JP3281872B2 - ７−イソインドリン−３−キノリンカルボン酸の塩、その水和物およびそれらを活性成分とする組成物 - Google Patents
７−イソインドリン−３−キノリンカルボン酸の塩、その水和物およびそれらを活性成分とする組成物Info
- Publication number
- JP3281872B2 JP3281872B2 JP07287599A JP7287599A JP3281872B2 JP 3281872 B2 JP3281872 B2 JP 3281872B2 JP 07287599 A JP07287599 A JP 07287599A JP 7287599 A JP7287599 A JP 7287599A JP 3281872 B2 JP3281872 B2 JP 3281872B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- quinolinecarboxylic acid
- difluoromethoxy
- isoindolyl
- cyclopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title description 2
- -1 1-methyl-2 , 3-dihydro-1H- 5-isoindolyl Chemical group 0.000 claims description 11
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UPHLDCUEQOTSAD-RFVHGSKJSA-N 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-7-[(1r)-1-methyl-2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.N([C@@H](C1=CC=2)C)CC1=CC=2C(C=1OC(F)F)=CC=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 UPHLDCUEQOTSAD-RFVHGSKJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CNC2=C1 DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- IGTHEWGRXUAFKF-NVJADKKVSA-N 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-7-[(1r)-1-methyl-2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.N([C@@H](C1=CC=2)C)CC1=CC=2C(C=1OC(F)F)=CC=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 IGTHEWGRXUAFKF-NVJADKKVSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- NJDRXTDGYFKORP-LLVKDONJSA-N garenoxacin Chemical compound N([C@@H](C1=CC=2)C)CC1=CC=2C(C=1OC(F)F)=CC=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 NJDRXTDGYFKORP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BFVKUDFUSNHVDL-UHFFFAOYSA-N 7-(1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1NCC2=CC(=CC=C12)C1=CC=C2C(C(=CNC2=C1)C(=O)O)=O BFVKUDFUSNHVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 9
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- OUQVWZNZRRQNGS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1NCC2=CC(=CC=C12)N1C=C(C(C2=CC=CC=C12)=O)C(=O)O OUQVWZNZRRQNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ALPYOKQLYVKOGW-UHFFFAOYSA-N C1NCC2=CC(=CC=C12)C1(CNC2=CC=CC=C2C1=O)C(=O)O Chemical compound C1NCC2=CC(=CC=C12)C1(CNC2=CC=CC=C2C1=O)C(=O)O ALPYOKQLYVKOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- RFHWPUITAVZSKV-UHFFFAOYSA-N O.CS(=O)(=O)O.CC1NCC2=CC(=CC=C12)N1C=C(C(C2=CC=CC=C12)=O)C(=O)O Chemical compound O.CS(=O)(=O)O.CC1NCC2=CC(=CC=C12)N1C=C(C(C2=CC=CC=C12)=O)C(=O)O RFHWPUITAVZSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDMTFVXTUNZJR-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)O.CC1NCC2=CC(=CC=C12)C1=CC=C2C(C(=CNC2=C1)C(=O)O)=O Chemical compound P(=O)(O)(O)O.CC1NCC2=CC(=CC=C12)C1=CC=C2C(C(=CNC2=C1)C(=O)O)=O HMDMTFVXTUNZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ピリドンカルボン
酸系抗菌剤として有用な７−イソインドリン−３−キノ
リンカルボン酸の塩、その水和物およびそれらを活性成
分とする組成物に関する。さらに詳しくは、（Ｒ）−１
−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１
−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリ
ル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボン酸のメタンスルホン酸塩、その水和物およびそれ
らを活性成分とする組成物に関する。
酸系抗菌剤として有用な７−イソインドリン−３−キノ
リンカルボン酸の塩、その水和物およびそれらを活性成
分とする組成物に関する。さらに詳しくは、（Ｒ）−１
−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１
−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリ
ル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボン酸のメタンスルホン酸塩、その水和物およびそれ
らを活性成分とする組成物に関する。
【０００２】
【従来技術】次の化学式
【化１】 で示される（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオ
ロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１
Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボン酸（以下、Ｔ−３８１１と
称する。）は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して極
めて優れた化合物である。しかし、そのメタンスルホン
酸塩、その水和物およびそれらを活性成分とし、さらに
不活性成分、具体的には、たとえば、製剤として許容さ
れる担体を配合した組成物は知られていない。
ロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１
Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボン酸（以下、Ｔ−３８１１と
称する。）は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して極
めて優れた化合物である。しかし、そのメタンスルホン
酸塩、その水和物およびそれらを活性成分とし、さらに
不活性成分、具体的には、たとえば、製剤として許容さ
れる担体を配合した組成物は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】Ｔ−３８１１は、中性
付近での溶解性が低いため、生理的に許容されるｐＨで
の溶解性の向上が求められている。本発明の目的は、Ｔ
−３８１１の溶解性を高め、Ｔ−３８１１を活性成分と
する組成物、たとえば、注射剤をはじめとする各種の医
薬製剤を提供することを目的とする。
付近での溶解性が低いため、生理的に許容されるｐＨで
の溶解性の向上が求められている。本発明の目的は、Ｔ
−３８１１の溶解性を高め、Ｔ−３８１１を活性成分と
する組成物、たとえば、注射剤をはじめとする各種の医
薬製剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意研究を行った結果、Ｔ−３８１１の
メタンスルホン酸塩が、生理的に許容されるｐＨにおい
て、他のＴ−３８１１の塩に比べ、著しく溶解度が高い
こと、さらに、Ｔ−３８１１のメタンスルホン酸塩・水
和物が、結晶多形がなく湿度に対する安定性もよいこと
から、組成物、特に製剤の原料として極めて有用性が高
いことを見出し、本発明を完成した。
点を解決すべく鋭意研究を行った結果、Ｔ−３８１１の
メタンスルホン酸塩が、生理的に許容されるｐＨにおい
て、他のＴ−３８１１の塩に比べ、著しく溶解度が高い
こと、さらに、Ｔ−３８１１のメタンスルホン酸塩・水
和物が、結晶多形がなく湿度に対する安定性もよいこと
から、組成物、特に製剤の原料として極めて有用性が高
いことを見出し、本発明を完成した。
【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
Ｔ−３８１１は、たとえば、ＷＯ９７／２９１０２に記
載の方法により製造される。
Ｔ−３８１１は、たとえば、ＷＯ９７／２９１０２に記
載の方法により製造される。
【０００６】Ｔ−３８１１のメタンスルホン酸塩を製造
するためには、通常知られた化合物の塩の製造法で製造
すればよい。具体的には、Ｔ−３８１１のメタンスルホ
ン酸塩は、Ｔ−３８１１を、たとえば、メタノール、エ
タノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミドおよびメタノール−エーテル混合溶媒中などに懸
濁または溶解させ、メタンスルホン酸を加えて反応させ
ることにより得ることができる。また、Ｔ−３８１１の
メタンスルホン酸塩は、Ｔ−３８１１のメタンスルホン
酸塩・水和物を、たとえば、メタノール、エタノールな
どのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよ
びメタノール−エーテル混合溶媒などの溶媒中で脱水す
ることにより製造することもできる。このようにして製
造されたＴ−３８１１のメタンスルホン酸塩は、Ｘ線粉
末回折で、下記の主なピークを示す化合物である。
するためには、通常知られた化合物の塩の製造法で製造
すればよい。具体的には、Ｔ−３８１１のメタンスルホ
ン酸塩は、Ｔ−３８１１を、たとえば、メタノール、エ
タノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミドおよびメタノール−エーテル混合溶媒中などに懸
濁または溶解させ、メタンスルホン酸を加えて反応させ
ることにより得ることができる。また、Ｔ−３８１１の
メタンスルホン酸塩は、Ｔ−３８１１のメタンスルホン
酸塩・水和物を、たとえば、メタノール、エタノールな
どのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよ
びメタノール−エーテル混合溶媒などの溶媒中で脱水す
ることにより製造することもできる。このようにして製
造されたＴ−３８１１のメタンスルホン酸塩は、Ｘ線粉
末回折で、下記の主なピークを示す化合物である。
【０００７】
【表１】
【０００８】Ｔ−３８１１のメタンスルホン酸塩・水和
物を製造するためには、通常知られた化合物の塩の水和
物の製造法で製造すればよい。具体的には、たとえば、
Ｔ−３８１１を含水エタノール、含水イソプロパノール
などの含水アルコール類、含水アセトニトリル、含水ア
セトン、含水テトラヒドロフラン、含水酢酸、含水Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水などに懸濁または溶
解させ、メタンスルホン酸を加えて反応させることによ
り、Ｔ−３８１１のメタンスルホン酸塩・水和物を製造
することができる。このようにして製造されたＴ−３８
１１のメタンスルホン酸塩・水和物は、Ｘ線粉末回折
で、下記の主なピークを示す化合物である。
物を製造するためには、通常知られた化合物の塩の水和
物の製造法で製造すればよい。具体的には、たとえば、
Ｔ−３８１１を含水エタノール、含水イソプロパノール
などの含水アルコール類、含水アセトニトリル、含水ア
セトン、含水テトラヒドロフラン、含水酢酸、含水Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水などに懸濁または溶
解させ、メタンスルホン酸を加えて反応させることによ
り、Ｔ−３８１１のメタンスルホン酸塩・水和物を製造
することができる。このようにして製造されたＴ−３８
１１のメタンスルホン酸塩・水和物は、Ｘ線粉末回折
で、下記の主なピークを示す化合物である。
【０００９】
【表２】
【００１０】本発明で使用される不活性成分としては、
製剤として許容される担体が好ましく、具体的には、た
とえば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、マン
ニトール、エリスリトール、精製白糖などの賦形剤；カ
ルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカル
シウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、クロスポビドンなどの崩壊
剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチル
セルロースなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸など
の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチ
ルセルロース、ポリビニールアルコール、メタアクリル
酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネートなどのコーティング剤；マクロゴ
ール、グリセリルトリアセタート、クエン酸トリエチル
などの可塑剤；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色
５号、酸化チタンなどの着色剤；サッカリンナトリウ
ム、アスパルテーム、還元麦芽糖水アメなどの甘味剤；
ゼラチン、アルギン酸ナトリウムなどの粘稠剤；マンニ
トール、ブドウ糖、キシリトールなどの等張化剤；メタ
ンスルホン酸、乳酸ナトリウム液などのｐＨ調節剤；注
射用水などの溶剤；ポリソルベート８０、ソルビタン脂
肪酸エステル、マクロゴール４００などの界面活性剤；
白色ワセリン、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、セタノールなどの軟膏基剤などが挙げられ
る。
製剤として許容される担体が好ましく、具体的には、た
とえば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、マン
ニトール、エリスリトール、精製白糖などの賦形剤；カ
ルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカル
シウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、クロスポビドンなどの崩壊
剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチル
セルロースなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸など
の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチ
ルセルロース、ポリビニールアルコール、メタアクリル
酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネートなどのコーティング剤；マクロゴ
ール、グリセリルトリアセタート、クエン酸トリエチル
などの可塑剤；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色
５号、酸化チタンなどの着色剤；サッカリンナトリウ
ム、アスパルテーム、還元麦芽糖水アメなどの甘味剤；
ゼラチン、アルギン酸ナトリウムなどの粘稠剤；マンニ
トール、ブドウ糖、キシリトールなどの等張化剤；メタ
ンスルホン酸、乳酸ナトリウム液などのｐＨ調節剤；注
射用水などの溶剤；ポリソルベート８０、ソルビタン脂
肪酸エステル、マクロゴール４００などの界面活性剤；
白色ワセリン、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、セタノールなどの軟膏基剤などが挙げられ
る。
【００１１】さらに、賦形剤として、結晶セルロースま
たはコーンスターチ；結合剤として、ヒドロキシプロピ
ルセルロース；崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース；滑沢剤として、ステアリン酸マグネシ
ウム；コーティング剤として、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、タルクまたは酸化チタン；等張化剤とし
て、マンニトールが好ましいものとして挙げられる。
たはコーンスターチ；結合剤として、ヒドロキシプロピ
ルセルロース；崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース；滑沢剤として、ステアリン酸マグネシ
ウム；コーティング剤として、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、タルクまたは酸化チタン；等張化剤とし
て、マンニトールが好ましいものとして挙げられる。
【００１２】Ｔ−３８１１のメタンスルホン酸塩または
その水和物を活性成分とし、不活性成分との組成物とす
る場合、不活性成分が製剤として許容される担体である
製剤組成物とすることが好ましい。また、組成物におけ
るＴ−３８１１のメタンスルホン酸塩またはその水和物
の配合量は、通常、組成物の0.05〜90重量％、好ましく
は0.1〜85重量％である。本発明組成物は、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、散剤またはシロップ剤
などの内用固形剤および内用液剤；注射剤、点眼剤など
の液剤；軟膏、クリーム、ゲル、ゼリーなどの半固形剤
などの剤形に製剤化することができる。
その水和物を活性成分とし、不活性成分との組成物とす
る場合、不活性成分が製剤として許容される担体である
製剤組成物とすることが好ましい。また、組成物におけ
るＴ−３８１１のメタンスルホン酸塩またはその水和物
の配合量は、通常、組成物の0.05〜90重量％、好ましく
は0.1〜85重量％である。本発明組成物は、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、散剤またはシロップ剤
などの内用固形剤および内用液剤；注射剤、点眼剤など
の液剤；軟膏、クリーム、ゲル、ゼリーなどの半固形剤
などの剤形に製剤化することができる。
【００１３】具体的に、内用固形剤は、活性成分と賦形
剤、結合剤、崩壊剤、もしくはほかの適当な添加剤を加
えて湿式造粒または乾式造粒を行い造粒物を得る。この
造粒物より常法に従い顆粒剤、細粒剤または散剤とする
ことができる。さらに造粒物に滑沢剤などを加えて圧縮
成型することにより錠剤を得ることができる。また、錠
剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはほかの適当な添加
剤を加えて均等に混和したものを直接圧縮成型して製造
することもできる。いずれの剤形も適当なコーティング
剤で剤皮を施すことも可能である。
剤、結合剤、崩壊剤、もしくはほかの適当な添加剤を加
えて湿式造粒または乾式造粒を行い造粒物を得る。この
造粒物より常法に従い顆粒剤、細粒剤または散剤とする
ことができる。さらに造粒物に滑沢剤などを加えて圧縮
成型することにより錠剤を得ることができる。また、錠
剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはほかの適当な添加
剤を加えて均等に混和したものを直接圧縮成型して製造
することもできる。いずれの剤形も適当なコーティング
剤で剤皮を施すことも可能である。
【００１４】本発明組成物の投与方法、投与量および投
与回数は、患者の症状に応じて適宜選択することがで
き、通常、成人に対してはＴ−３８１１換算で１日、0.
1〜100mg/kgを１回〜数回に分割して投与すればよい。
与回数は、患者の症状に応じて適宜選択することがで
き、通常、成人に対してはＴ−３８１１換算で１日、0.
