JP2003515549A - バイオアベイラビリティの向上した麦角アルカロイドの徐放性医薬組成物の製造法及びその組成物 - Google Patents
バイオアベイラビリティの向上した麦角アルカロイドの徐放性医薬組成物の製造法及びその組成物Info
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Abstract
Description
イラビリティ(bioavailability)の向上した麦角(ergot
)アルカロイドの徐放性医薬組成物の製造法に関する。
ゴリン、リゼルギン酸誘導体、麦角ペプチドアルカロイド及びジヒドロ化麦角ペ
プチドアルカロイドに分類できる。麦角アルカロイド及びその誘導体の臨床適用
は、2〜3例を挙げると、パーキンソン病、偏頭痛、高プロラクチン血症及び脳
血管障害の処置を含む。
rdsonの米国特許第3,896,228号は、麦角アルカロイドを使用した
、尿量及び尿pHの増加を考察する。Borredonの米国特許第3,987
,173号は、ビンカミンと麦角アルカロイドの所定の混合物を使用した、血液
循環疾患の処置を提案する。Fehrらの米国特許第4,229,451号は、
静脈収縮剤及び静脈緊張剤として有用なエルゴペプチン誘導体を提供する。Ma
clayらの米国特許第4,315,937号は、微細脳機能不全の処置におけ
る麦角及びその使用を考察する。Stoopakらの米国特許第4,366,1
45号は、液体麦角アルカロイド中心充填溶液を有する軟ゼラチンカプセルを考
察する。Djorjevicらの米国特許第4,440,722号は、動脈性高
血圧、心不全、心不整脈、又は頭痛の処置に使用する、エルゴタミン、エルゴシ
ニン、エルゴクリプチニン、エルゴクリスチニン及びエルゴコルニニンの塩を含
む医薬を提供する。Azriaらの米国特許第4,462,983号は、鼻腔又
は肺投与に適合した所定の麦角ペプチドアルカロイドの使用を提案する。
作動性受容体、ドーパミン作動性受容体及びセロトニン作動性受容体でのその作
用から生じるようである。効果の範囲は、薬剤、投与量、種、組織、及び実験又
は生理的条件に依存する。一般に、麦角アルカロイドは、一定しない吸収、及び
、広範な生体内変換(バイオトランスフォーメーション)を伴う高い肝初回通過
(ヘパチックファーストパス)効果により特徴づけられる。より具体的には、麦
角アルカロイドの胃腸管吸収は、高い肝初回通過に因り低く、時に一定しない。
さらに、麦角アルカロイドの投与は、時に、特に血管及び心臓の副作用を併発し
得る。高い肝クリアランスを受け易い、麦角アルカロイドなどの薬物は、所望の
薬理作用を提供するために、十分な時間、最小有効濃度より高い血中濃度を維持
するために、より高い投与量で投与する必要があり得る。しかし、従来の薬物送
達システムを使用すると、その投与直後に生じる薬物吸収の急増加により、血中
濃度が最小毒性濃度を超え得る。この有害な作用を回避する1つの方法は、より
少ない投与量レベルのより頻繁な投与を使用することである。しかし、頻繁な投
与は、不便であり、費用の増加をもたらし、患者が適切な数の投与量を服用し忘
れる可能性を上昇するために、理想的な解決法ではない。薬物濃度を、狭い治療
有効レベルに保つ別の方法は、徐放性薬物送達システムを使用した薬物の投与で
ある。
の薬物送達システムを含む。徐放性システムには2つの一般的な種類がある。放
出制御及び放出延長。放出制御システムは、標的組織又は細胞において一定の薬
物レベルを維持する。放出延長システムは、一定の薬物レベルを維持できないが
、それにも関わらず、より長い期間、薬物の治療血中又は組織中レベルを延長す
る。
、投与する薬物の具体的特性、及び薬物のバイオアベイラビリティを含む、多く
の変数を考慮し得る。多くの異なる薬物用の徐放性送達システムが、提案されて
いる。例えば、Schorらの米国特許第4,389,393号は、高分子量の
ヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づいた徐放性治療組成物を提案する。
Zugerの米国特許第5,069,911号は、9,10−ジヒドロ麦角アル
カロイドを経口投与するための放出制御製剤を提案する。Mulliganらの
米国特許第5,128,142号は、架橋ポリマー上に吸着した、医薬的に有用
な活性成分と不活性物質の混合物である吸収質を含む、放出制御製剤を提案する
。
達システムを提案するが、従来の送達システムに比べて、投与薬物のバイオアベ
イラビリティを維持又は増加するようなシステムを提供できない。
ベイラビリティを維持又は増加する、徐放性薬物送達システムを提供することで
ある。
的に許容される親水性膨潤剤若しくはその混合物、及び1つ以上の医薬的に許容
される賦形剤(excipient)と配合することを含む、麦角誘導体のバイ
オアベイラビリティを向上する方法により達成される。
投与した麦角誘導体又はその混合物のバイオアベイラビリティに少なくとも等価
である。
を使用して投与した麦角誘導体又はその混合物のバイオアベイラビリティに少な
くとも等価なバイオアベイラビリティを有する。
ビリティを向上させつつ、徐放性特徴を提供し得る。
し、本発明は、多くの異なる形態で具体化でき、本明細書に示した実施形態に限
定されると捉えるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底
かつ完全なものとなり、当業者に本発明の範囲を充分に伝えるために提供される
。
導体の徐放性組成物を提供する。本発明の徐放性組成物は、麦角誘導体又はその
混合物と、医薬的に許容される膨潤剤又はその混合物と、及び1つ以上の医薬的
に許容される賦形剤とを含む。
