JP2002513760A - パロキセチン固体分散体を製造するための水系方法 - Google Patents

パロキセチン固体分散体を製造するための水系方法

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チャン，ソウ−チャン
ディー． カオ，フアイ−フン
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Abstract

(57)【要約】 固体の非晶質パロキセチンを調製する方法。この方法は、（Ａ）パロキセチン遊離塩基又は医薬上容認されるパロキセチン塩を、水及び医薬上容認されるポリマーと混合すること、並びに（Ｂ）非晶質パロキセチン及びポリマーを含有する組成物を形成するために、乾燥すること、を含んで成り、溶媒方法に一般的な有機溶媒を必要としない。調製された非晶質固体パロキセチン組成物は、結晶パロキセチンを含まず、しかし良好な取り扱い特性を有するので、従来の錠剤投与形として医薬使用に適する様にすることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 １．発明の分野 本発明は、医薬組成物の調製方法、調製した医薬組成物及びその使用に関する
。特に本発明は、パロキセチンの医薬製剤、当製剤の調製方法、当製剤を含有す
る医薬組成物、及び治療におけるそれの使用に関する。
【０００２】 ２．従来技術の説明 化合物（−）−トランス−４−（（４′−フルオロフェニル）３−（３′４′
−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンは、一般にパロキセチンと
して知られており、医薬組成物中に、特にうつ病のための医薬組成物中に広く使
用されている粘性の油であり且つ水溶性の乏しい薬物である。
【０００３】 米国特許４，７２１，７２３には、取扱い特性の悪い吸湿性固体である無水パ
ロキセチン塩酸塩に比べて取扱い特性が向上した結晶性パロキセチン塩酸塩ヘミ
水和物が、新規な物質として開示されている。
【０００４】 国際特許公開ＷＯ９６／２４５９５には、結合した有機溶媒を実質的に含有し
ないパロキセチン塩酸塩の調製における前駆体としてプロパン−２−オール溶媒
化合物以外のパロキセチン塩酸塩溶媒化合物が開示されている。またＷＯ９６／
２４５９５には、結合溶媒を実質的に含有しない４つの新規のパロキセチン塩酸
塩無水物も開示されている。
【０００５】 国際特許公開ＷＯ９７／０３６７０には、ＳＳＲＩ、例えばパロキセチン、か
ら成る群から選択された活性剤の存在下に、（１）水膨張性を有するが、水不溶
性である線維状の架橋されたカルボキシ官能性ポリマーであるカルシウムポリカ
ルボフィル成分を（２）水と相互作用させることによって形成された反応複合体
を含有する放出調節性のパロキセチン製剤が開示されている。ただし前記ポリマ
ーは、（ａ）その少くとも約８０％が少くとも１つのカルボキシル官能性を有す
る多数の反復単位、及び（ｂ）ポリアルケニルポリエーテルを実質的に含有しな
い約０．０５〜約１．５％の架橋剤を含有するものであり、それらの割合は、未
重合化反復単位及び架橋剤の重量に各々基づく。
【０００６】 ＷＯ９７／０３６７０には、更に別の点として、ＳＳＲＩ、例えばパロキセチ
ンなどの活性物質の放出調節系が記載されており、この系は、（ａ）有効量の規
定された幾何学的形態を有する活性物質を含有する堆積中心核、及び（ｂ）前記
堆積中心核に適用される支持台から成る。ただし前記の堆積中心核は、少くとも
活性物質、並びに（１）水又は水性液に接触すると膨張するポリマー及びゲル化
可能なポリマー材、及び（２）膨張性及びゲル化能を両方有する単一ポリマー材
から成る群から選択される少くとも１つの成分を含有し、前記支持台は弾性支持
体であり、前記堆積中心核の表面を部分的に被い、水性液中でゆっくりと溶解し
、そして／又はゆっくりとゲル化する様に、前記堆積中心核に適用される。
【０００７】 従って当分野では、水溶性の乏しい薬物であるパロキセチンを、固体分散体に
組み込む新規な方法、及び前記物質を含有する医薬組成物におけるその使用が求
められている。
【０００８】 発明の要旨 本発明は１つの点として、 （Ａ）パロキセチンの遊離塩基又は医薬上容認されるパロキセチンの塩を、水及
び医薬上容認されるポリマーと混合すること；及び、 （Ｂ）非晶質パロキセチン及びポリマーを含有する組成物を形成するために、乾
燥すること、 を含んで成る、固体の非晶質パロキセチンを調製する方法を含む。 別の点として本発明は、前記方法によって調製された非晶質の固体形のパロキ
セチンの塩及びポリマーを有する医薬組成物を含む。
【０００９】 本発明の更に別の点は、治療上有効な量の前記の調製された医薬組成物を投与
することを含んで成る温血動物を治療する方法である。 本発明の水性溶媒方法により、有機溶媒の必要性が無くなり、そして従来技術
における結晶形に比べて明確な利点を有する非晶質固体形が提供される。
【００１０】 発明の詳細な説明 パロキセチンは、米国特許４，００７，１９６の実施例２に記載されている（
−）−トランス−４−（４′−フルオロフェニル）−３−（３′４′−エチレン
ジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン及びそれの医薬上容認される塩として
も知られている化合物の一般名である。パロキセチンの遊離塩基は、常温常圧下
で粘着性の油である。パロキセチンの塩は、パロキセチンの酸添加産物である。
例えば塩化水素酸添加産物を「パロキセチン塩酸塩」という。
【００１１】 本文記載の化合物パロキセチンは２つの不斉中心を有する。特に指示しない限
り、（−）−トランス異性体が好ましい鏡像異性体である。しかし全てのキラル
体、ジアステレオマー及びラセミ体を用いることができる。当分野では、光学活
性体の調製方法、例えばラセミ体の分割、又は光学活性の出発材料からの合成に
よる前記方法が周知である。特定の立体化学又は異性体が特に指示されていない
限り、全てのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体の使用が意図される。
【００１２】 本発明で使用される医薬上容認されるポリマー性担体は、例えばヒドロキシプ
ロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートフタレート、セルロース
アセテートブチレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリ
ビニルアルコール、ポリプロピレン、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシ
プロピル−ベータ−シクロデキストリン、キトサン、コ（乳酸／グリコリド）コ
ポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水和物）、ポリビニルクロライド
、ポリビニルアセテート、エチレンビニルアセテート、レクチン、カルボポール
、シリコンエラストマー、ポリアクリルポリマー、マルトデキストリン、ラクト
ース、フルクトース、イノシトール、トレハロース、マルトース、ラフィノース
、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、並び
に、アルファ、ベータ及びガンマ−シクロデキストリン、又はこれらの適当な混
合物である。
【００１３】 好ましいポリマー性担体は、１又は複数のポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース
、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマー、及びポ
リエチレングリコールである。より好ましいポリマー性担体は、平均分子量が約
２５００〜約３００００００であるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。最
も好ましいポリマー性担体は、平均分子量が約１００００〜約４５００００であ
るポリビニルピロリドンである。即座に放出する製剤が最も好ましいことが判明
しているので、当ポリマーは、固体錠剤からのパロキセチンの放出を調節又は遅
延する特性を有さないことが好ましい。
【００１４】 医薬上容認される担体は、好ましくは、パロキセチンの遊離塩基及び塩の両方
と混和可能であり、蒸発によって水が除去された後に、その塩を均質で非結晶性
の固体状態の分散体に保つことができ、当活性成分の遊離塩基、当遊離塩基の塩
及びその水性酸性溶液に対して化学的に不活性である。当ポリマーは、好ましく
は少くとも部分的な水溶性、より好ましくは完全な水溶性を有する。
【００１５】 適当な医薬上容認される塩には、限定でなく、無機酸又は有機酸の塩、四級ア
ンモニウム塩などがある。医薬上容認される塩の例には、無機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来する塩、並びに有
機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン（pamoic）酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サ
リチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸
、イセチオン酸などから調製される塩がある。
【００１６】 パロキセチンの医薬上容認される塩を、種々の方法によって酸部分を導入又は
供給することによって調製することができる。その酸部分を適切な形で又は水溶
液として導入することができる。一般に、当遊離塩基を、化学量論的な又は過剰
な量の希望する塩形成性の無機又は有機酸と反応させることによって当塩を調製
する。 例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing C
ompany, Easton, PA 1985, p.1418に、適当な塩の一覧がある。
【００１７】 パロキセチンを遊離塩基又は塩として加えることができる。遊離塩基の形のパ
ロキセチンを加える場合、当方法は、パロキセチンの医薬上容認される塩に対応
する酸を、当遊離塩基の混合物又は溶液に加えることを含んで成る。そして当遊
離塩基は、例えば無機又は有機酸の添加によってその場で塩に変換される。この
酸は、気体、液体又は水に溶解された固体として加えられる。好ましい酸は、塩
化水素であり、パロキセチン遊離塩基及び担体を有する溶液に加える酸のモル量
は、特に気体として加える場合、パロキセチン遊離塩に対して化学量論的に比例
する量又はそれに対して過剰な量である。
【００１８】 添加する塩化水素の好ましい範囲は、パロキセチン遊離塩基のモル量の約１．
０〜約１．８倍である。パロキセチン対ＨＣＬの好ましいモル比は約１：１〜１
：１．８であり、より好ましくは約１：１．１である。塩化水素は気体として容
易に添加されるが、塩化水素を加える好ましい方法は、水に溶解された塩化水素
の形で加えることである。酸を添加した場合、形成された遊離塩基の塩は、ポリ
マー性担体と共に溶液中に溶解されたままである。 パロキセチン、ポリマー性担体及び水を、任意の順序で混合してよい。パロキ
セチンの塩及びポリマーを有する溶液を形成させる様にしてそれらを混合するこ
とが好ましい。
【００１９】 ポリマー性担体及び水を有する溶液を形成させる場合、その溶液の加熱は、低
濃度の場合必要ないが、高濃度の場合非常に望まれる。ただしその温度は、任意
の物質の分解が生じない温度である。水中にポリマーを、適当には２５〜１００
℃で、好ましくは４５〜８０℃で溶解した後に、パロキセチンの遊離塩基又はそ
の塩を加えることが好ましい。パロキセチンを遊離塩基として加える場合、最終
溶液が透明である温度で塩を形成させることが好ましい。最も好ましい態様では
、少くとも約６０℃の温度で、形成されたパロキセチン塩の透明溶液が生じるが
、その他の濃度及び態様では、他の温度で透明溶液が形成される。透明溶液を形
成させるために十分な熱のみを加えることが好ましい。
【００２０】 水溶性の医薬上容認されるポリマー性担体対パロキセチン塩の重量比は約２０
：１〜約０．５：１であり、好ましくは約４：１〜約１：１であり、より好まし
くは約３：１〜約１．５：１であり、最も好ましくは約２：１である。
【００２１】 好ましくは透明な溶液が形成される。好ましい透明溶液が形成された場合、当
ポリマー性担体中に当遊離塩基の固体状態の分散体を形成させるために水を回収
することによる方法が行われる。均質な固体状態の分散体になる任意の水の回収
方法が意図されるが、減圧下蒸発又はスプレー式乾燥による方法が好ましい。減
圧下での蒸発の好ましい方法には、回転式蒸発、静的減圧乾燥及びそれらの組合
せがある。医薬製剤の当業者は、水を除去することができる合理的な温度を決定
することができるであろう。ただしその温度は、当物質の分解を生じさせるほど
高温ではない。しかし約２５℃〜約１００℃で蒸発させることが好ましい。また
水の蒸発によって、均質で且つ水を実質的に含まない固体状態分散体にすること
が好ましい。「実質的に含まない」とは、当固体状態分散体が、約２０重量％未
満、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満、最も好ましくは
１重量％未満の残存水を含むことを意味する。
【００２２】 非晶質のパロキセチン塩に加えて、他の活性成分を、好ましくは水溶性塩の形
で、加えることができ、その結果非晶質の形で２以上の薬物の組合せを作ること
ができる。即座に放出する製剤が好ましいという観点から、当固体製剤は、従来
技術において放出調節剤として用いられているカルシウムポリカルボフィルを実
質的に含有しないことが大変好ましい。実際、当組成物は、従来技術において放
出調節のために用いられている任意の水膨張性、水不溶性の線維状の架橋された
カルボキシ官能性ポリマーを含有しないことが好ましい。
【００２３】 パロキセチン対医薬上容認されるポリマー性担体の比率は広範囲で変動し、当
医薬剤の最終投与形に要求されるパロキセチン濃度に依存する。 パロキセチン遊離塩基対医薬上容認される担体の比率は広範囲で変動し、当医
薬剤の最終投与形に要求されるパロキセチン濃度に依存する。しかし当固体分散
体中のパロキセチンの好ましい含量は、総固体分散体重量の約１６〜約５０％、
より好ましくは約２０〜約５０％、更により好ましくは約２５〜約４０％、最も
好ましくは約３３％である。ポリマー対パロキセチンの重量比は、好ましくは、
約０．４：１〜２０：１の範囲である。
【００２４】 当方法において適当な医薬上容認される賦形剤を加え得る。適当な医薬上容認
される賦形剤は、当分野の標準的参考書であるRemington's Pharmaceutical Sci
ences, Mack Publishing Companyに記載されている。 医薬上容認される賦形剤の例には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤
、滑沢剤及び／又は保存剤がある。
【００２５】 当医薬組成物を、通常の混合方法、例えば混合、充填、顆粒化及び圧縮によっ
て製剤化し得る。 これらの剤を、通常の方法で、例えば抗うつ剤のために臨床的に既に利用され
ている方法と同様な方法で使用し得る。
【００２６】 当組成物は、普通１〜２００mg、より普通には５〜１００mg、例えば１０〜５
０mg、例えば１２．５，２０，２５又は３０mgを含有する単位投与形として提供
される。投与される活性剤の総量が５〜４００mgの範囲内になる様に、当組成物
は、標準的には１日１〜６回、例えば１日２，３又は４回摂取される。 好ましい単位投与形には錠剤又はカプセル剤がある。
【００２７】 本発明はまた、人間を含む哺乳動物の抑うつを治療する方法を提供する。この
方法は、治療上有効な量の医薬上容認される固体状態分散体のパロキセチン塩酸
塩を投与することを含んで成る。 本発明は更に、抑うつの治療に使用するためのパロキセチン塩酸塩製剤を提供
する。
【００２８】 当活性剤と当剤の作用部位であるセロトニン再取込み阻害部位との接触を生じ
させる任意の方法によって投与を行い得る。医薬の使用のために利用し得る任意
の通常の方法によって、個別の治療剤又は組合せた治療剤として投与を行い得る
。
【００２９】 投与量は当然、既知の因子、例えば当剤の医薬動態特性、及び投与様式、及び
投与経路；患者の年齢、健康状態及び体重；症状の性質及び程度；同時に行う治
療の種類；治療頻度；並びに希望する効果に依存して変動する。活性成分の１日
の投与量は、体重１kgあたり約０．００１〜１０mgであることが期待される。
【００３０】 投与形（投与に適する組成物）は、その単位形あたり約０．１mg〜約１００mg
の活性成分を含有する。これらの医薬組成物中に、当活性成分は、当組成物総重
量に対して約０．５〜５０重量％の量で通常存在する。 当活性成分を、固体投与形、例えばカプセル剤、錠剤及び散剤の形で経口投与
し得る。
【００３１】 ゼラチンカプセル剤は、当活性成分及び賦形剤、例えばラクトース、スターチ
、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する
。圧縮錠剤を作成するために類似の賦形剤を用い得る。一定時間にわたって薬物
を継続的に放出させるために、錠剤及びカプセル剤を共に放出持続性製剤として
製造することができる。圧縮錠剤を、不愉快な味を隠すため、そして空気から当
錠剤を保護するために糖コーティング又はフィルムコーティングすることができ
、あるいは胃腸管内で選択的に崩壊させるために腸溶性コーティングすることが
できる。
【００３２】 本発明の化合物の投与のための医薬投与形の数例を以下に説明する。 単位カプセル剤を、１０mgの粉末化活性成分、１５０mgのラクトース、５０mg
のセルロース及び６mgのステアリン酸マグネシウムを標準的な２ピースの硬ゼラ
チンカプセルに充填することによって調製し得る。
【００３３】 消化可能な油、例えばダイズ油、綿実油又はオリーブ油中の活性成分混合物を
調製し、これを容量形ポンプによってゼラチン内に注入することによって、１０
mgの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を作成し得る。次に当カプセルを
洗浄し、そして乾燥する。
【００３４】 通常の方法によって錠剤を、例えば１０mgの活性成分、０．２mgのコロイド状
二酸化珪素、５mgのステアリン酸マグネシウム、２７５mgの微晶質セルロース、
１１mgのスターチ及び９８．８mgのラクトースを含有する投与単位として、調製
し得る。嗜好性を増すために、又は吸収を遅延させるために適当なコーティング
を施し得る。
【００３５】 以下の実施例は、本発明の特定の態様を説明するものであり、本発明を限定す
るものではない。実施例１〜５は固体分散体の調製を示し、実施例６及び７は医
薬組成物を示す。
【００３６】 実施例 実施例１：ＰＶＰ２９／３２Ｋ／パロキセチン塩酸塩、２：１重量ベース、オー
ブン乾燥 ＰＶＰ２９／３２Ｋ（８．１２１０ｇ）、パロキセチン遊離塩基（４．６２ｇ
）及び高温の純水（６０℃、４８mL）を１２５mLエーレンマイヤーフラスコに加
えた。このエーレンマイヤーフラスコを、６０℃に加熱した水浴中に浸けた。高
温の１．０Ｎ ＨＣＬ（６０℃、１３．６mL）をこの１２５mLエーレンマイヤー
フラスコに加え、約５分間撹拌した。この高温溶液約５mLを、ピペットを用いて
、事前に加熱した結晶化用の皿（６０℃）に移し、そしてトレイオーブン中で６
０℃で７１時間乾燥した。この固体産物ＥＮ３２０−１３５Ａを、ＦＴＩＲ（図
１）及びＸ線粉末回折（図２）によって検査した。ＦＴＩＲ分析の結果は、完全
にＰＶＰ及びパロキセチン塩酸塩と一致した。Ｘ線粉末回折では結晶ピークが全
く出現しなかった。これは、結晶パロキセチンが存在せず、そしてパロキセチン
が非晶質の形でのみ存在したことを示す。Ｎｉｃｏｌｅｔ ５１０Ｐ ＦＴ−Ｉ
Ｒ分光計を用いてＦＴＩＲのデータを採集した。試料としてヌジョールマル（Nu
jol mull）を調製し、ＫＢｒ板上で分析した。Ｂｒｕｋｅｒ分析用ＧＡＤＤＳシ
ステムを用いてＸ線粉末回折パターンを得た。この回折計は、点Ｘ線源及び２次
元面検出器を備えたものであった。その放射はＣｕＫ（アルファ、５０kV、４０
mA）によった。室温で２〜６０度の２−シータでデータを採集した。検出器レン
ジは３０度であり、フレーム数は３であり、データ採集時間は６００秒／フレー
ムであった。反射モードでデータ採集するために、小さな丸型試料ホルダー内に
試料を押しつけることによって試料を取り付けた。
【００３７】 1Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣＬ3 ）は、ＰＶＰ及びパロキセチン塩酸塩の混合物
に完全に一致し、予想されたＰＶＰの共鳴（ｂｒ．ｍ ３．８−１．６の連続）
及びパロキセチン塩酸塩の特徴的なシグナル（２．９，ｂｒ．ｄｔ）が示された
。 元素分析：計算：８．１２１：５．１３（重量ベース）ＰＶＰ及びパロキセチ
ンＨＣＬ：％Ｃ，６２．３３；％Ｈ，７．３４；％Ｎ，８．７２；％Ｃｌ，３．
６２；％Ｆ，１．９４。実測：％Ｃ，６０．７２；％Ｈ，７．２８；％Ｎ，８．
６７；％Ｃｌ，３．８７；％Ｆ，２．０７。
【００３８】 実施例２：ＰＶＰ２９／３２Ｋ／パロキセチン塩酸塩、２：１重量ベース、減圧
乾燥 実施例１で調製した高温溶液約５mLを、ピペットを用いて、事前に加熱した５
０mLの丸底フラスコ（６０℃）に移した。静的減圧下で６０℃で２９時間、試料
を乾燥した。この固体産物ＥＮ３２０−１３５Ｂを、ＦＴＩＲ（図３）及びＸ線
粉末回折（図４）によって検査した。ＦＴＩＲ分析の結果は、完全にＰＶＰ及び
パロキセチン塩酸塩と一致した。Ｘ線粉末回折では結晶ピークが全く出現しなか
った。これは、結晶パロキセチンが存在せず、そしてパロキセチンが非晶質の形
でのみ存在したことを示す。Ｎｉｃｏｌｅｔ ５１０Ｐ ＦＴ−ＩＲ分光計を用
いてＦＴＩＲのデータを採集した。試料としてヌジョールマルを調製し、ＫＢｒ
板上で分析した。Ｂｒｕｋｅｒ分析用ＧＡＤＤＳシステムを用いてＸ線粉末回折
パターンを得た。この回折計は、点Ｘ線源及び２次元面検出器を備えたものであ
った。その放射はＣｕＫ（アルファ、５０kV、４０mA）によった。室温で２〜６
０度の２−シータでデータを採集した。検出器レンジは３０度であり、フレーム
数は３であり、データ採集時間は６００秒／フレームであった。反射モードでデ
ータ採集するために、小さな丸型試料ホルダー内に試料を押しつけることによっ
て試料を取り付けた。
【００３９】 1Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣＬ3 ）は、ＰＶＰ及びパロキセチン塩酸塩の混合物
に完全に一致し、予想されたＰＶＰの共鳴（ｂｒ．ｍ ３．８−１．６の連続）
及びパロキセチン塩酸塩の特徴的なシグナル（２．９，ｂｒ．ｄｔ）が示された
。 元素分析：計算：８．１２１：５．１３（重量ベース）ＰＶＰ及びパロキセチ
ンＨＣＬ：％Ｃ，６２．３３；％Ｈ，７．３４；％Ｎ，８．７２；％Ｃｌ，３．
６２；％Ｆ，１．９４。実測：％Ｃ，６１．４９；％Ｈ，７．３０；％Ｎ，８．
８４；％Ｃｌ，３．８９；％Ｆ，２．０３。
【００４０】 実施例３：ＰＶＰ２９／３２Ｋ／パロキセチン塩酸塩、２：１重量ベース、流動
床乾燥 ２９／３２Ｋに対応する分子量分布を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
（１４．００９７ｇ）、パロキセチン塩酸塩無水イソプロピルアルコール溶媒化
合物（７．００５８ｇ）及び純水（８５．３６６ｇ）を２５０mLフラスコ（磁気
撹拌子付き）に加えた。このフラスコの内容物を、撹拌ホットプレート上で撹拌
しながら約６０℃の温度に加熱して、透明な溶液を得た。ベンチトップ流動床乾
燥器を用いて、二塩基性リン酸カルシウム二水和物（１００．０ｇ）上に、この
高温溶液をスプレー乾燥した。この固体の自由流動性粉末ＥＮ３２０−００６の
ＦＴＩＲ分析（図５）は、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、ＰＶＰ及びパロ
キセチン塩酸塩の混合物と一致した。この粉末のＸ線粉末回折分析（図６）は、
二塩基性リン酸カルシウム二水和物及びＰＶＰの混合物と完全に一致した。これ
は、結晶パロキセチンが存在せず、そしてパロキセチンが非晶質の形でのみ存在
したことを示す。Ｎｉｃｏｌｅｔ ５１０Ｐ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いてＦＴＩ
Ｒのデータを採集した。試料としてヌジョールマルを調製し、ＫＢｒ板上で分析
した。Ｐｈｉｌｉｐｓモデル３７２０自動粉末回折計を用いてＸ線粉末回折パタ
ーンを得た。この回折計は、可変スリット（シータ補償性スリット）、シンチレ
ーション計数器及びグラファイトモノクロメーターを備えたものであった。その
放射はＣｕＫ（アルファ、４０kV、３０mA）によった。室温で２〜６０度の２−
シータでデータを採集した。ステップサイズは０．０２度であり、計数時間は０
．５秒／ステップであった。試料を、ガラス製標本ホルダー上に、整然とした乾
燥状態の粉末化物質の薄層として調製した。
【００４１】 実施例４：ＰＶＰ２９／３２Ｋ／パロキセチン塩酸塩、１：１重量ベース、流動
床乾燥 ＰＶＰ２９／３２Ｋ（２２．２４ｇ）、パロキセチン塩酸塩無水イソプロピル
アルコール溶媒化合物（２２．２１ｇ）及び純水（２７８ｇ）を２５０mLフラス
コ（磁気撹拌子付き）に加えた。このフラスコの内容物を、撹拌ホットプレート
上で撹拌しながら約６０℃の温度に加熱して、透明な溶液を得た。ベンチトップ
流動床乾燥器を用いて、二塩基性リン酸カルシウム二水和物（１８７．３４４ｇ
）上に、この高温溶液をスプレー乾燥した。この固体の自由流動性粉末ＥＮ３２
０−０７３のＦＴＩＲ分析（図７）は、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、Ｐ
ＶＰ及びパロキセチン塩酸塩の混合物と一致した。この粉末のＸ線粉末回折分析
（図８）は、二塩基性リン酸カルシウム二水和物及びＰＶＰの混合物と完全に一
致した。これは、結晶パロキセチンが存在せず、そしてパロキセチンが非晶質の
形でのみ存在したことを示す。Ｎｉｃｏｌｅｔ ５１０Ｐ ＦＴ−ＩＲ分光計を
用いてＦＴＩＲのデータを採集した。試料としてヌジョールマルを調製し、ＫＢ
ｒ板上で分析した。Ｂｒｕｋｅｒ分析用ＧＡＤＤＳシステムを用いてＸ線粉末回
折パターンを得た。この回折計は、点Ｘ線源及び２次元面検出器を備えたもので
あった。その放射はＣｕＫ（アルファ、５０kV、４０mA）によった。室温で２〜
６０度の２−シータでデータを採集した。検出器レンジは３０度であり、フレー
ム数は３であり、データ採集時間は６００秒／フレームであった。反射モードで
データ採集するために、小さな丸型試料ホルダー内に試料を押しつけることによ
って試料を取り付けた。
【００４２】 実施例５：ＰＶＰ２９／３２Ｋ／パロキセチン塩酸塩、０．５：１重量ベース、
流動床乾燥 ＰＶＰ２９／３２Ｋ（１１／１１ｇ）、パロキセチン塩酸塩無水イソプロピル
アルコール溶媒化合物（２２．２１ｇ）及び純水（２７９．１ｇ）を２５０mLフ
ラスコ（磁気撹拌子付き）に加えた。このフラスコの内容物を、撹拌ホットプレ
ート上で撹拌しながら約６０℃の温度に加熱して、透明な溶液を得た。ベンチト
ップ流動床乾燥器を用いて、二塩基性リン酸カルシウム二水和物（１００．０ｇ
）上に、この高温溶液をスプレー乾燥した。この固体の自由流動性粉末ＥＮ３２
０−１０４のＦＴＩＲ分析（図９）は、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、Ｐ
ＶＰ及びパロキセチン塩酸塩の混合物と一致した。この粉末のＸ線粉末回折分析
（図１０）は、二塩基性リン酸カルシウム二水和物及びＰＶＰの混合物と完全に
一致した。これは、結晶パロキセチンが存在せず、そしてパロキセチンが非晶質
の形でのみ存在したことを示す。Ｎｉｃｏｌｅｔ ５１０Ｐ ＦＴ−ＩＲ分光計
を用いてＦＴＩＲのデータを採集した。試料としてヌジョールマルを調製し、Ｋ
Ｂｒ板上で分析した。Ｂｒｕｋｅｒ分析用ＧＡＤＤＳシステムを用いてＸ線粉末
回折パターンを得た。この回折計は、点Ｘ線源及び２次元面検出器を備えたもの
であった。その放射はＣｕＫ（アルファ、５０kV、４０mA）によった。室温で２
〜６０度の２−シータでデータを採集した。検出器レンジは３０度であり、フレ
ーム数は３であり、データ採集時間は６００秒／フレームであった。反射モード
でデータ採集するために、小さな丸型試料ホルダー内に試料を押しつけることに
よって試料を取り付けた。
【００４３】 実施例６：２１mgパロキセチンＨＣｌ錠剤 実施例３に従って調製した固体分散体ＥＮ３２０−００６を用いて、２１mg錠
剤を調製した。この錠剤は下記の成分及び量を含有する： ────────────────────────────────── 成分 mg／錠剤 gm／バッチ ────────────────────────────────── パロキセチンＨＣＬ* ２１．００ ３．５１ ＰＶＰ２９／３２Ｋ* ４２．００ ７．０２ 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 ３００．１１ ５０．１７ スターチグリコール酸ナトリウム ２４．００ ４．００ ステアリン酸マグネシウム ９．００ １．５０ 合計 ３９６．１１ ６６．２ ──────────────────────────────────* パロキセチンＨＣＬ、ＰＶＰ及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物の理論的
な量
【００４４】 この錠剤を以下の方法で調製した。２０メッシュのふるいに通過させることに
よって、パロキセチンＨＣｌ／ＰＶＰ／二塩基性リン酸カルシウム二水和物を微
粉砕する。この微粉砕した物質をスターチグリコール酸ナトリウム（sodium sta
rch glycolate)及びステアリン酸マグネシウムと混合する。これを重量３９６．
１１mgの錠剤に圧縮成形する。次にこの錠剤を、市販の着色フィルムコーティン
グ剤によってコーティングする。この錠剤を４０℃／７５％相対湿度下で１４週
間保存した後、コーティング剤を除去し、そしてすりつぶしたものに対して、Ｘ
線粉末回折分析（図１１）を行った。その回折像は、二塩基性リン酸カルシウム
二水和物、ＰＶＰ、スターチグリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシ
ウムの混合物と完全に一致した。これは、結晶パロキセチンが存在せず、そして
パロキセチンが非晶質の形でのみ存在したことを示す。Ｐｈｉｌｉｐｓモデル３
７２０自動粉末回折計を用いてＸ線粉末回折パターンを得た。この回折計は、可
変スリット（シータ補償性スリット）、シンチレーション計数器及びグラファイ
トモノクロメーターを備えたものであった。その放射はＣｕＫ（アルファ、４０
kV、３０mA）によった。室温で２〜６０度の２−シータでデータを採集した。ス
テップサイズは０．０２度であり、計数時間は０．５秒／ステップであった。試
料を、ガラス製標本ホルダー上に、整然とした乾燥状態の粉末化物質の薄層とし
て調製した。
【００４５】 実施例７：実施例４に記載の固体分散体を用いた２２．２１mgのパロキセチンＨ
Ｃｌ錠剤 実施例４に記載の固体分散体（ＥＮ３２０−０７３）を用いて、２２．２１mg
のパロキセチンＨＣｌ錠剤を調製した。 ────────────────────────────────── 成分 mg／錠剤 gm／バッチ ────────────────────────────────── パロキセチンＨＣＬ* ２２．２１ ２０．１１ ＰＶＰ２９／３２Ｋ* ２２．２４ ２０．１４ 二塩基性リン酸カルシウム二水和物* １８７．４４ １６９．７５ 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 ２９．１５ ２６．４０ スターチグリコール酸ナトリウム ２４．００ ２１．７４ ステアリン酸マグネシウム １５．００ １３．５９ 合計 ３００．００ ２７１．７３ ──────────────────────────────────* パロキセチンＨＣＬ、ＰＶＰ及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物の理論的
な量は実施例４に記載されている。
【００４６】 この錠剤を以下の方法で調製した。２０メッシュのふるいに通過させることに
よって、パロキセチンＨＣｌ／ＰＶＰ／二塩基性リン酸カルシウム二水和物を微
粉砕する。この微粉砕した物質をスターチグリコール酸ナトリウム及びステアリ
ン酸マグネシウムと混合する。これを重量３００mgの錠剤に圧縮成形する。次に
この錠剤を、市販の着色フィルムコーティング剤によってコーティングする。こ
の錠剤を４０℃／７５％相対湿度下で３週間保存した後、コーティング剤を除去
し、そしてすりつぶしたものに対して、Ｘ線粉末回折分析（図１２）を行った。
その回折像は、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、ＰＶＰ、スターチグリコー
ル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムの混合物と完全に一致した。これ
は、結晶パロキセチンが存在せず、そしてパロキセチンが非晶質の形でのみ存在
したことを示す。Ｐｈｉｌｉｐｓモデル３７２０自動粉末回折計を用いてＸ線粉
末回折パターンを得た。この回折計は、可変スリット（シータ補償性スリット）
、シンチレーション計数器及びグラファイトモノクロメーターを備えたものであ
った。その放射はＣｕＫ（アルファ、４０kV、３０mA）によった。室温で２〜６
０度の２−シータでデータを採集した。ステップサイズは０．０２度であり、計
数時間は０．５秒／ステップであった。試料を、ガラス製標本ホルダー上に、整
然とした乾燥状態の粉末化物質の薄層として調製した。
【００４７】 ここまで本発明を非常に詳細に記載したが、ここに開示した本発明に対する種
々の改変及び改良が、本発明の意図及び範囲から逸脱することなく、当業者には
明白であろう。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年２月２７日（２００１．２．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２９
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 チャン，ソウ−チャン アメリカ合衆国，ニューヨーク 11590， ウエストバリー，ウエストウッド ドライ ブ 45 ＃81 (72)発明者 カオ，フアイ−フン ディー． アメリカ合衆国，ニューヨーク 11791， ショセット，コロニー レーン 137 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C076 AA36 BB01 CC01 DD22Z EE16B EE23B EE31B EE32B EE33B FF31 4C086 AA01 BA13 BC21 GA02 GA07 MA03 MA05 NA12 ZA12

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の過程を含んで成る、固体の非晶質パロキセチンを調製
    する方法： （Ａ）パロキセチン遊離塩基又は医薬上容認されるパロキセチン塩を、水及び医
    薬上容認されるポリマーと混合すること；並びに、 （Ｂ）非晶質パロキセチン及びポリマーを含有する組成物を形成するために、乾
    燥すること。
  2. 【請求項２】 前記ポリマーが、少くとも部分的に水溶性である、請求項１
    に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記ポリマーが水溶性である、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記パロキセチン塩及び前記ポリマーの溶液を形成すること
    を更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記ポリマーが水溶性であり、そして前記の混合時に、又は
    混合後に、前記パロキセチン又はパロキセチン塩の水溶液を形成する、請求項１
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記の固体非晶質パロキセチン及びポリマー固体が即座に放
    出される、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記ポリマーが、固体錠剤からの前記パロキセチンの放出を
    制御又は遅延する特性を有さない、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記の固体非晶質パロキセチンが、水膨張性、不溶性、線維
    状の架橋されたカルボキシ官能性ポリマーを含まない、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記パロキセチンが、医薬上容認される塩として添加される
    、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記のパロキセチンの医薬上容認される塩に対応する酸が
    塩酸塩である、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記パロキセチンが遊離塩基の形で添加され、そして前記
    方法が、パロキセチンの医薬上容認される塩に対応する酸を添加することを更に
    含んで成る、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記パロキセチン対前記酸のモル比が約１：１〜１：１．
    ８である、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記パロキセチン対酸のモル比が約１：１〜約１：１．１
    である、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記パロキセチン遊離塩基が、パロキセチンと酸の塩を塩
    基性化することによって得られる、請求項１１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記酸がＨＣｌであり、前記パロキセチン対ＨＣｌのモル
    比が約１：１〜１：１．８であり、前記ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ
    ルロース、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマー
    及びポリエチレングリコールから成る群から選択され、そして前記の乾燥が、賦
    形剤と混合し、そして錠剤化する固体を形成するために、スプレー乾燥すること
    を含んで成る、請求項１１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記の混合が、より高い温度で行われる、請求項１に記載
    の方法。
  17. 【請求項１７】 前記のより高い温度が約２５〜１００℃である、請求項１
    ６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記のより高い温度が約６０℃である、請求項１７に記載
    の方法。
  19. 【請求項１９】 前記ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エ
    チレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマー及びポリエチ
    レングリコールから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記ポリマーがポリビニルピロリドンである、請求項１９
    に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記ポリビニルピロリドンの平均分子量が約２５００〜約
    ３００００００である、請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記の乾燥が、基質上へのスプレー乾燥を含んで成る、請
    求項１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記基質がリン酸カルシウムである、請求項２２に記載の
    方法。
  24. 【請求項２４】 形成した乾燥非晶質固体を、医薬上容認される賦形剤と混
    合し、そして錠剤化する、請求項１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記の医薬上容認される賦形剤が、炭酸カルシウム、リン
    酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、セルロース誘導体、クロスカルマ
    ロースナトリウム、コスポビドン、デキストレート、デキストリン、デキストロ
    ース、フルクトース、グアールゴム、ラクトース、マルトデキストリン、マンニ
    トール、ポビドン、スターチ、ソルビトール、スクロース、及びキシリトールか
    ら成る群から選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 ポリマー対パロキセチンの重量比が約０．４：１〜２０：
    １である、請求項１に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１に記載の方法に従って調製された非晶質の形のパ
    ロキセチン塩及びポリマーを含んで成る医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 前記塩が塩酸塩であり、そして前記ポリマーが、ポリビニ
    ルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
    ロース、メチルセルロース、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブ
    ロックコポリマー及びポリエチレングリコールから成る群から選択される、請求
    項２７に記載の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 治療上有効な量の請求項２７に記載の組成物を温血動物に
    投与することを含んで成る、温血動物を治療する方法。
  30. 【請求項３０】 医薬上容認されるポリマーが水溶性である、請求項１に記
    載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記方法が、透明な溶液を形成することを更に含んで成る
    、請求項１に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記の乾燥が、非晶質パロキセチン及び結晶物質を含んで
    成る固体を形成するために、前記の透明溶液を、医薬上容認される賦形剤上にス
    プレー乾燥することを含んで成る、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記の混合がより高い温度で行われ、その際前記ポリマー
    がポリビニルピロリドンであり、前記の乾燥が、前記透明溶液を非晶質又は結晶
    質基質上にスプレー乾燥することを含んで成り、そして形成した基質上の乾燥非
    晶質パロキセチンを賦形剤と混合し、そして錠剤化する、請求項３１に記載の方
    法。
  34. 【請求項３４】 前記の固体非晶質パロキセチンがカルシウムポリカルボフ
    ィルを含んでいない、請求項１に記載の方法。
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HK (1) HK1038699B (ja)
MX (1) MXPA00010928A (ja)
WO (1) WO1999056751A1 (ja)
ZA (1) ZA993081B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542427A (ja) * 2005-06-09 2008-11-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 短時間加熱および急速乾燥による低溶解性活性物質をベースとする固溶体の生成法
JP2009545593A (ja) * 2006-08-04 2009-12-24 ノーヴェン セラピューティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー パロキセチンによる体温調節機能障害の治療方法
JP2011503083A (ja) * 2007-11-09 2011-01-27 インターベット インターナショナル ベー． フェー． 迅速な放出の液体調合物、調製物およびその使用

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
US6503927B1 (en) * 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
DE10000792A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-19 Bernhard C Lippold Formulierungen von Wirkstoffen in Form einer festen Dispersion
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US6660298B1 (en) * 2000-07-27 2003-12-09 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Paroxetine tablets and capsules
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
US20030032809A1 (en) * 2001-04-25 2003-02-13 Subhash P. Upadhyaya Optimized procedures for the manufacture of paroxetine salts
JP2004534056A (ja) * 2001-06-08 2004-11-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド アクリルポリマーを使用する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセス
EP1412350A1 (en) * 2001-08-02 2004-04-28 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
GB0119467D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
CA2471715A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride anhydrous and a process for preparation thereof
WO2005107716A1 (en) * 2004-03-25 2005-11-17 Cadila Healthcare Limited Controlled release paroxetine-containing tablets based on a core and a coating
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
AU2006274565B2 (en) * 2005-08-02 2012-05-17 Lupin Limited Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
AU2006315684A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
EA016100B1 (ru) * 2006-12-01 2012-02-28 Басф Се Получение твердых растворов пестицидов путем кратковременного нагревания и быстрого высушивания
DK2214677T3 (da) 2007-11-13 2017-11-20 Meritage Pharma Inc Sammensætninger til behandling af inflammation i mavetarmkanalen
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
DE102008047910A1 (de) 2008-09-19 2010-03-25 Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis
WO2010144865A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
CN107802603B (zh) * 2017-12-14 2021-08-20 乐普制药科技有限公司 一种纳普醚醇分散体及其制备方法
CN110037995B (zh) * 2019-04-17 2021-07-06 石家庄龙泽制药股份有限公司 一种稳定的盐酸帕罗西汀片剂及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9325644D0 (en) 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
CA2206592A1 (en) 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
HUP0000960A3 (en) 1997-01-15 2001-04-28 Smithkline Beecham Plc Spray-dried paroxetine hydrochloride, process for it's preparation,use of the compound and pharmaceutical compositions containing the same
US5955475A (en) 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542427A (ja) * 2005-06-09 2008-11-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 短時間加熱および急速乾燥による低溶解性活性物質をベースとする固溶体の生成法
JP2009545593A (ja) * 2006-08-04 2009-12-24 ノーヴェン セラピューティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー パロキセチンによる体温調節機能障害の治療方法
JP2014077023A (ja) * 2006-08-04 2014-05-01 Noven Therapeutics Llc パロキセチンによる体温調節機能障害の治療方法
JP2011503083A (ja) * 2007-11-09 2011-01-27 インターベット インターナショナル ベー． フェー． 迅速な放出の液体調合物、調製物およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
DE69906269T2 (de) 2004-01-29
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