1〜100mg/kgを１回〜数回に分割して投与すればよい。
【００１５】次に、Ｔ−３８１１の各種塩の溶解度につ
いて説明する。［試験法］Ｔ−３８１１の各種塩溶解度
は、次の方法により測定した。Ｔ−３８１１各種塩約50
mgに蒸留水2mLを添加し混合撹拌する。この試料液につ
き、冷水中で超音波照射（SOLID STATE 1200;超音波工
業）を3時間行い、0.45μm（MILLEX-HV13；MILLIPORE）
で濾過を行う。この濾液中のＴ−３８１１含量を液体ク
ロマトグラフィー法により測定する。その結果を表３に
示す。
いて説明する。［試験法］Ｔ−３８１１の各種塩溶解度
は、次の方法により測定した。Ｔ−３８１１各種塩約50
mgに蒸留水2mLを添加し混合撹拌する。この試料液につ
き、冷水中で超音波照射（SOLID STATE 1200;超音波工
業）を3時間行い、0.45μm（MILLEX-HV13；MILLIPORE）
で濾過を行う。この濾液中のＴ−３８１１含量を液体ク
ロマトグラフィー法により測定する。その結果を表３に
示す。
【００１６】
【表３】
【００１７】
【実施例】次に本発明を実施例、参考例および製剤例で
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお略記は、以下の意味を示す。 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお略記は、以下の意味を示す。 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【００１８】実施例１ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸24gを50%含水エタノール192mLに懸濁さ
せ、40℃に加温した後、メタンスルホン酸5.71gを加え
均一溶液とする。ついで、同温度で10分間撹拌した後濾
過し、濾液を濃縮し得られた析出晶を濾取すれば、(Ｒ)
−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインド
リル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボン酸のメタンスルホン酸塩・水和物26.64gが得られ
る。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1724,1615 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),3.16(3H,s),4.7-5.7(4
H,m),6.21(1H,t,J=72Hz),7.5-8.0(3H,m),8.14(1H,d,J=1
0Hz),8.78(1H,d,J=10Hz), 9.66(1H,s) 水分：3.31% Ｘ線：Cu K-ALPHA1/40kv/80mA
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸24gを50%含水エタノール192mLに懸濁さ
せ、40℃に加温した後、メタンスルホン酸5.71gを加え
均一溶液とする。ついで、同温度で10分間撹拌した後濾
過し、濾液を濃縮し得られた析出晶を濾取すれば、(Ｒ)
−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインド
リル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボン酸のメタンスルホン酸塩・水和物26.64gが得られ
る。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1724,1615 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),3.16(3H,s),4.7-5.7(4
H,m),6.21(1H,t,J=72Hz),7.5-8.0(3H,m),8.14(1H,d,J=1
0Hz),8.78(1H,d,J=10Hz), 9.66(1H,s) 水分：3.31% Ｘ線：Cu K-ALPHA1/40kv/80mA
【００１９】
【表４】
【００２０】実施例２ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.2gをエタノール4mLに懸濁させ、70℃に
加温した後、メタンスルホン酸45mgを加え均一溶液とす
る。ついで同温度で1時間撹拌した後、室温まで冷却
し、得られた析出晶を濾取すれば、(Ｒ)−１−シクロプ
ロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−(１−メチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オ
キソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメ
タンスルホン酸塩0.20gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1716,1613 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),3.16(3H,s),4.6-5.6(4
H,m),6.21(1H,t,J=73Hz),7.4-8.0(3H,m),8.17(1H,d,J=1
0Hz),8.80(1H,d,J=10Hz),9.66(1H,s) 水分：0.1％ Ｘ線：Cu K-ALPHA1/40kv/80mA
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.2gをエタノール4mLに懸濁させ、70℃に
加温した後、メタンスルホン酸45mgを加え均一溶液とす
る。ついで同温度で1時間撹拌した後、室温まで冷却
し、得られた析出晶を濾取すれば、(Ｒ)−１−シクロプ
ロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−(１−メチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オ
キソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメ
タンスルホン酸塩0.20gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1716,1613 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),3.16(3H,s),4.6-5.6(4
H,m),6.21(1H,t,J=73Hz),7.4-8.0(3H,m),8.17(1H,d,J=1
0Hz),8.80(1H,d,J=10Hz),9.66(1H,s) 水分：0.1％ Ｘ線：Cu K-ALPHA1/40kv/80mA
【００２１】
【表５】
【００２２】実施例３ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・水和物0.2gをエタ
ノール2mLに懸濁させ、室温下で15時間撹拌後、濾取す
れば、(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−
キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩0.14gが得ら
れる。ここで得られた化合物の物性は実施例２で得られ
たものと一致した。 水分：0.33％
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・水和物0.2gをエタ
ノール2mLに懸濁させ、室温下で15時間撹拌後、濾取す
れば、(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−
キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩0.14gが得ら
れる。ここで得られた化合物の物性は実施例２で得られ
たものと一致した。 水分：0.33％
【００２３】参考例１ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.5gを50%含水エタノール10mLに懸濁さ
せ、50℃に加温した後、リン酸0.14gを加え均一溶液と
する。ついで、同温度で10分間撹拌した後濾過する。濾
液を室温まで冷却後、得られた析出晶を濾取すれば、
(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸のリン酸塩0.32gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1722,1616 NMR(TFA-d)δ値：1.1-2.1(7H,m),4.5-5.6(4H,m),6.20(1
H,t,J=75Hz),7.4-8.0(3H,m),8.14(1H,d,J=10Hz),8.80(1
H,d,J=10Hz),9.65(1H,s)
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.5gを50%含水エタノール10mLに懸濁さ
せ、50℃に加温した後、リン酸0.14gを加え均一溶液と
する。ついで、同温度で10分間撹拌した後濾過する。濾
液を室温まで冷却後、得られた析出晶を濾取すれば、
