解し、コーティング液を調製した。通気回転ドラ
ムコーティング装置（ドリアコータ―ＤＲＣ−２００）
を用い、入風温度７０℃、風量３０ｍ3／時スプレー速
度約３ｇ／分、スプレー圧０．８Ｋｇ／ｃｍ2 の条件で
コーティングし、参考例１で製造したＣ１錠（１錠重量
約１４５ｍｇ）１錠あたりの実質固形分増加量が約１５
ｍｇとなるように、上記コーティング液でコーティング
し、コーティング錠を得た（以後、「ＡＭ１錠」とい
う。）。
【００６５】［実施例２］Ｃ２錠にヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートマレエートでコーティング
をした錠剤の製造 製造例１で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートマレエート８部を７０％エタノール水９２
部に溶解し、コーティング液を調製した。通気回転ドラ
ムコーティング装置（ドリアコータ―ＤＲＣ−２００）
を用い、入風温度７０℃、風量４０ｍ3／時、スプレー
速度約３ｇ／分、スプレー圧０．８Ｋｇ／ｃｍ2 の条件
でコーティングし、参考例２で製造したＣ２錠（１錠重
量約１５５ｍｇ）１錠あたりの実質固形分増加量が約１
５ｍｇとなるように、上記コーティング液でコーティン
グし、コーティング錠を得た（以後、「ＡＭ２錠」とい
う。）。
メチルセルロースアセテートマレエートでコーティング
をした錠剤の製造 製造例１で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートマレエート８部を７０％エタノール水９２
部に溶解し、コーティング液を調製した。通気回転ドラ
ムコーティング装置（ドリアコータ―ＤＲＣ−２００）
を用い、入風温度７０℃、風量４０ｍ3／時、スプレー
速度約３ｇ／分、スプレー圧０．８Ｋｇ／ｃｍ2 の条件
でコーティングし、参考例２で製造したＣ２錠（１錠重
量約１５５ｍｇ）１錠あたりの実質固形分増加量が約１
５ｍｇとなるように、上記コーティング液でコーティン
グし、コーティング錠を得た（以後、「ＡＭ２錠」とい
う。）。
【００６６】［実施例３］Ｃ１錠にヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートでコーティングをした
錠剤の製造 製造例２で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテート８部およびクエン酸トリエチル（シト
ロフレックス、カルターフードサイエンス（株）製）
０．８部を７０％エタノール水９１．２部に溶解し、コ
ーティング液を調製した。通気回転ドラムコーティング
装置（ドリアコータ―ＤＲＣ−２００）を用いて、入風
温度７０℃、風量３０ｍ3／時、スプレー速度約３ｇ／
分、スプレー圧０．８ｋｇ／ｃｍ2の条件で、参考例１
のＣ１錠（１錠重量約１４５ｍｇ）１錠あたりの実質固
形分増加量が約１０ｍｇとなるように、上記コーティン
グ液でコーティングし、コーティング錠を得た（以後、
「Ｔ１錠」という。）。
メチルセルローストリメリテートでコーティングをした
錠剤の製造 製造例２で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテート８部およびクエン酸トリエチル（シト
ロフレックス、カルターフードサイエンス（株）製）
０．８部を７０％エタノール水９１．２部に溶解し、コ
ーティング液を調製した。通気回転ドラムコーティング
装置（ドリアコータ―ＤＲＣ−２００）を用いて、入風
温度７０℃、風量３０ｍ3／時、スプレー速度約３ｇ／
分、スプレー圧０．８ｋｇ／ｃｍ2の条件で、参考例１
のＣ１錠（１錠重量約１４５ｍｇ）１錠あたりの実質固
形分増加量が約１０ｍｇとなるように、上記コーティン
グ液でコーティングし、コーティング錠を得た（以後、
「Ｔ１錠」という。）。
【００６７】［実施例４］Ｃ２錠にヒドロキシプロピル
メチルセルローストリメリテートでコーティングをした
錠剤の製造 製造例２で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテート８部およびクエン酸トリエチル（シト
ロフレックス、カルターフードサイエンス（株）製）
０．８部を７０％エタノール水９１．２部に溶解し、コ
ーティング液を調製した。通気回転ドラムコーティング
装置（ドリアコータ―ＤＲＣ−２００）を用いて、入風
温度７０℃、風量４０ｍ3／時、スプレー速度約３ｇ／
分、スプレー圧０．８ｋｇ／ｃｍ2の条件で、参考例２
のＣ錠（１錠重量約１５５ｍｇ）１錠あたりの実質固形
分増加量が約１０ｍｇとなるように、上記コーティング
液でコーティングし、コーティング錠を得た（以後、
「Ｔ２錠」という。）。
メチルセルローストリメリテートでコーティングをした
錠剤の製造 製造例２で製造したヒドロキシプロピルメチルセルロー
ストリメリテート８部およびクエン酸トリエチル（シト
ロフレックス、カルターフードサイエンス（株）製）
０．８部を７０％エタノール水９１．２部に溶解し、コ
ーティング液を調製した。通気回転ドラムコーティング
装置（ドリアコータ―ＤＲＣ−２００）を用いて、入風
温度７０℃、風量４０ｍ3／時、スプレー速度約３ｇ／
分、スプレー圧０．８ｋｇ／ｃｍ2の条件で、参考例２
のＣ錠（１錠重量約１５５ｍｇ）１錠あたりの実質固形
分増加量が約１０ｍｇとなるように、上記コーティング
液でコーティングし、コーティング錠を得た（以後、
「Ｔ２錠」という。）。
【００６８】［実施例５］ Ｃ１錠にヒドロキシプロピ
ルメチルセルローストリメリテートの水分散コーティン
グ液でコーティングをした錠剤の製造 クエン酸トリエチル１．７５部（ヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートに対して３５重量％に相
当）を精製水９１．７５部に氷冷下で攪拌して溶解し
た。ここに製造例３で製造したヒドロキシプロピルメチ
ルセルローストリメリテートの微細品５部及びタルク
１．５部を攪拌下分散して、コーティング液を調製し
た。通気回転ドラムコーティング装置（ドリアコータ−
ＤＲＣ２００）を用いて、入風温度６０℃、風量３０ｍ
3／時、スプレー速度約６ｇ／分、スプレー圧０．８ｋ
ｇ／ｃｍ2の条件で、この水分散コーティング液を参考
例１のＣ１錠（１錠約１４５ｍｇ）１錠あたりの実質固
形分増加量が約１５ｍｇとなるように上記コーティング
液でコーティングし、コーティング錠を得た。
ルメチルセルローストリメリテートの水分散コーティン
グ液でコーティングをした錠剤の製造 クエン酸トリエチル１．７５部（ヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートに対して３５重量％に相
当）を精製水９１．７５部に氷冷下で攪拌して溶解し
た。ここに製造例３で製造したヒドロキシプロピルメチ
ルセルローストリメリテートの微細品５部及びタルク
１．５部を攪拌下分散して、コーティング液を調製し
た。通気回転ドラムコーティング装置（ドリアコータ−
ＤＲＣ２００）を用いて、入風温度６０℃、風量３０ｍ
3／時、スプレー速度約６ｇ／分、スプレー圧０．８ｋ
ｇ／ｃｍ2の条件で、この水分散コーティング液を参考
例１のＣ１錠（１錠約１４５ｍｇ）１錠あたりの実質固
形分増加量が約１５ｍｇとなるように上記コーティング
液でコーティングし、コーティング錠を得た。
【００６９】［実施例６］ Ｃピルにヒドロキシプロピ
ルメチルセルローストリメリテートの水分散コーティン
グ液でコーティングをしたピルの製造 クエン酸トリエチル２．８部（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルローストリメリテートに対して４０重量％に相
当）を精製水８８．１部に氷冷下で攪拌して溶解する。
ここに製造例３で製造したヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートの微細品７部及びタルク２．１
部を攪拌下分散して、コーティング液を調製する。ワル
スターコーティング装置を用いて、入風温度６０℃、風
量２ｍ3／ｍｉｎ、スプレー速度約２０ｇ／分、スプレ
ー圧２．５ｋｇ／ｃｍ2の条件で、この水分散コーティ
ング液を参考例３のＣピル１２５部あたりの実質固形分
増加量が約３０部となるように上記コーティング液でコ
ーティングし、コーティングピルを得る。（以後、「Ｔ
ピル」という。）。
ルメチルセルローストリメリテートの水分散コーティン
グ液でコーティングをしたピルの製造 クエン酸トリエチル２．８部（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルローストリメリテートに対して４０重量％に相
当）を精製水８８．１部に氷冷下で攪拌して溶解する。
ここに製造例３で製造したヒドロキシプロピルメチルセ
ルローストリメリテートの微細品７部及びタルク２．１
部を攪拌下分散して、コーティング液を調製する。ワル
スターコーティング装置を用いて、入風温度６０℃、風
量２ｍ3／ｍｉｎ、スプレー速度約２０ｇ／分、スプレ
ー圧２．５ｋｇ／ｃｍ2の条件で、この水分散コーティ
ング液を参考例３のＣピル１２５部あたりの実質固形分
増加量が約３０部となるように上記コーティング液でコ
ーティングし、コーティングピルを得る。（以後、「Ｔ
ピル」という。）。
【００７０】［実施例７］ Ｔピルを用いた錠剤の製造 実施例６で得られるＴピル１５５部、結晶セルロース
（アビセルＰＨ１０１、旭化成工業(株)製）１２４部と
クロスポビドン１８部およびステアリン酸マグネシウム
（日本油脂（株）製）３部をＶ型ミキサー（徳寿製作所
（株）製）で混合する。この混合物を打錠して、径９．
０ｍｍ２重Ｒ面を有する未コート錠を製造する。
（アビセルＰＨ１０１、旭化成工業(株)製）１２４部と
クロスポビドン１８部およびステアリン酸マグネシウム
（日本油脂（株）製）３部をＶ型ミキサー（徳寿製作所
（株）製）で混合する。この混合物を打錠して、径９．
０ｍｍ２重Ｒ面を有する未コート錠を製造する。
【００７１】［比較例１] Ｃ１錠に水酸化ナトリウム
で中和したカルボキシメチルエチルセルロース（以下、
「ＣＭＥＣ」という。）でコーティングをした錠剤の製
造 特開昭５９−１９３８３２号公報記載の方法と同様の方
法で製造したＣＭＥＣ微細品を用いて、該公報の実施例
２と同様にして、ＣＭＥＣ微細品１０部、グリセリンの
モノおよびジカプリル酸エステルの混合物（ＭＧＫ、日
光ケミカルズ（株）製）３部、ポリソルベート８０（レ
オドール、花王（株）製）０．５部の他に、ＣＭＥＣ１
０部のうちの５％を中和し得る量の水酸化ナトリウムお
よび全量が１００部となるような量の水とからなるコー
ティング液を調整した。このコーティング液で参考例１
のＣ１錠（１錠重量約１４５ｍｇ）１錠あたりの実質固
形分増加量が約３５ｍｇとなるように上記公報に記載さ
れている方法および条件でコーティングをし、コーティ
ング錠を得た（以後、「ＣＭＥＣ１錠」という。）。
で中和したカルボキシメチルエチルセルロース（以下、
「ＣＭＥＣ」という。）でコーティングをした錠剤の製
造 特開昭５９−１９３８３２号公報記載の方法と同様の方
法で製造したＣＭＥＣ微細品を用いて、該公報の実施例
２と同様にして、ＣＭＥＣ微細品１０部、グリセリンの
モノおよびジカプリル酸エステルの混合物（ＭＧＫ、日
光ケミカルズ（株）製）３部、ポリソルベート８０（レ
オドール、花王（株）製）０．５部の他に、ＣＭＥＣ１
０部のうちの５％を中和し得る量の水酸化ナトリウムお
よび全量が１００部となるような量の水とからなるコー
ティング液を調整した。このコーティング液で参考例１
のＣ１錠（１錠重量約１４５ｍｇ）１錠あたりの実質固
形分増加量が約３５ｍｇとなるように上記公報に記載さ
れている方法および条件でコーティングをし、コーティ
ング錠を得た（以後、「ＣＭＥＣ１錠」という。）。
【００７２】［比較例２] Ｃ２錠に水酸化ナトリウム
で中和したカルボキシメチルエチルセルロース（以下、
「ＣＭＥＣ」という。）でコーティングをした錠剤の製
造 特開昭５９−１９３８３２号公報記載の方法と同様の方
法で製造したＣＭＥＣ微細品を用いて、該公報の実施例
２と同様にして、ＣＭＥＣ微細品１０部、グリセリンの
モノおよびジカプリル酸エステルの混合物（ＭＧＫ、日
光ケミカルズ（株）製）３部、ポリソルベート８０（レ
オドール、花王（株）製）０．５部の他に、ＣＭＥＣ１
０部のうちの５％を中和し得る量の水酸化ナトリウムお
よび全量が１００部となるような量の水とからなるコー
ティング液を調整した。このコーティング液で参考例２
のＣ２錠（１錠重量約１５５ｍｇ）１錠あたりの実質固
形分増加量が約３５ｍｇとなるように上記公報に記載さ
れている方法および条件でコーティングをし、コーティ
ング錠を得た（以後、「ＣＭＥＣ２錠」という。）。
で中和したカルボキシメチルエチルセルロース（以下、
「ＣＭＥＣ」という。）でコーティングをした錠剤の製
造 特開昭５９−１９３８３２号公報記載の方法と同様の方
法で製造したＣＭＥＣ微細品を用いて、該公報の実施例
２と同様にして、ＣＭＥＣ微細品１０部、グリセリンの
モノおよびジカプリル酸エステルの混合物（ＭＧＫ、日
光ケミカルズ（株）製）３部、ポリソルベート８０（レ
オドール、花王（株）製）０．５部の他に、ＣＭＥＣ１
０部のうちの５％を中和し得る量の水酸化ナトリウムお
よび全量が１００部となるような量の水とからなるコー
ティング液を調整した。このコーティング液で参考例２
のＣ２錠（１錠重量約１５５ｍｇ）１錠あたりの実質固
形分増加量が約３５ｍｇとなるように上記公報に記載さ
れている方法および条件でコーティングをし、コーティ
ング錠を得た（以後、「ＣＭＥＣ２錠」という。）。
【００７３】［比較例３] Ｃ１錠に水酸化ナトリウム
で中和したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートでコーティングをした錠剤の製造 米国特許公報第５２２５２０２号公報記載の方法と同様
に製造した。すなわち、クエン酸トリエチル３．２部
（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対
して４０重量％に相当）と水酸化ナトリウム０．４２部
と信越シリコーンＫＭ７２Ｆ（信越化学工業（株）製）
の０．０２部を精製水８４．３６部に氷冷下で攪拌して
溶解した。ここにヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートの微細品８部及びタルク３．２部を攪拌下分
散して、コーティング液を調製した。通気回転ドラムコ
ーティング装置（ドリアコータ−ＤＲＣ２００）を用い
て、入風温度６０℃、風量３８ｍ3／時、スプレー速度
約４ｇ／分、スプレー圧１．０ｋｇ／ｃｍ2の条件で、
この水分散コーティング液を参考例１のＣ１錠（１錠約
１４５ｍｇ）１錠あたりの実質固形分増加量が約３５ｍ
ｇとなるように上記コーティング液でコーティングし、
コーティング錠を得た（以後、「ＨＰＭＣＰ錠」とい
う。）。
で中和したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートでコーティングをした錠剤の製造 米国特許公報第５２２５２０２号公報記載の方法と同様
に製造した。すなわち、クエン酸トリエチル３．２部
（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに対
して４０重量％に相当）と水酸化ナトリウム０．４２部
と信越シリコーンＫＭ７２Ｆ（信越化学工業（株）製）
の０．０２部を精製水８４．３６部に氷冷下で攪拌して
溶解した。ここにヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートの微細品８部及びタルク３．２部を攪拌下分
散して、コーティング液を調製した。通気回転ドラムコ
ーティング装置（ドリアコータ−ＤＲＣ２００）を用い
て、入風温度６０℃、風量３８ｍ3／時、スプレー速度
約４ｇ／分、スプレー圧１．０ｋｇ／ｃｍ2の条件で、
この水分散コーティング液を参考例１のＣ１錠（１錠約
１４５ｍｇ）１錠あたりの実質固形分増加量が約３５ｍ
ｇとなるように上記コーティング液でコーティングし、
コーティング錠を得た（以後、「ＨＰＭＣＰ錠」とい
う。）。
【００７４】［試験例１] 経時試験および崩壊試験 ＡＭ１錠、Ｔ１錠、ＣＭＥＣ１錠及びＨＰＭＣＰ錠の温
度および湿度に対する経時安定性を見るため、５０℃お
よび４０℃、相対湿度７５％条件下で経時試験を行な
い、５０℃では最長３ヶ月まで、また４０℃、相対湿度
７５％では最長６ヶ月まで経時試験を行なった。経時試
験後の錠剤を日本薬局方第１３改正の崩壊試験に準じ
て、第１液（ｐＨ１．２、以下ＪＰ１液という。）、ま
たはｐＨ４．５の緩衝液（Sφrensen緩衝液）を用いて
崩壊試験を行なった。崩壊試験の結果を表１に示す。
度および湿度に対する経時安定性を見るため、５０℃お
よび４０℃、相対湿度７５％条件下で経時試験を行な
い、５０℃では最長３ヶ月まで、また４０℃、相対湿度
７５％では最長６ヶ月まで経時試験を行なった。経時試
験後の錠剤を日本薬局方第１３改正の崩壊試験に準じ
て、第１液（ｐＨ１．２、以下ＪＰ１液という。）、ま
たはｐＨ４．５の緩衝液（Sφrensen緩衝液）を用いて
崩壊試験を行なった。崩壊試験の結果を表１に示す。
【００７５】
【表１】
【００７６】表１より、ＡＭ１錠およびＴ１錠と比べ、
ＣＭＥＣ１錠とＨＰＭＣＰ錠は、ｐＨ４．５緩衝液中で
の崩壊時間が長かった。
ＣＭＥＣ１錠とＨＰＭＣＰ錠は、ｐＨ４．５緩衝液中で
の崩壊時間が長かった。
【００７７】ＡＭ１錠およびＴ１錠は、上記経時試験に
おいても胃内を想定したＪＰ１液中で１２０分以上崩壊
することはなく、小腸上部を想定したｐＨ４．５緩衝液
中ですみやかに崩壊した。
おいても胃内を想定したＪＰ１液中で１２０分以上崩壊
することはなく、小腸上部を想定したｐＨ４．５緩衝液
中ですみやかに崩壊した。
【００７８】一方、ＣＭＥＣ１錠は上記経時試験におい
て、小腸上部を想定したｐＨ４．５緩衝液中で、経時に
より崩壊時間が１２０分以上となり、またＨＰＭＣＰ錠
は上記経時試験において、胃内を想定したＪＰ１液中
で、経時により崩壊時間が減少した。
て、小腸上部を想定したｐＨ４．５緩衝液中で、経時に
より崩壊時間が１２０分以上となり、またＨＰＭＣＰ錠
は上記経時試験において、胃内を想定したＪＰ１液中
で、経時により崩壊時間が減少した。
【００７９】従って、本発明の製剤は、経時によっても
安定したプラバスタチンの吸収量を与える製剤であるこ
とを示された。
安定したプラバスタチンの吸収量を与える製剤であるこ
とを示された。
【００８０】［試験例２] 各製剤におけるビーグル犬
の血漿中の３α−ヒドロキシ−イソプラバスタチンの測
定。
の血漿中の３α−ヒドロキシ−イソプラバスタチンの測
定。
【００８１】ＡＭ２錠、Ｔ２錠およびＣＭＥＣ２錠を、
雄性ビーグル犬（絶食下、体重１０．４ ±１．０Ｋｇ
(Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．：ｎ＝５）)にプラバスタチンナト
リウムを２０ｍｇ／ｂｏｄｙで１７日間反復経口投与し
た。投与３０分前および投与直前にテトラガストリン
(５μｇ／ｋｇ)を筋肉内投与し胃内を酸性（およそ、ｐ
Ｈ２以下）とした。採血日は第１７日目、採血時間は
０，０．５，１，２，３，４，６，８，１０，１２，１
４，２４時間で行った。採血は各時点で１回に４ｍｌの
静脈血をヘパリン処理したシリンジを用い行い、その後
直ちに遠心分離(４℃,３０００ｒｐｍ,１５分間)し、得
られた血漿を測定時まで−２０℃で凍結保存した。血漿
中の３α−ヒドロキシ−イソプラバスタチンの測定は液
体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）
を用いて下記条件で測定した。ＡＵＣ（０−∞：血中濃
度曲線下面積）の値は薬物体内動態解析ソフトであるＷ
ｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ ＩＮＣ．製）のモデル非依存的
解析法を用いて算出した。 液体クロマトグラフ（ＬＣ）の条件 カラム :Inertsil ODS-3(150mmX4.6mm I.D.,5μm) (GLsciences Inc.製) 移動相 :アセトニトリル/0.02%ギ酸/0.06%トリエチルアミン /酢酸アンモニウム/水 =400ml/0.2ml/0.6ml/0.77g/600ml カラム温度 :40℃ 流量 :1.0ml/分。
雄性ビーグル犬（絶食下、体重１０．４ ±１．０Ｋｇ
(Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．：ｎ＝５）)にプラバスタチンナト
リウムを２０ｍｇ／ｂｏｄｙで１７日間反復経口投与し
た。投与３０分前および投与直前にテトラガストリン
(５μｇ／ｋｇ)を筋肉内投与し胃内を酸性（およそ、ｐ
Ｈ２以下）とした。採血日は第１７日目、採血時間は
０，０．５，１，２，３，４，６，８，１０，１２，１
４，２４時間で行った。採血は各時点で１回に４ｍｌの
静脈血をヘパリン処理したシリンジを用い行い、その後
直ちに遠心分離(４℃,３０００ｒｐｍ,１５分間)し、得
られた血漿を測定時まで−２０℃で凍結保存した。血漿
中の３α−ヒドロキシ−イソプラバスタチンの測定は液
体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）
を用いて下記条件で測定した。ＡＵＣ（０−∞：血中濃
度曲線下面積）の値は薬物体内動態解析ソフトであるＷ
ｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ ＩＮＣ．製）のモデル非依存的
解析法を用いて算出した。 液体クロマトグラフ（ＬＣ）の条件 カラム :Inertsil ODS-3(150mmX4.6mm I.D.,5μm) (GLsciences Inc.製) 移動相 :アセトニトリル/0.02%ギ酸/0.06%トリエチルアミン /酢酸アンモニウム/水 =400ml/0.2ml/0.6ml/0.77g/600ml カラム温度 :40℃ 流量 :1.0ml/分。
【００８２】 保持時間 ：３α−ヒドロキシ−イソプラバスタチン 約2.5分、 内部標準物質 約4.2分 質量分析計（ＭＳ／ＭＳ）の条件 イオンモード ：大気圧化学イオン化法（陰イオンモード） モニタリングイオン(m/z) ： ３α−ヒドロキシ−イソプラバスタチン m/z [M-H]- 423.2 → m/z 321 内部標準物質 m/z [M-H]- 465.2 → m/z 321 なお、内部標準物質は下記式：
【００８３】
【化１】
【００８４】で示される化合物を用いた。
【００８５】
【表２】
【００８６】表２からＡＭ２錠、Ｔ２錠は副産物である
３α−ヒドロキシ−イソプラバスタチンは検出されなか
ったが、ＣＭＥＣ２錠では３α−ヒドロキシ−イソプラ
バスタチンが検出された。即ち、本発明の製剤は副産物
が生成しなかったが、従来の製剤では副産物が生成し
た。
３α−ヒドロキシ−イソプラバスタチンは検出されなか
ったが、ＣＭＥＣ２錠では３α−ヒドロキシ−イソプラ
バスタチンが検出された。即ち、本発明の製剤は副産物
が生成しなかったが、従来の製剤では副産物が生成し
た。
【００８７】
【発明の効果】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含
む製剤にセルロースアセテートマレエート類またはヒド
ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートでコー
ティングすることにより、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害薬の異性化体を生成せず、かつ該薬物の吸収量に関
して経時安定性に優れたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害薬の製剤である。
む製剤にセルロースアセテートマレエート類またはヒド
ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートでコー
ティングすることにより、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害薬の異性化体を生成せず、かつ該薬物の吸収量に関
して経時安定性に優れたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害薬の製剤である。
【００８８】また該製剤は、薬物の放出挙動が均一であ
る。
る。
【００８９】さらに、該製剤は、コーティング基剤に可
塑剤および溶媒以外の成分を加えることなく、特にセル
ロースアセテートマレエート類における水性溶媒（水と
有機溶媒との均一な混合溶媒）を用いたコーティングで
は水性溶媒以外の成分を加えることなく、コーティング
液を調製することができるため、従来のコーティング用
基剤を用いたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含む
製剤に比べ製剤化の工程数を減らすことができる。
塑剤および溶媒以外の成分を加えることなく、特にセル
ロースアセテートマレエート類における水性溶媒（水と
有機溶媒との均一な混合溶媒）を用いたコーティングで
は水性溶媒以外の成分を加えることなく、コーティング
液を調製することができるため、従来のコーティング用
基剤を用いたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含む
製剤に比べ製剤化の工程数を減らすことができる。
【００９０】さらに、該製剤は、該薬物に含まれる薬物
を徐放化させ、持続性が優れている。
を徐放化させ、持続性が優れている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Claims (32)
- 【請求項１】セルロースアセテートマレエート類または
ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートに
よりコーティングされたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害薬含有製剤。 - 【請求項２】セルロースアセテートマレエート類を用い
てコーティングされた請求項１記載のＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項３】セルロースアセテートマレエート類が、１
グルコース環あたり０．２乃至０．５個のアセチル基お
よび０．３乃至０．６個のマレイル基で置換された水溶
性セルロース誘導体である請求項１および２記載のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項４】セルロースアセテートマレエート類が、１
グルコース環あたり０．２乃至０．４個のアセチル基お
よび０．５乃至０．６個のマレイル基で置換された水溶
性セルロース誘導体である請求項１乃至３のいずれか一
つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製
剤。 - 【請求項５】セルロースアセテートマレエート類が、１
グルコース環あたり０．３個のアセチル基および０．６
個のマレイル基で置換された水溶性セルロース誘導体で
ある請求項１乃至４のいずれか一つに記載のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項６】水溶性セルロース誘導体がメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース
から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請
求項１乃至５のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項７】水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項
１乃至６のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項８】水溶性セルロース誘導体の２重量％水溶液
の粘度が、２０℃において３乃至１０ｃPであることを
特徴とする請求項１乃至７のいずれか一つに記載のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項９】コーティング膜の溶解開始ｐHが３乃至４
の間にあり、それ以下のｐＨでは溶解しない、セルロー
スアセテートマレエート類を用いて、コーティングされ
た請求項１乃至８のいずれか一つに記載のＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項１０】ヒドロキシプロピルメチルセルロースに
１グルコース環あたり０．２乃至０．４個のアセチル基
および０．５乃至０．６個のマレイル基を置換して生成
し、その溶解開始ｐHが３乃至４の間にあるヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートマレエートを用い
てコーティングされた請求項１乃至９のいずれか一つに
記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項１１】ヒドロキシプロピルメチルセルロースに
１グルコース環あたり０．３個のアセチル基および０．
６個のマレイル基を置換して生成し、その溶解開始ｐH
が３乃至４の間にあるヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートマレエートを用いてコーティングされた
請求項１乃至１０のいずれか一つに記載のＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項１２】ヒドロキシプロピルメチルセルロースト
リメリテートを用いてコーティングされた請求項１記載
のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項１３】１グルコース環あたり１．１乃至２．１
個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに、１グルコース環あたり０．２乃至１．０個の
トリメリチル基が置換されているヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを用いてコーティングさ
れた請求項１および１２記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項１４】１グルコース環あたり１．１乃至１．６
個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに、１グルコース環あたり０．２乃至１．０個の
トリメリチル基が置換されているヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを用いてコーティングさ
れた請求項１、１２および１３記載のＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項１５】１グルコース環あたり１．３乃至１．５
個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに、１グルコース環あたり０．４乃至０．８個の
トリメリチル基が置換されているヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを用いてコーティングさ
れた請求項１および１２乃至１４のいずれか一つに記載
のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項１６】１グルコース環あたり１．４個のメトキ
シ基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに、
１グルコース環あたり０．６個のトリメリチル基が置換
されているヒドロキシプロピルメチルセルローストリメ
リテートを用いてコーティングされた請求項１項および
１２乃至１５のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項１７】１グルコース環あたり１．７乃至２．１
個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに、１グルコース環あたり０．２乃至０．５個の
トリメリチル基が置換されているヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを用いてコーティングさ
れた請求項１および１２乃至１６のいずれか一つに記載
のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項１８】１グルコース環あたり１．８乃至２．０
個のメトキシ基を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに、１グルコース環あたり０．３乃至０．４個の
トリメリチル基が置換されているヒドロキシプロピルメ
チルセルローストリメリテートを用いてコーティングさ
れた請求項１および１２乃至１７のいずれか一つに記載
のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項１９】ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
２重量％水溶液の粘度が、２０℃において３乃至１０ｃ
Pであることを特徴とする、請求項１および１２乃至１
８のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害薬含有製剤。 - 【請求項２０】コーティング膜の溶解開始ｐHが３．５
乃至４．５の間にあり、それ以下のｐＨでは溶解しな
い、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテー
トを用いてコーティングされた請求項１および１２乃至
１９のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項２１】１グルコース環あたり１．４個のメトキ
シ基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースに、
１グルコース環あたり０．６個のトリメリチル基が置換
されており、その溶解開始ｐHが３．５乃至４．５であ
るヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート
を用いてコーティングされた、請求項１および１２乃至
２０のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項２２】平均粒子径１０μｍ未満のセルロースア
セテートマレエート類の微細品またはヒドロキシプロピ
ルメチルセルローストリメリテートの微細品、および可
塑剤を加えたコーティング液でコーティングされた請求
項１乃至２１のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項２３】平均粒子径１０μｍ未満のヒドロキシプ
ロピルメチルセルローストリメリテートの微細品、およ
び可塑剤を含むコーティング液でコーティングされた請
求項１および１２乃至２２のいずれか一つに記載のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項２４】可塑剤がクエン酸トリエチルである請求
項１乃至２３のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項２５】未コート製剤の水性分散液のｐＨが７以
上を示すように、該製剤に１種以上の塩基性化剤を添加
した請求項１乃至２４のいずれか一つに記載のＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項２６】塩基性化剤が、金属酸化物、水酸化アル
カリ金属化合物、水酸化アルカリ土類金属化合物、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アンモニウム、
水酸化アルミニウムおよび／またはマガルドレートであ
る請求項１乃至２５のいずれか一つに記載のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項２７】塩基性化剤が、酸化マグネシウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸
化カルシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、水酸化アンモニウム、水酸化アルミ
ニウムおよび／またはマガルドレートである請求項１乃
至２６のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項２８】塩基性化剤が、酸化マグネシウム、水酸
化ナトリウムおよび／またはメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムである請求項１乃至２７のいずれか一つに記載
のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項２９】水溶液または水性分散液のｐHが中性ま
たは塩基性の水溶性高分子で下掛けされた請求項１乃至
２８のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項３０】下掛けされる水溶性高分子がヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ースおよび／またはポリビニルピロリドンである請求項
１乃至２９のいずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害薬含有製剤。 - 【請求項３１】下掛けされる水溶性高分子がヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである請求項１乃至３０のい
ずれか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬
含有製剤。 - 【請求項３２】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がプ
ラバスタチンナトリウムである請求項１乃至３１のいず
れか一つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含
有製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11269324A JP2000159692A (ja) | 1998-09-25 | 1999-09-22 | ＨＭＧ―ＣｏＡレダクタ―ゼ阻害薬含有製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-271695 | 1998-09-25 | ||
| JP27169598 | 1998-09-25 | ||
| JP11269324A JP2000159692A (ja) | 1998-09-25 | 1999-09-22 | ＨＭＧ―ＣｏＡレダクタ―ゼ阻害薬含有製剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003043789A Division JP2003221331A (ja) | 1998-09-25 | 2003-02-21 | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000159692A true JP2000159692A (ja) | 2000-06-13 |
Family
ID=26548720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11269324A Withdrawn JP2000159692A (ja) | 1998-09-25 | 1999-09-22 | ＨＭＧ―ＣｏＡレダクタ―ゼ阻害薬含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000159692A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001097800A1 (fr) * | 2000-06-23 | 2001-12-27 | Sankyo Company, Limited | Procede de stabilisation de compositions medicinales a base de pravastine |
| JP2016510827A (ja) * | 2013-03-07 | 2016-04-11 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 新規の超高分子量のエステル化セルロースエーテル |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56103111A (en) * | 1980-01-12 | 1981-08-18 | Thomae Gmbh Dr K | Sustained release medicine containing dipyridamole and its manufacture |
| JPS5859916A (ja) * | 1981-07-07 | 1983-04-09 | ドクトル・カ−ル・ト−メ−・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツンク | ブロモヘキシンの遅延放出剤型およびその製造方法 |
| JPS59193832A (ja) * | 1983-04-18 | 1984-11-02 | Sankyo Co Ltd | 腸溶性製剤の製法 |
| JPS59193831A (ja) * | 1983-04-18 | 1984-11-02 | Sankyo Co Ltd | 腸溶性製剤の製造法 |
| JPH08133989A (ja) * | 1994-11-07 | 1996-05-28 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 固形腸溶製剤のコーティング用基剤 |
-
1999
- 1999-09-22 JP JP11269324A patent/JP2000159692A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56103111A (en) * | 1980-01-12 | 1981-08-18 | Thomae Gmbh Dr K | Sustained release medicine containing dipyridamole and its manufacture |
| JPS5859916A (ja) * | 1981-07-07 | 1983-04-09 | ドクトル・カ−ル・ト−メ−・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツンク | ブロモヘキシンの遅延放出剤型およびその製造方法 |
| JPS59193832A (ja) * | 1983-04-18 | 1984-11-02 | Sankyo Co Ltd | 腸溶性製剤の製法 |
| JPS59193831A (ja) * | 1983-04-18 | 1984-11-02 | Sankyo Co Ltd | 腸溶性製剤の製造法 |
| JPH08133989A (ja) * | 1994-11-07 | 1996-05-28 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 固形腸溶製剤のコーティング用基剤 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001097800A1 (fr) * | 2000-06-23 | 2001-12-27 | Sankyo Company, Limited | Procede de stabilisation de compositions medicinales a base de pravastine |
| JP2016510827A (ja) * | 2013-03-07 | 2016-04-11 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 新規の超高分子量のエステル化セルロースエーテル |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2774037B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制活性を有する化合物を含んでなる安定化された製薬学的組成物 | |
| US6403579B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing carvedilol and hydrochlorothiazide | |
| RU2116074C1 (ru) | Фармацевтический препарат и способ его приготовления | |
| JPH0768125B2 (ja) | 酸不安定化合物の内服用製剤 | |
| US20080063705A1 (en) | Solid Pharmaceutical Composition Comprising Donepezil Hydrochloride | |
| EP0638310A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing ifetroban | |
| WO2007075009A1 (en) | Complex formulation comprising amlodipine camsylate and simvastatin and method for preparation thereof | |
| JP6576953B2 (ja) | リファキシミンの新規溶媒和物結晶形、生成物、組成物及びそれらの使用 | |
| ZA200509930B (en) | Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium | |
| EP1965773A1 (en) | Oral formulation of anhydrous olanzapine form i | |
| WO2005097104A1 (ja) | ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体を含有する固形製剤 | |
| JP2000159692A (ja) | ＨＭＧ―ＣｏＡレダクタ―ゼ阻害薬含有製剤 | |
| JP2001270825A (ja) | プラバスタチンナトリウム含有製剤 | |
| RU2727721C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая ривастигмин | |
| JP2003221331A (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬含有製剤 | |
| WO2000018396A1 (fr) | PREPARATIONS A BASE D'INHIBITEUR DE HMG-CoA | |
| JPH05139974A (ja) | ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固体分散体の製造法 | |
| JP2000264846A (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含有する製剤 | |
| JP2007512287A (ja) | 有機化合物を含む組成物 | |
| JP3944494B2 (ja) | フルバスタチン含有錠剤 | |
| CA2002337C (en) | Controlled release flecainide acetate formulation | |
| US20030118640A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising sodium amoxycillin and potassium clavulanate | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same | |
| JP3281872B2 (ja) | ７−イソインドリン−３−キノリンカルボン酸の塩、その水和物およびそれらを活性成分とする組成物 | |
| HU221849B1 (hu) | HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040820 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050405 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050419 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050422 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20050602 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060608 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20060713 |