可能な薬物の総量と定義する。バイオアベイラビリティは、本発明の徐放性組成
物の投与後、及び従来の放出組成物の投与後に、時間に関して全身薬物総濃度を
測定することにより決定し得る。バイオアベイラビリティの向上は、曲線下面積
(AUC:Area Under the Curve)の増加として定義され
る。AUCは、質量・時間/ 体積の単位の、時間に関する全身薬物濃度の積
分測定値である。薬物用量の投与後、投与時から薬物が生体中に全く残存しない
時間までのAUCは、患者が薬物に曝露した指標である。
くは、麦角誘導体は麦角アルカロイドである。好ましい麦角アルカロイドは、麦
角ペプチドアルカロイド及びジヒドロ化麦角ペプチドアルカロイドである。特に
好ましい麦角アルカロイドは、式(I):
、R4がイソプロピル又はメチルであるものであり、ただし、R3がベンジルであ
る場合にのみR4はメチルである。
−ジヒドロエルゴクリプチン(R4=イソプロピル、R3=イソブチル)、β−ジ
ヒドロエルゴクリプチン(R4=イソプロピル、R5=sec−ブチル)、ジヒド
ロエルゴコルニン(R3=R4=イソプロピル)、ジヒドロエルゴクリスチン(R 4 =イソプロピル、R3=ベンジル)、及びジヒドロエルゴタミン(R4=メチル
、R3=ベンジル)、並びにそれらの塩形である。R1が臭素である好ましい化合
物は、ブロモクリプチン(R2=メチル、R3=イソブチル、R4=イソプロピル
、そしてR5及びR6は第二結合)である。適切な塩は、医薬的に許容される酸の
塩であり、例えば、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩及び酒石酸塩である。最
も好ましい化合物は、通常メシル酸塩の形で使用する、ジヒドロエルゴクリプチ
ンである。それは、パーキンソン病、高プロラクチン血症及び偏頭痛の処置の使
用に適応される。該薬物は、約10から約60mg、好ましくは約20から約4
0mgの1日投与量で1日2回投与し得る。
ガム、セルロースエーテル及びタンパク質由来材料である。これらの親水性ポリ
マーの好ましい例としては、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルアルコ
ール、ポリオキシエチレングリコール及びポロキサマーが挙げられる。ヒドロキ
シアルキルセルロースの好ましい例としては、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチル
セルロースが挙げられる。
。本発明に使用し得るヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトセル
(Methocel)K4M(登録商標)及びメトセルK15M(登録商標)が
挙げられ、いずれも、ペンシルバニア州ウェストポイント所在のColorco
nから市販されている。メトセルK4M(登録商標)及びメトセルK15M(登
録商標)は、19〜24重量%のメトキシ含量及び4〜12重量%のヒドロキシ
プロピル含量を有する。2%水溶液中のメトセルK4M(登録商標)は、4,0
00cpsの粘度及び89,000の平均分子量を有するが、同じ条件のメトセ
ルK15M(登録商標)は、15,000cpsの粘度及び124,000の平
均分子量を有する。
ペンディング剤)、結合剤、希釈剤、香味剤(flavorant)、着色剤、
分散剤及び湿潤剤を含み、その使用は当業者に公知である。適切な賦形剤は、特
に、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖などの充
填剤;例えば微結晶セルロースなどのセルロース調製物、メイズ(maize)
デンプン、小麦デンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカ
ントガム及び/又はポリビニルピロリドン(PVP);及びステアリン酸マグネ
シウムなどの潤滑剤である。
ドを含む。麦角ペプチドアルカロイドと膨潤物質の比は、好ましくは、約1:0
.5から約1:10、より好ましくは約1:2から約1:8である。ジヒドロエ
ルゴクリプチンと膨潤物質の比は、約1:0.5から約1:5、より好ましくは
約1:1から約1:4である。麦角ペプチドアルカロイドと賦形剤の比は、好ま
しくは、約1:3から約1:100、より好ましくは約1:5から約1:80、
最も好ましくは約1:10から約1:50である。
する。より重要なことには、本発明の製剤は、従来の製剤に優るバイオアベイラ
ビリティの増加を提供する。本発明の製剤のバイオアベイラビリティは、従来の
製剤のバイオアベイラビリティよりも、好ましくは少なくとも約5%、より好ま
しくは少なくとも約15%、最も好ましくは少なくとも約25%高い。
ド粉末を形成することにより、従来の方法に従って調製し得る。その粉末を潤滑
剤と混合し、得られた粉末を圧縮して錠剤を形成する。
捉えるべきではない。これらの実施例において、「mg」はミリグラムを意味し
、「ng」はナノグラムを意味し、「pg」はピコグラムを意味し、「mL」は
ミリリットルを意味し、「mm」はミリメーターを意味し、「℃」は摂氏度を意
味し、「M」は平均を意味し、「SD」は標準偏差を意味し、「mPa・s」は
ミリパスカル秒を意味し、「PVP」はポリビニルピロリドンを意味し、「h」
は時間を意味し、「kp」はキロポンドを意味する。
のMeggle GmbHから市販)。 2.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;15,000mP
a s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。 3.二酸化ケイ素(メリーランド州バルチモア所在W.R.Graceから市販
)。
)を、直接圧縮可能な賦形剤であるセルラクトース(登録商標)80%、膨潤可
能な放出制御ポリマーであるメトセルK15M(登録商標)10%、自由流動剤
であるサイロイド244(登録商標)1.2%、及び潤滑剤であるステアリン酸
マグネシウム0.8%を用いて調製した。潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、
ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、10分間ターブラー(Tu
rbula)ミキサーを用いて混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、
混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型(12
×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
回転/分による溶出試験。
:α−ジヒドロエルゴクリプチン20.0mg、ラクトース148mg、微結晶
セルロース70mg、クロスカルメロース6mg、ステアリン酸マグネシウム4
mg、及びポリビニルピロリドン2mg。溶出試験を、本実施例に記載した本発
明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴク
リプチンが96.3±3.6%放出した。
0mg)を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、希釈剤である
ラクトース40%、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセルK4M(登録商
標)11%及びCMCナトリウム(中程度の粘度)22.3%、結合剤であるP
VP5.6%、抗粘着剤であるタルク3.3%、及び潤滑剤であるステアリン酸
マグネシウム1.1%を用いて調製した。
PVP水溶液を粉末混合物に加え、湿潤塊を形成し、これを8メッシュのふるい
を通して連続的に選抜した。湿潤顆粒を60℃で乾燥し、その後、再度16メッ
シュのふるいを通して選抜した。タルク及びステアリン酸マグネシウムの添加後
、混合物を5分間Vミキサーでブレンドした。自動粉末供給装置及び直径7mm
の平らな金型を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
転/分による溶出試験。
組成を有した。溶出試験を、本実施例に記載の本発明の徐放性製剤と同じ条件で
実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが98.1%±5.
2%放出した。
により製造)。 2.微結晶セルロース(ペンシルバニア州フィラデルフィア所在FMC社の医薬
部門から市販)。 3.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208、4,000mPa s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。
g)を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦
形剤であるラクトース37%及び微結晶セルロース30.4%、膨潤可能な放出
制御ポリマーであるメトセルK4M(登録商標)15%、及び潤滑剤であるステ
アリン酸マグネシウム1.6%を用いて調製した。
し、その後、10分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウ
ムの添加後、混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセ
ル金型(12×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用
した。
回転/分による溶出試験。
た:α−ジヒドロエルゴクリプチン40.0mg、ラクトース128mg、微結
晶セルロース70mg、クロスカルメロース6mg、ステアリン酸マグネシウム
4mg、及びポリビニルピロリドン2mg。溶出試験を、本実施例に記載した本
発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴ
クリプチンが93.3±5.0%放出した。
ら市販)。 2.微結晶セルロース(ペンシルバニア州フィラデルフィア所在FMC社医薬部
門から市販)。 3.カルボマー(オハイオ州クリーブランド所在BFグッドリッチから市販)。
g)を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦
形剤であるラクトース42%及び微結晶セルロース30.4%、膨潤可能な放出
制御ポリマーであるカルボマー10%、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシ
ウム1.6%を用いて調製した。
し、その後、10分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウ
ムの添加後、混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセ
ル金型(12×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用
した。
転/分による溶出試験。
組成を有した。溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件
で実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが97.7±6.
0%放出した。
ルク所在Meggle GmbHから市販)。 2.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;4,000mPa
s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。 3.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;15,000Pa
s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。 4.中程度の粘度等級。
)を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形
剤であるセルラクトース(登録商標)73.3%、膨潤可能な制御放出ポリマー
であるメトセルK4M(登録商標)8.8%、メトセルK15M(登録商標)3
.9%及びCMCナトリウム0.8%、抗粘着剤であるタルク8%、及び潤滑剤
であるステアリン酸マグネシウム0.8%を用いて調製した。
し、その後、10分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウ
ムの添加後、混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセ
ル金型(12×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用
した。
Cl、50回転/分による溶出試験。
た:α−ジヒドロエルゴクリプチン10mg、ラクトース158mg、微結晶セ
ルロース70mg、クロスカルメロース6mg、ステアリン酸マグネシウム4m
g、及びポリビニルピロリドン2mg。溶出試験を、本実施例に記載した本発明
の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴクリ
プチンが96.9±4.8%放出した。
ルク所在Meggle GmbHから市販)。 2.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;4,000mPa
s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。 3.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;15,000mP
a s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。 4.中程度の粘度等級。
)を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形
剤であるセルラクトース(登録商標)86.4%、膨潤可能な放出制御ポリマー
であるメトセルK4M(登録商標)6%、メトセルK15M(登録商標)2%及
びCMCナトリウム0.8%、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム0.
8%を用いて調製した。
し、その後、10分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウ
ムの添加後、混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセ
ル金型(12×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用
した。
Cl、50回転/分による溶出試験。
組成を有し、溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で
実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが93.7±3.1
%放出した。
ルク所在Meggle GmbHから市販)。 2.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;4,000mPa
s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。 3.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;15,000Pa
s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。 4.中程度の粘度等級。
に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形剤であるセルラ
クトース(登録商標)75.7%、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセル
K4M(登録商標)8.8%、メトセルK15M(登録商標)3.9%及びCM
Cナトリウム0.8%、抗粘着剤であるタルク8%、及び潤滑剤であるステアリ
ン酸マグネシウム0.8%を用いて調製した。
し、その後、10分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウ
ムの添加後、混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセ
ル金型(12×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用
した。
Cl、50回転/分による溶出試験。
クリプチン2.5mg、ラクトース115.5mg、ポリビニルピロリドン4m
g、マレイン酸2mg、ステアリン酸マグネシウム1.3mg、コロイド状シリ
カ0.35mg、及びメイズデンプン14mg。溶出試験を、本実施例に記載し
た本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、0.5時間後にブロモクリプチ
ンが96.9±4.8%放出した。
ラビリティと比較した例
剤製剤による従来の錠剤と比較した、実施例5及び6に記載した本発明の経口徐
放性錠剤での、α−ジヒドロエルゴクリプチンの薬物動態特徴及びバイオアベイ
ラビリティを評価することであった。試験設計はオープンラベルでクロスオーバ
ーの3期間の設計であった。12名の男性の試験志願者を無作為に、1週間の洗
浄(ウォッシュアウト)期間だけ離した、3つの処置シーケンスの1つに割当て
た。薬物を、朝、断食条件(断食条件は処置後4時間維持した。)で単回の投与
量10mgで経口投与した。血液試料を、薬物の投与後72時間までの特定の時
点において、内在(indwelling)カニューレにより得た。
解析の結果を表(平均値として表現する。)に報告する。
剤について、ピーク濃度を有意に減少及び遅延することが明らかに示される。こ
れらのプロットは、遅い吸収速度、並びに、従来の製剤の投与後に通常生じる劇
的な急上昇の低下を表す。
ある実施例6に記載の徐放性製剤について観察される。AUCにより測定したよ
うな、本発明の徐放性製剤のバイオアベイラビリティは、従来の錠剤で得られた
バイオアベイラビリティよりも驚くべきほど高い。
求の範囲により限定され、特許請求の範囲の均等物もそれに含まれる。
ヒドロエルゴクリプチンの血漿中濃度と時間の関係を示すグラフである。投与は
、従来の錠剤、又は実施例5若しくは実施例6に記載の本発明に従って製剤化さ
れた徐放性錠剤を用いて行われた。
Claims (19)
- 【請求項1】 麦角誘導体又はその混合物を、医薬的に許容される親水性膨
潤剤又はその混合物、及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤と配合すること
を含む、徐放性送達システムを使用して投与された麦角誘導体のバイオアベイラ
ビリティを向上させる方法。 - 【請求項2】 上記バイオアベイラビリティが、従来の薬物送達システムを
使用して投与された麦角誘導体又はその混合物のバイオアベイラビリティに少な
くとも等しい請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 上記バイオアベイラビリティが、従来の薬物送達システムを
使用して投与された麦角誘導体又はその混合物のバイオアベイラビリティよりも
少なくとも25%高い請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 上記麦角誘導体が、式(I) 【化1】 (式中、 R1は水素又はハロゲンであり、 R2は水素又は炭素数1〜4のアルキルであり、 R3はイソプロピル、sec−ブチル、イソブチル又はベンジルであり、 R4はメチル、エチル、イソプロピル又はその混合物であり、 R5は水素であってR6は水素若しくはメトキシであるか、又は R5とR6は結合しているか、又はそれらの混合物である。) を有する請求項2に記載の方法。
- 【請求項5】 上記麦角誘導体が、α−ジヒドロエルゴクリプチンである請
求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 上記親水性膨潤剤が、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポ
リオキシエチレングリコール及びポロキサマー及びその混合物からなる群から選
択される請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 上記1つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、潤滑剤、懸濁
化剤、結合剤、希釈剤、香味剤、着色剤、分散剤及び湿潤剤からなる群から選択
される請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 上記麦角誘導体と上記親水性膨潤剤の比が、約1:0.5か
ら約1:10である請求項1に記載の方法。 - 【請求項9】 上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記親水性膨潤剤の比
が、約1:0.5から約1:5である請求項5に記載の方法。 - 【請求項10】 約5から約80mgの麦角誘導体を配合する請求項1に記
載の方法。 - 【請求項11】 麦角誘導体又はその混合物、 医薬的に許容される膨潤剤又はその混合物、及び 1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む徐放性医薬組成物であって、該組成
物は、従来の薬物送達システムを使用して投与された麦角誘導体又はその混合物
のバイオアベイラビリティに少なくとも等しいバイオアベイラビリティを有する
徐放性医薬組成物。 - 【請求項12】 上記バイオアベイラビリティが、従来の薬物送達システム
を使用して投与した麦角誘導体又はその混合物のバイオアベイラビリティよりも
少なくとも25%高い請求項11に記載の組成物。 - 【請求項13】 上記麦角誘導体が、式(I) 【化2】 (式中、 R1は水素又はハロゲンであり、 R2は水素又は炭素数1〜4のアルキルであり、 R3はイソプロピル、sec−ブチル、イソブチル又はベンジルであり、 R4はメチル、エチル、イソプロピル又はその混合物であり、 R5は水素であってR6は水素若しくはメトキシであるか、又は R5とR6は結合しているか、又はそれらの混合物である。) を有する請求項11に記載の組成物。
- 【請求項14】 上記麦角誘導体が、α−ジヒドロエルゴクリプチンである
請求項13に記載の組成物。 - 【請求項15】 上記親水性膨潤剤が、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、
ポリオキシエチレングリコール、ポリオキサマー及びその混合物からなる群から
選択される請求項11に記載の組成物。 - 【請求項16】 上記1つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、潤滑剤、懸
濁化剤、結合剤、希釈剤、香味剤、着色剤、分散剤及び湿潤剤からなる群から選
択される請求項11に記載の組成物。 - 【請求項17】 上記麦角誘導体と上記親水性膨潤剤の比が、約1:0.5
から約1:10である請求項11に記載の組成物。 - 【請求項18】 上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記親水性膨潤剤の
比が、約1:0.5から約1:5である請求項14に記載の組成物。 - 【請求項19】 上記麦角誘導体が、約5〜約80mg存在する請求項11
に記載の組成物。
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