(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸のリン酸塩0.32gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1722,1616 NMR(TFA-d)δ値：1.1-2.1(7H,m),4.5-5.6(4H,m),6.20(1
H,t,J=75Hz),7.4-8.0(3H,m),8.14(1H,d,J=10Hz),8.80(1
H,d,J=10Hz),9.65(1H,s)
【００２４】参考例２ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.7gを40%含水エタノール8.2mLに懸濁さ
せ、L−乳酸0.16gを加えた後、50℃に加温し均一溶液と
する。ついで、同温度で濾過後、濾液を濃縮し得られた
析出晶を濾取すれば、(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−
ジフルオロメトキシ−７−(１−メチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のL−乳酸塩0.57gが
得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1723,1616 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(10H,m),4.4-5.6(5H,m),6.19
(1H,t,J=72Hz),7.5-8.0(3H,m),8.14(1H,d,J=10Hz),8.79
(1H,d,J=10Hz),9.64(1H,s)
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.7gを40%含水エタノール8.2mLに懸濁さ
せ、L−乳酸0.16gを加えた後、50℃に加温し均一溶液と
する。ついで、同温度で濾過後、濾液を濃縮し得られた
析出晶を濾取すれば、(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−
ジフルオロメトキシ−７−(１−メチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のL−乳酸塩0.57gが
得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1723,1616 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(10H,m),4.4-5.6(5H,m),6.19
(1H,t,J=72Hz),7.5-8.0(3H,m),8.14(1H,d,J=10Hz),8.79
(1H,d,J=10Hz),9.64(1H,s)
【００２５】参考例３ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸1.2gを25%含水エタノール9.4mLに懸濁さ
せ、1mol/L水酸化ナトリウム溶液2.57mLを加えた後、1
時間超音波をかけることにより均一溶液とする。つい
で、反応液をクロロホルムで2回洗浄後、濃縮し得られ
た析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−
８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−
１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のナトリウ
ム塩0.49gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1636 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),4.6-5.6(4H,m),6.20(1
H,t,J=72Hz),7.5-8.0(3H,m),8.17(1H,d,J=10Hz),8.79(1
H,d,J=10Hz),9.66(1H,s)
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸1.2gを25%含水エタノール9.4mLに懸濁さ
せ、1mol/L水酸化ナトリウム溶液2.57mLを加えた後、1
時間超音波をかけることにより均一溶液とする。つい
で、反応液をクロロホルムで2回洗浄後、濃縮し得られ
た析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−
８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−
１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のナトリウ
ム塩0.49gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1636 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),4.6-5.6(4H,m),6.20(1
H,t,J=72Hz),7.5-8.0(3H,m),8.17(1H,d,J=10Hz),8.79(1
H,d,J=10Hz),9.66(1H,s)
【００２６】参考例４ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.2gを50%含水エタノール42mLに懸濁さ
せ、クエン酸0.11gを加えた後、65℃に加温し均一溶液
とする。ついで、同温度で濾過後、濾液を濃縮し得られ
た析出晶を濾取すれば、(Ｒ)−１−シクロプロピル−８
−ジフルオロメトキシ−７−(１−メチル−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４
−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のクエン酸塩0.24
gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1724,1616
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.2gを50%含水エタノール42mLに懸濁さ
せ、クエン酸0.11gを加えた後、65℃に加温し均一溶液
とする。ついで、同温度で濾過後、濾液を濃縮し得られ
た析出晶を濾取すれば、(Ｒ)−１−シクロプロピル−８
−ジフルオロメトキシ−７−(１−メチル−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４
−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のクエン酸塩0.24
gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1724,1616
【００２７】参考例５ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.5gを酢酸0.75mLに懸濁させ、80℃に加温
し均一溶液とする。ついで、同温度で濾過後、濾液にエ
タノール2.5mLを加え、得られた析出晶を濾取すれば、
(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸の酢酸塩0.24gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1723,1622 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),2.28(3H,s),4.7-5.6(4
H,m),6.20(1H,t,J=74Hz),7.5-8.0(3H,m),8.14(1H,d,J=1
0Hz),8.80(1H,d,J=10Hz),9.64(1H,s)
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.5gを酢酸0.75mLに懸濁させ、80℃に加温
し均一溶液とする。ついで、同温度で濾過後、濾液にエ
タノール2.5mLを加え、得られた析出晶を濾取すれば、
(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸の酢酸塩0.24gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1723,1622 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),2.28(3H,s),4.7-5.6(4
H,m),6.20(1H,t,J=74Hz),7.5-8.0(3H,m),8.14(1H,d,J=1
0Hz),8.80(1H,d,J=10Hz),9.64(1H,s)
【００２８】参考例６ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸1.0gを50%含水エタノール20mLに懸濁さ
せ、50℃に加温した後、6mol/L塩酸0.41mLを加え均一溶
液とする。ついで、同温度で10分間撹拌した後濾過す
る。濾液を室温まで冷却後、得られた析出晶を濾取すれ
ば、(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキ
シ−７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イ
ソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボン酸の塩酸塩0.56gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1722,1616 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),4.5-5.6(4H,m),6.21(1
H,t,J=73Hz),7.5-8.0(3H,m),8.15(1H,d,J=10Hz),8.78(1
H,d,J=10Hz),9.65(1H,s)
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸1.0gを50%含水エタノール20mLに懸濁さ
せ、50℃に加温した後、6mol/L塩酸0.41mLを加え均一溶
液とする。ついで、同温度で10分間撹拌した後濾過す
る。濾液を室温まで冷却後、得られた析出晶を濾取すれ
ば、(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキ
シ−７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イ
ソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボン酸の塩酸塩0.56gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1722,1616 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),4.5-5.6(4H,m),6.21(1
H,t,J=73Hz),7.5-8.0(3H,m),8.15(1H,d,J=10Hz),8.78(1
H,d,J=10Hz),9.65(1H,s)
【００２９】参考例７ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.6gを20%含水エタノール12mLに懸濁さ
せ、マグネシウムエトキシド74mgを加えた後、還流下2
時間懸濁撹拌する。ついで、反応液を室温まで冷却後、
結晶を濾取すれば、(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジ
フルオロメトキシ−７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸の1/2マグネシウム塩
0.55gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1612 NMR(TFA-d)δ値：1.1-2.1(7H,m),4.5-5.6(4H,m),6.20(1
H,t,J=73Hz),7.5-8.0(3H,m),8.12(1H,d,J=10Hz),8.78(1
H,d,J=10Hz),9.65(1H,s)
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.6gを20%含水エタノール12mLに懸濁さ
せ、マグネシウムエトキシド74mgを加えた後、還流下2
時間懸濁撹拌する。ついで、反応液を室温まで冷却後、
結晶を濾取すれば、(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジ
フルオロメトキシ−７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸の1/2マグネシウム塩
0.55gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1612 NMR(TFA-d)δ値：1.1-2.1(7H,m),4.5-5.6(4H,m),6.20(1
H,t,J=73Hz),7.5-8.0(3H,m),8.12(1H,d,J=10Hz),8.78(1
H,d,J=10Hz),9.65(1H,s)
【００３０】参考例８ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.5gを50%含水エタノール10mLに懸濁さ
せ、50℃に加温した後、硫酸0.12gを加え均一溶液とす
る。ついで、同温度で10分間撹拌した後濾過する。濾液
を室温まで冷却後、得られた析出晶を濾取すれば、(Ｒ)
−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインド
リル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボン酸の硫酸塩0.34gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1724,1615 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),4.6-5.6(4H,m),6.20(1
H,t,J=73Hz),7.5-8.0(3H,m),8.12(1H,d,J=10Hz),8.80(1
H,d,J=10Hz),9.65(1H,s)
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸0.5gを50%含水エタノール10mLに懸濁さ
せ、50℃に加温した後、硫酸0.12gを加え均一溶液とす
る。ついで、同温度で10分間撹拌した後濾過する。濾液
を室温まで冷却後、得られた析出晶を濾取すれば、(Ｒ)
−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインド
リル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボン酸の硫酸塩0.34gが得られる。 IR(KBr)cm-1：νC=0 1724,1615 NMR(TFA-d)δ値：1.2-2.1(7H,m),4.6-5.6(4H,m),6.20(1
H,t,J=73Hz),7.5-8.0(3H,m),8.12(1H,d,J=10Hz),8.80(1
H,d,J=10Hz),9.65(1H,s)
【００３１】製剤例１ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・水和物380.4g、乳
糖83.1g、コーンスターチ36gおよびカルボキシメチルス
ターチナトリウム（プリモジェル；松谷科学）27gを混
合した後、練合機（小型卓上ニーダー：小池鉄工）に投
入し、6%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L；日本
曹達）水溶液180gを徐々に加えながら練合する。練合物
をパワーミル（PS-04S：Dalton；2mmヘリンボーンスク
リーン）にて整粒し、40℃で一夜送風乾燥する。乾燥
後、パワーミル（20メッシュ角スクリーン）にて整粒し
た後、ステアリン酸マグネシウム2.7gを添加混合し、打
錠用粉末を得る。この粉末を直径7.5mmの杵によりロー
タリー式打錠機（HP-18；畑鉄工）にて、１錠重量180mg
になるように打錠し、１錠あたり(Ｒ)−１−シクロプロ
ピル−８−ジフルオロメトキシ−７−(１−メチル−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキ
ソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（遊離
塩基として）100mgを含有する錠剤を得る。この錠剤に
常法に従い水系にてフイルムコーティング（１錠あた
り；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5；信越
化学）4mg、マクロゴール6000 0.8mg、酸化チタン0.4m
g、タルク0.4mg）を施し、フイルムコーティング錠を得
る。
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・水和物380.4g、乳
糖83.1g、コーンスターチ36gおよびカルボキシメチルス
ターチナトリウム（プリモジェル；松谷科学）27gを混
合した後、練合機（小型卓上ニーダー：小池鉄工）に投
入し、6%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L；日本
曹達）水溶液180gを徐々に加えながら練合する。練合物
をパワーミル（PS-04S：Dalton；2mmヘリンボーンスク
リーン）にて整粒し、40℃で一夜送風乾燥する。乾燥
後、パワーミル（20メッシュ角スクリーン）にて整粒し
た後、ステアリン酸マグネシウム2.7gを添加混合し、打
錠用粉末を得る。この粉末を直径7.5mmの杵によりロー
タリー式打錠機（HP-18；畑鉄工）にて、１錠重量180mg
になるように打錠し、１錠あたり(Ｒ)−１−シクロプロ
ピル−８−ジフルオロメトキシ−７−(１−メチル−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキ
ソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（遊離
塩基として）100mgを含有する錠剤を得る。この錠剤に
常法に従い水系にてフイルムコーティング（１錠あた
り；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5；信越
化学）4mg、マクロゴール6000 0.8mg、酸化チタン0.4m
g、タルク0.4mg）を施し、フイルムコーティング錠を得
る。
【００３２】製剤例２ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・水和物380.4g、結
晶セルロース（アビセルPH101；旭化成）70.2g、コーン
スターチ30gを混合した後、流動層造粒機（マルチプレ
ックス：MP-01；パウレック）に投入し１％ヒドロキシ
プロピルセルロース(HPC-L；日本曹達)水溶液270gを徐
々に噴霧し、造粒する。さらに適量の水を噴霧し、乾燥
後、流動性の良好な粒子を得る。低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース（L-HPC LH11；信越化学）54g、ステ
アリン酸マグネシウム2.7gを添加混合し、打錠用粉末を
得る。この粉末を直径7.5mmの杵によりロータリー式打
錠機(HP-18)にて、１錠重量180mgになるように打錠し、
１錠あたり(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロ
メトキシ−７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−
３−キノリンカルボン酸（遊離塩基として）100mgを含
有する錠剤を得る。この錠剤に常法に従い水系にてフイ
ルムコーティング（１錠あたり；ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース(TC-5)4mg、酸化チタン0.4mg、タルク0.
4mg）を施し、フイルムコーティング錠を得る。
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・水和物380.4g、結
晶セルロース（アビセルPH101；旭化成）70.2g、コーン
スターチ30gを混合した後、流動層造粒機（マルチプレ
ックス：MP-01；パウレック）に投入し１％ヒドロキシ
プロピルセルロース(HPC-L；日本曹達)水溶液270gを徐
々に噴霧し、造粒する。さらに適量の水を噴霧し、乾燥
後、流動性の良好な粒子を得る。低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース（L-HPC LH11；信越化学）54g、ステ
アリン酸マグネシウム2.7gを添加混合し、打錠用粉末を
得る。この粉末を直径7.5mmの杵によりロータリー式打
錠機(HP-18)にて、１錠重量180mgになるように打錠し、
１錠あたり(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロ
メトキシ−７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−
３−キノリンカルボン酸（遊離塩基として）100mgを含
有する錠剤を得る。この錠剤に常法に従い水系にてフイ
ルムコーティング（１錠あたり；ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース(TC-5)4mg、酸化チタン0.4mg、タルク0.
4mg）を施し、フイルムコーティング錠を得る。
【００３３】製剤例３ (Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・水和物253.6g、結
晶セルロース（アビセルPH101）46.8g、コーンスターチ
20g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)1.8ｇを混
合し、圧縮造粒し、粉砕機（コーミル：QC-197S；QUADR
O-パウレック）により整粒し、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース（L-HPC LH11）36g、ステアリン酸マグ
ネシウム1.8gを添加混合し、打錠用粉末を得る。この粉
末を直径7.5mmの杵によりロータリー式打錠機(HP-18)に
て、１錠重量180mgになるように打錠し、１錠あたり
(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸（遊離塩基として）100mgを含有する錠剤
を得る。この錠剤に常法に従い水系にてフイルムコーテ
ィング（１錠あたり；ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース(TC-5)4mg、酸化チタン0.8 mg、タルク0.4mg）を施
し、フイルムコーティング錠を得る。
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・水和物253.6g、結
晶セルロース（アビセルPH101）46.8g、コーンスターチ
20g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)1.8ｇを混
合し、圧縮造粒し、粉砕機（コーミル：QC-197S；QUADR
O-パウレック）により整粒し、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース（L-HPC LH11）36g、ステアリン酸マグ
ネシウム1.8gを添加混合し、打錠用粉末を得る。この粉
末を直径7.5mmの杵によりロータリー式打錠機(HP-18)に
て、１錠重量180mgになるように打錠し、１錠あたり
(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボン酸（遊離塩基として）100mgを含有する錠剤
を得る。この錠剤に常法に従い水系にてフイルムコーテ
ィング（１錠あたり；ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース(TC-5)4mg、酸化チタン0.8 mg、タルク0.4mg）を施
し、フイルムコーティング錠を得る。
【００３４】製剤例４ 注射用水958gに撹拌しながら、(Ｒ)−１−シクロプロピ
ル−８−ジフルオロメトキシ−７−(１−メチル−２,３
−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ
−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメタン
スルホン酸塩・水和物6.338gを投入し溶解する。溶解液
に0.1mol/Lメタンスルホン酸0.62mL、Ｄ-マンニトール5
0gを添加しさらに撹拌する。完全に溶解後、0.22μmの
メンブランフイルターで濾過を行う。この濾液を100mL
ずつバイアル瓶に分注し、ゴム栓、アルミキャップによ
り閉塞した後、蒸気滅菌（121℃-20分間）を行い、１瓶
中(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ
−７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソ
インドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボン酸（遊離塩基として）500mgを含有する注
射剤を得る。
ル−８−ジフルオロメトキシ−７−(１−メチル−２,３
−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ
−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメタン
スルホン酸塩・水和物6.338gを投入し溶解する。溶解液
に0.1mol/Lメタンスルホン酸0.62mL、Ｄ-マンニトール5
0gを添加しさらに撹拌する。完全に溶解後、0.22μmの
メンブランフイルターで濾過を行う。この濾液を100mL
ずつバイアル瓶に分注し、ゴム栓、アルミキャップによ
り閉塞した後、蒸気滅菌（121℃-20分間）を行い、１瓶
中(Ｒ)−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ
−７−(１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソ
インドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボン酸（遊離塩基として）500mgを含有する注
射剤を得る。
【００３５】
【発明の効果】Ｔ−３８１１のメタンスルホン酸塩は、
生理的に許容されるｐＨにおいて、著しく溶解度が高
く、さらにまた、Ｔ−３８１１のメタンスルホン酸塩・
水和物は、結晶多形がなく湿度に対する安定性もよいこ
とから、Ｔ−３８１１を活性成分とする組成物、特にＴ
−３８１１製剤の原料として有用である。
生理的に許容されるｐＨにおいて、著しく溶解度が高
く、さらにまた、Ｔ−３８１１のメタンスルホン酸塩・
水和物は、結晶多形がなく湿度に対する安定性もよいこ
とから、Ｔ−３８１１を活性成分とする組成物、特にＴ
−３８１１製剤の原料として有用である。
Claims (4)
- 【請求項１】（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフル
オロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸
塩。 - 【請求項２】（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフル
オロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩
・水和物。 - 【請求項３】（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフル
オロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩
または（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
−３−キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・水和
物のいずれかの活性成分と不活性成分からなる医薬組成
物。 - 【請求項４】不活性成分が製剤として許容される担体で
ある請求項３の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07287599A JP3281872B2 (ja) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | ７−イソインドリン−３−キノリンカルボン酸の塩、その水和物およびそれらを活性成分とする組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-92807 | 1998-03-20 | ||
| JP9280798 | 1998-03-20 | ||
| JP07287599A JP3281872B2 (ja) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | ７−イソインドリン−３−キノリンカルボン酸の塩、その水和物およびそれらを活性成分とする組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11322743A JPH11322743A (ja) | 1999-11-24 |
| JP3281872B2 true JP3281872B2 (ja) | 2002-05-13 |
Family
ID=26414011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07287599A Expired - Lifetime JP3281872B2 (ja) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | ７−イソインドリン−３−キノリンカルボン酸の塩、その水和物およびそれらを活性成分とする組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3281872B2 (ja) |
-
1999
- 1999-03-18 JP JP07287599A patent/JP3281872B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11322743A (ja) | 1999-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101243066B (zh) | 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形 | |
| KR101849808B1 (ko) | 난용성 약물의 용해성 개선 제제 | |
| HUE026654T2 (en) | New pharmaceutical composition comprising 4- (4- (3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ureido) -3-fluorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid for the treatment of hyperproliferative disorders | |
| SK287252B6 (sk) | Farmaceutický prípravok s obsahom benzamidového derivátu | |
| KR20070053205A (ko) | 의약 조성물 | |
| JP2019214605A (ja) | ブルトンチロシンキナーゼの阻害剤を含む剤形組成物 | |
| JP2002513760A (ja) | パロキセチン固体分散体を製造するための水系方法 | |
| BRPI0609962A2 (pt) | composição farmacêutica oral, e, método para tratar um distúrbio em um mamìfero | |
| ZA200005153B (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound. | |
| JP2016509031A (ja) | トレラグリプチンの固形形式及びその製造方法と用途 | |
| WO2017153958A1 (en) | Novel polymorphic forms and amorphous form of olaparib | |
| HU188181B (en) | Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity | |
| JP6576953B2 (ja) | リファキシミンの新規溶媒和物結晶形、生成物、組成物及びそれらの使用 | |
| WO2016155578A1 (zh) | 达格列净的新晶型及其制备方法 | |
| JPWO2007007656A1 (ja) | チアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物 | |
| JP3281872B2 (ja) | ７−イソインドリン−３−キノリンカルボン酸の塩、その水和物およびそれらを活性成分とする組成物 | |
| JP3333545B2 (ja) | ジリスロマイシンを含有する医薬製剤 | |
| JP2013184902A (ja) | リファキシミン含有結晶 | |
| KR20040101437A (ko) | 고체 분산체 조성물 | |
| WO2019230937A1 (ja) | 溶出性に優れた経口固形製剤 | |
| KR101121589B1 (ko) | 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법 | |
| WO2018203636A1 (ko) | 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물 | |
| WO2008110339A2 (en) | Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| KR20140046217A (ko) | 프란루카스트-함유 고형 제제의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20020212 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3281872 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080222 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080222 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090222 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090222 Year of fee payment: 7 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100222 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100222 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100222 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100222 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222 Year of fee payment: 9 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120222 Year of fee payment: 10 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120222 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130222 Year of fee payment: 11 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130222 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140222 Year of fee payment: 12 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |