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Gebiet der
Erfindung
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Diese
Erfindung bezieht sich auf Verfahren zum Herstellen von pharmazeutischen
Zusammensetzungen mit verzögerter
Wirkstoffabgabe von Ergotalkaloiden, und insbesondere auf Verfahren
zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe
von Ergotalkaloiden mit verbesserter Bioverfügbarkeit.
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Hintergrund
der Erfindung
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Im
allgemeinen können
Ergotalkaloide gemäß ihren
unterschiedlichen chemischen Strukturen eingeteilt werden, zum Beispiel
in Ergoline, Lyserginsäurederivate,
Ergotpeptidalkaloide und dihydrierte Ergotpeptidalkaloide. Klinische
Anwendungen von Ergotalkaloiden und ihren Derivaten schließen die
Behandlung der Parkinson'schen
Erkrankung, von Migräne-Kopfschmerzen,
der Hyperprolactinämie
und von cerebro-vasculären
Störungen
ein, um nur einige zu nennen.
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Viele
Ergotalkaloide und ihre Derivate sind bekannt. Zum Beispiel diskutiert
das US-Patent Nr. 3,896,228 von Richardson die Verwendung von Ergotalkaloiden
zum Erhöhen
des Urinvolumens und des Urin-pH. Das US-Patent Nr. 3,987,173 von
Borredon schlägt
die Verwendung bestimmter Mischungen von Vincamin und Ergotalkaloiden
zum Behandeln von Blutzirkulationsstörungen vor. Das US-Patent Nr.
4,229,451 von Fehr et al. schlägt
Ergopeptinderivate als für
Venokonstriktoren und Venotonika nützlich vor. Das US-Patent Nr.
4,315,937 von Maclay et al. diskutiert Ergots und ihre Verwendung
beim Behandeln der minimalen Hirndisfunktion. Das US-Patent Nr.
4,366,145 von Stoopak et al. diskutiert eine Weichgelatinekapsel
mit einer flüssigen
Ergotalkaloid-Füllösung im
Zentrum. Das US-Patent Nr. 4,440,722 von Djorjevic et al. schlägt eine Medizin,
enthaltend Salze von Ergotamin, Ergosinin, Ergocryptinin, Ergocristinin
und Ergocorninin, zur Verwendung der Behandlung der arteriellen
Hypertension, der Herzinsuffizienz, der Herzarrhythmien oder der
Cephalgia vor. Das US-Patent Nr. 4,462,983 von Azria et al. schlägt die Verwendung
bestimmter Ergotpeptidalkaloide vor, die zur nasalen oder Lungenverabreichung
angepaßt
sind.
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Die
pharmakologischen Wirkungen von Ergotalkaloiden sind verschieden
und komplex, scheinen jedoch im allgemeinen von ihren Wirkungen
auf adrenergische, dopaminergische und serotoninergischen Rezeptoren
herzurühren.
Das Wirkungsspektrum hängt
vom Mittel, der Dosierung, den Spezies, dem Gewebe und den experimentellen
oder physiologischen Bedingungen ab. Im allgemeinen sind Ergotalkaloide
charakterisiert durch unregelmäßige Absorption
und einen hohen hepatischen First Pass-Effekt mit breiter Biotransformation.
Speziell ist die gastrointestinale Absorption von Ergotalkaloiden
aufgrund des hohen hepatischen First Pass gering, und gelegentlich
unregelmäßig. Darüber hinaus
kann die Verabreichung von Ergotalkaloiden gelegentlich mit nachteiligen
Vorkommnissen, insbesondere im vaskulären und cariären Bereich,
verbunden sein. Wirkstoffe wie Ergotalkaloide, die einer hohen hepatischen
Ausscheidung zugänglich
sind, dürften
eine Verabreichung in höheren
Dosen benötigen,
um Blutkonzentrationen oberhalb der minimalen wirksamen Konzentration
für eine
ausreichende Zeitdauer aufrecht zu erhalten, um die gewünschte pharmakologische
Wirkung zu liefern. Wenn jedoch herkömmliche Wirkstoffzufuhrsysteme
verwendet werden, kann das Anschwellen der Wirkstoffabsorption,
die unmittelbar nach ihrer Verabreichung auftritt, zum Überschießen über die
minimale toxische Konzentration der Blutkonzentrationen führen. Eine
Methode, diese schädigende
Wirkung zu vermeiden, besteht darin, niedrigere Dosisgrade mit häufigeren
Dosierungen anzuwenden. Ein regelmäßiges Dosieren ist jedoch keine
Ideallösung
aufgrund der Unbequemlichkeit, den erhöhten Kosten sowie der erhöhten Wahrscheinlichkeit,
daß der
Patient es vergessen wird, die richtige Anzahl von Dosen einzunehmen.
Eine andere Methode, eine Wirkstoffkonzentration auf einem engen
therapeutisch wirksamen Niveau zu halten, besteht darin, den Wirkstoff
unter Verwendung von Systemen mit verzögerter Wirkstofffreigabe zu
verabreichen.
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Systeme
mit verzögerter
Wirkstofffreigabe schließen
jegliche Wirkstofffreigabesysteme ein, die eine langsame Freigabe
des Wirkstoffs über
eine verlängerte
Zeitdauer erzielen. Es gibt zwei allgemeine Arten von Systemen verzögerter Wirkstofffreigabe:
gesteuerte Freigabe und verlängerte
Freigabe. Systeme gesteuerter Freigabe hält konstante Wirkstoffniveaus
im Zielgewebe oder den -zellen. Systeme verlängerter Freigabe sind nicht
in der Lage, ein konstantes Wirkstoffniveau zu halten, verlängern jedoch
nichtsdestoweniger den therapeutischen Blut- oder Gewebespiegel des Wirkstoffs für eine verlängerte Zeitdauer.
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Beim
Gestalten von Systemen mit verzögerter
Wirkstofffreigabe können
viele Variablen in Betracht gezogen werden, einschließlich der
Wirkstoffzufuhrroute, der Art des Freigabesystems, die spezifischen
Eigenschaften des zu verabreichenden Wirkstoffs, und die Bioverfügbarkeit
des Wirkstoffs. Systeme verzögerter Wirkstofffreigabe
sind für
eine Reihe unterschiedlicher Wirkstoffe vorgeschlagen worden. Zum
Beispiel schlägt das
US-Patent Nr. 4,389,393 von Schor et al. therapeutische Zusam mensetzungen
mit verzögerter
Wirkstofffreigabe auf der Basis von hochmolekularer Hydroxypropylmethylcellulose
vor. Das US-Patent
Nr. 5,069,911 von Züger
schlägt
eine Formulierung verzögerter
Wirkstofffreigabe zur oralen Verabreichung eines 9,10-Dihydro-Ergotalkaloids
vor, und das US-Patent Nr. 5,128,142 von Mulligan et al. schlägt eine
Formulierung verzögerter
Wirkstofffreigabe vor, die ein Absorbat einer Mischung eines pharmazeutisch
nützlichen
Wirkbestandteils und einer inaktiven Substanz, adsorbiert auf einem
quervernetzten Polymer, einschließt.
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Während diese
Druckschriften Systeme mit verzögerter
Wirkstofffreigabe vorschlagen, die eine langsame Freigabe eines
speziellen Wirkstoffs über
eine verlängerte
Zeitdauer zu liefern vermögen,
vermögen
sie nicht ein System bereitzustellen, welches auch die Bioverfügbarkeit
des verabreichten Wirkstoffs im Vergleich zu herkömmlichen
Wirkstoffabgabesystemen aufrecht erhält oder erhöht.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Systeme mit
verzögerter
Wirkstoffabgabe bereitzustellen, die die Bioverfügbarkeit des verabreichten
Wirkstoffs im Vergleich zu herkömmlichen
Freigabesystemen beibehält
oder erhöht.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zum
Bilden solcher Freigabesysteme bereitzustellen.
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Diese
und weitere Aufgaben werden gemäß der vorliegenden
Erfindung bereitgestellt durch ein Verfahren zum Verbessern der
Bioverfügbarkeit
von Ergotderivaten, die unter Verwendung von Systemen mit verzögerter Wirkstoffabgabe
verabreicht werden, umfassend das Kombinieren eines Ergotderivats
oder einer Mischung davon mit einem pharmazeutisch akzeptablen,
hydrophilen Quellungsmittel oder einer Mischung davon und einem
oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger(n),
wobei das Ergotderivat die Formel
aufweist,
worin
R
1 Wasserstoff oder Halogen ist,
R
2 Wasserstoff oder C
1-C
4-Alkyl ist,
R
3 Isopropyl,
sec.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl ist,
R
4 Methyl,
Ethyl, Isopropyl bzw. Mischungen davon ist, und entweder
R
5 Wasserstoff ist und
R
6 Wasserstoff
oder Methoxy ist, oder
R
5 und R
6 zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, sowie
Mischungen davon,
wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet
ist, daß das
Verhältnis
des Ergotderivats zu dem hydrophilen Quellungsmittel 1:0,5 bis 1:10
beträgt.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die α-Dihydroergocryptin
umfaßt,
bereit gestellt werden. Die Zusammensetzung besitzt eine Bioverfügbarkeit,
die mindestens gleich der Bioverfügbarkeit des Ergotderivats
oder einer Mischung davon ist, das bzw. die unter Verwendung eines
herkömmlichen
Freigabesystems verabreicht wurde.
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Verfahren
und pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
können
daher Eigenschaften verzögerter
Wirkstoffabgabe bereitstellen, während
die Bioverfügbarkeit
der Ergotderivate verbessert wird.
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Kurzbeschreibung
der Zeichnungen
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1 ist
eine Grafik der Plasmakonzentration von α-Dihydroergocryptin gegen die Zeit nach
einer einzigen oralen Verabreichung von 10 mg von α-Dihydroergocryptin,
verabreicht in einer herkömmlichen
Tablette oder in Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die
gemäß der vorliegenden
Erfindung wie in den Beispielen 5 oder 6 beschrieben formuliert
sind.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
von Ergotderivaten mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit
gegenüber
herkömmlichen
Zusammensetzungen bereit. Die Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
der vorliegenden Erfindung umfaßt
ein Ergotderivat oder eine Mischung davon, ein pharmazeutisch akzeptables
Quellungsmittel oder eine Mischung davon, sowie ein oder mehrere
pharmazeutisch akzeptable Arzneimittelträger.
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Die
hier erwähnte
Bioverfügbarkeit
ist definiert als die Gesamtmenge an Wirkstoff, die im Verlauf der Zeit
systemisch verfügbar
ist. Bioverfügbarkeit
kann bestimmt werden durch Messen der gesamten systemischen Wirkstoffkonzentrationen
im Zeitverlauf nach Verabreichung einer Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
der vorliegenden Erfindung und nach Verabreichung einer herkömmlichen
Wirkstoffabgabe-Zusammensetzung. Die verbesserte Bioverfügbarkeit
ist definiert als eine Erhöhung
der "Fläche Unter
der Kurve"' (Area Under the
Curve; AUC). AUC ist der integrierte Wert der systemischen Wirkstoffkonzentrationen im
Zeitverlauf in Einheiten von Masse-Zeit/Volumen. Im Anschluß an die
Verabreichung der Wirkstoffdosis ist die AUC vom Zeitpunkt der Dosierung
bis zum Zeitpunkt, wenn kein Wirkstoff mehr im Körper verbleibt, ein Maß für das Aussetzen
eines Patienten gegenüber
dem Wirkstoff.
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Die
Ergotderivate der vorliegenden Erfindung weisen die Formel auf:
worin
R
1 Wasserstoff oder Halogen ist,
R
2 Wasserstoff oder C
1-C
4-Alkyl ist,
R
3 Isopropyl,
sec.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl ist,
R
4 Methyl,
Ethyl, Isopropyl bzw. Mischungen davon ist, und entweder
R
5 Wasserstoff ist und
R
6 Wasserstoff
oder Methoxy ist, oder
R
5 und R
6 zusammen eine zusätzliche Bindung bilden,
sowie
Mischungen davon,
oder Mischungen davon.
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Wenn
R1 Halogen ist, ist es vorzugsweise Brom.
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Bevorzugte
Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1,
R5 und R6 Wasserstoff
sind, R2 Methyl ist, und R4 Isopropyl
oder Methyl ist, mit der Maßgabe,
daß R4 nur dann Methyl ist, wenn R3 Benzyl
ist.
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Besonders
bevorzugte Verbindungen, in denen R2 Methyl
ist und R1, R5 und
R6 Wasserstoff sind, sind α-Dihydroergocryptin
(R4 = Isopropoyl, R3 =
Isobutyl), β-Dihydroergocryptin
(R4 = Isopropyl), R5 =
Sec.-Butyl), Dihydroergocornin (R3 = R4 = Isopropyl), Dihydroergocristin (R4 = Isopropyl, R3 =
Benzyl) und Dihydroergotamin (R4 = Methyl,
R3 = Benzyl), zusammen mit ihren Salzformen.
Die bevorzugte Verbindung, in der R1 Brom ist,
ist Bromocryptin, R2 = Methyl, R3 = Isobutyl, R4 =
Isopropyl, und R5 und R6 sind
eine zweite Bindung. Geeignete Salzformen sind Salze von pharmakologisch
akzeptablen Säuren;
zum Beispiel die Methansulfonat-, Maleat- und Tartrat-Salzformen.
Die am meisten bevorzugte Verbindung ist Dihydroergocriptin, gewöhnlicherweise
in Form des Mesylats angewandt. Es ist indiziert zur Verwendung
bei der Behandlung der Parkinson'schen
Erkrankung, der Hyperprolactinämie
und der Migräne.
Der Wirkstoff kann zweimal pro Tag bei einer täglichen Dosis von etwa 10 bis
etwa 60 mg, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 40 mg, verabreicht werden.
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Pharmazeutisch
akzeptable Quellungsmittel der vorliegenden Erfindung sind typischerweise
hydrophile Polymere, wie Gummi, Celluloseether und Protein-abstammende
Materialien. Diese hydrophilen Polymere können Hydroxyalkylcellulosen,
Polyvinylalkohole, Polyoxyethylenglykole sowie Poloxamere einschließen.
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Bevorzugte
Hydroxyalkylcellulose schließen
Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose
und Hydroxypropylmethylcellulose ein.
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Die
am meisten bevorzugte hydrophile Quellungssubstanz ist Hydroxypropylmethylcellulose.
Hydroxypropylmethylcellulosen, die in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden können,
schließen
Methocel K4MR und Methocel K15MR ein,
beide kommerziell erhältlich
von Colorcon von West Point, Pennsylvanien. Methocel K4MR und Methocel K15MR besitzen
einen 19–24
Gewichtsprozentigen Methoxylgehalt und einen 4–12 Gewichts-prozentigen Hydroxypropylgehalt.
Methocel K4MR in einer 2%-igen Wasserlösung besitzt
eine Viskosität
von 4.000 cps und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 89.000,
wohingegen Methocel K15MR unter den gleichen
Bedingungen eine Viskosität
von 15.000 cps und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 124.000
aufweist.
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Formulierungen
der vorliegenden Erfindung können
ferner Arzneimittelträger
enthalten. Im allgemeinen schließen Arzneimittelträger Gleitmittel,
Suspendiermittel, Bindemittel, Streckmittel, Aromastoffe, Färbemittel,
Dispergiermittel und Benetzungsmittel ein, deren Verwendung dem
Fachmann bekannt sein dürfte.
Geeignete Arzneimittelträger
sind insbesondere Füllstoffe
wie Zucker, einschließlich
Lactose, Sucrose, Mannitol oder Sorbitol; Cellulose-Präparationen
wie z.B. microkristalline Cellulose, Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine,
Tragacanth-Gummi und/oder Polyvinylpyrrolidon (PVP); sowie Gleitmittel
wie Magnesiumstearat.
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Formulierungen
der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise etwa 5 bis etwa
80 mg des Ergotpeptidalkaloids. Das Verhältnis des Ergotpeptidalkaloides
zur Quellungsmittelsubstanz beträgt
vorzugsweise etwa 1:0,5 bis etwa 1:10, weiter bevorzugt etwa 1:2
bis etwa 1:8. Das Verhältnis
von Dihydroergocriptin gegenüber
der Quellungssubstanz reicht von etwa 1:0,5 bis etwa 1:5, weiter
bevorzugt von etwa 1:1 bis etwa 1:4. Das Verhältnis des Ergotpeptidalkaloids
zu den Arzneimittelträgern
reicht vorzugsweise von etwa 1:3 bis etwa 1:100, weiter bevorzugt
von etwa 1:5 bis etwa 1:80 und am meisten bevorzugt von etwa 1:10
bis etwa 1:50.
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Formulierungen
der vorliegenden Erfindung liefern eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit
gegenüber
anderen Formulierungen mit verzögerter
Wirkstoffabgabe. Noch wichtiger liefern die Formulierungen der vorliegenden
Erfindung eine Erhöhung
der Bioverfügbarkeit
gegenüber
herkömmlichen
Formulierungen. Die Bioverfügbarkeit
der Formulierungen der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise mindestens
etwa 5%, weiter bevorzugt mindestens etwa 15%, und am meisten bevorzugt
mindestens etwa 25% höher
als die Bioverfügbarkeit
herkömmlicher
Formulierungen.
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Die
Formulierungen der vorliegenden Erfindung können gemäß herkömmlichen Verfahren präpariert werden,
indem der Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels
zum Bilden eines vermengten Pulvers vermengt werden. Das Pulver
wird mit dem Gleitmittel vermischt, und das resultierende Pulver
wird zum Bilden einer Tablette gepreßt.
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Die
folgenden Beispiele werden zum Veranschaulichen der vorliegenden
Erfindung geliefert und sollten nicht als einschränkend dafür verstanden
werden. In diesen Beispielen bedeutet "mg" Milligramm, "ng" bedeutet Nanogramm, "pg" bedeutet Picogramm, "mL" bedeutet Milliliter, "mm" bedeutet Millimeter, "°C" bedeutet Grad Celsius, "M" bedeutet Mittel, "SD" bedeutet
Standardabweichung, "mPa·s" bedeutet MilliPascal-Sekunden, "PVP" bedeutet Polyvinylpyrrolidon, "h" bedeutet Stunde, und "kp" bedeutet Kilipond. Beispiele
1–7 zum
Vergleich der Freigabeeigenschaften von Formulierungen der vorliegenden
Erfindung mit Freigabeeigenschaften von herkömmlichen Formulierungen
BEISPIEL
1
α-Dihydroergocryptin-20
mg-Tabletten mit verzögerter
Wirkstoffabgabe
Zusammensetzung von jeder Tablette
α-Dihydroergocryptin | 20,0
mg |
Cellactose® | 203,0
mg1 |
Methocel
K15M® | 25,0
mg2 |
Syloid
244® | 1,2
mg3 |
Magnesiumstearat | 0,8
mg |
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Anmerkungen:
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- 1. 75% Lactose und 25% microkristalline Cellulose,
kommerziell verfügbar
von Meggle GmbH von Wasserburg, Deutschland.
- 2. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 15.000 mPa·s, kommerziell
verfügbar
von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
- 3. Siliciumdioxid, kommerziell verfügbar von W. R. Grace von Baltimore,
Maryland.
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Experimentelle
Methode
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Tabletten
(250 mg), die jeweils 20 mg (8%) α-Dihydroergocryptin
enthielten, wurden mit 80% Cellaktose als direkt preßbarem Arzneimittelträger, 10%
Methocel K15M® als
quellbarem Polymer mit kontrollierter Freigabe, 1,2% Syloid 244® als
Freifließmittel
und 0,8% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt. Der Wirkstoff
und alle Arzneimittelträger
mit Ausnahme des Gleitmittels wurden geometrisch manuell mit einem
Sieb vermengt, dann mit einem Turbula-Mischer für 10 Minuten gemischt. Nach
der Zugabe von Magnesiumstearat wurde die Mischung für weitere
5 Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit einer automatischen
Pulverzufuhr und einem Kapselwerkzeug (12 × 5 mm) wurde zum Verpressen
verwendet.
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Tablettentests
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Pharmazeutische
Standardtestmethoden und -ausrüstungen
wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
Härte: | Durchschnitt
18,6 kp (Schleuniger 4M) |
Zerreibbarkeit: | 0,081% |
Löslichkeitstests
gemäß USP XXIII,
S. 1792, Apparat 2, 1.000 ml H
2O, 50 Rotationen/min:
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-
Die
herkömmliche
Tablettenformulierung von 20 mg α-Dihydroergocryptin
besaß die
folgende Zusammensetzung: 20,0 mg α-Dihydroergocryptin, 148 mg
Lactose, 70 mg microkristalline Cellulose, 6 mg Croscaramellose,
4 mg Magnesiumstearat, und 2 mg Polyvinylpyrrolidon. Der Auflösungstest
wurde unter den gleichen Bedingungen wie für die Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
der vorliegenden Erfindung wie in diesem Beispiel beschrieben durchgeführt und
führte
zu einer Freisetzung von 96,3 ± 3,6% α-Dihydroergocryptin
nach 0,5 Stunden. BEISPIEL
2
α-Dihydroergocryptin-20
mg-Tabletten mit verzögerter
Wirkstoffabgabe
Zusammensetzung von jeder Tablette
α-Dihydroergocryptin | 20,0
mg |
Methocel
K4M® | 13,2
mg1 |
Natrium
CMC | 26,8
mg |
Lactose | 48,0
mg |
PVP
K30 | 6,7
mg |
Talk | 4,0
mg |
Magnesiumstearat | 1,3
mg |
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Anmerkungen:
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- 1. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208;
4.000 mPa·s,
kommerziell verfügbar
von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
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Experimentelle
Methode
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Tabletten
(120 mg), die 20 mg (16,7%) jeweils von α-Dihydroergocryptin enthielten,
wurden hergestellt und gemäß den nachfolgend
beschriebenen Methoden getestet. Die Formulierung wurde mit 40%
Lactose als Streckungsmittel, 11% Methocel K4M® und
22,3% Natrium-CMC (mittlere Viskosität) als quellbaren Polymeren mit
gesteuerter Freigabe, 5,6% PVP als Bindemittel, 3,3% Talk als Anti-Klebemittel,
und 1,1% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt.
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Es
wurde eine 10%-ige Wasserlösung
von PVP hergestellt. Der Wirkstoff, das Streckmittel und die Polymere
wurden grob vermischt. Die Wasserlösung von PVP wurde zur Pulvermischung
zum Bilden einer nassen Masse zugegeben, die nach und nach durch
ein 8 Mesh-Sieb gescreent wurde. Das nasse Granulat wurde bei 60°C getrocknet,
dann erneut durch ein 16-Mesh-Sieb gescreent. Nach der Zugabe von
Talk und Magnesiumstearat wurde die Mischung für fünf Minuten in einem V-Mischer
vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse
mit einer automatischen Pulverzufuhr und flachen Werkzeugen mit
Durchmesser von 7 mm wurde zum Verpressen verwendet.
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Tablettentests
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Pharmazeutische
Standardtestmethoden und Ausrüstungen
wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
Härte: | Durchschnitt
11,2 kp (Schleuniger 4M) |
Zerreibbarkeit: | 0,12% |
Auflösungstest
gemäß USP XXIII,
S. 1792, Apparat 2, 1.000 ml H
2O, 50 Rotationen/min:
-
-
Die
herkömmliche
Tablettenformulierung von 20 mg α-Dihydroergocryptin
besaß dieselbe
Zusammensetzung wie im Beispiel 1. Der Auflösungstest wurde mit den in
diesem Beispiel beschriebenen gleichen Bedingungen wie für die Formulierung
mit verzögerter
Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung durchgeführt und
führte
zu einer Abgabe von 98,1 ± 5,2% α-Dihydroergocryptin
nach 0,5 Stunden. BEISPIEL
3
α-Dihydroergocryptin-40-mg-Tabletten
mit verzögerter
Wirkstoffabgabe
Zusammensetzung von jeder Tablette
α-Dihydroergocryptin | 40,0
mg |
Lactose
DCL11® | 92,5
mg1 |
Avicel
PH101® | 76,0
mg |
Methocel
K4M® | 37,5
mg |
Magnesiumstearat | 4,0
mg |
-
Anmerkungen:
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- 1. Sprühgetrocknete
Lactose, hergestellt durch Meggle GmbH von Wasserburg, Deutschland.
- 2. Microkristalline Cellulose, kommerziell verfügbar von
FMC Corporation, Pharmaceuticals Division von Philadelphia, Pennsylvanien.
- 3. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 4.000 mPa·s, kommerziell
verfügbar
von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
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Experimentelle
Methode
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Tabletten
(250 mg), die jeweils 40 mg (16%) α-Dihydroergocryptin enthielten,
wurden hergestellt und gemäß den nachfolgend
beschriebenen Methoden getestet. Die Formulierung wurde mit 37%
Lactose und 30,4% microkristalliner Cellulose als direkt verpreßbaren Arzneimittelträgern, 15%
Methocel K4M® als
quellbarem Polymer mit gesteuerter Abgabe, und 1,6% Magnesiumstearat
als Gleitmittel hergestellt.
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Der
Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels
wurden geometrisch manuell mit einem Sieb vermengt, dann für 10 Minuten
mit einem Turbula-Mischer vermischt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat
wurde die Mischung für
5 weitere Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit automatischer
Pulverzufuhr und Kapselwerkzeug (12 × 5 mm) wurde zum Verpressen
verwendet.
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Tablettentests
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Pharmazeutische
Standardtestmethoden und -ausrüstungen
wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
Härte: | Durchschnitt
14,9 kp (Schleuniger 4M) |
Zerreibbarkeit: | 0,072% |
Auflösungstest
gemäß USP XXIII,
S. 1792, Apparat 2, 1.000 ml H
2O, 50 Rotationen/min:
-
-
Die
herkömmliche
Tablettenformulierung von 40 mg α-Dihydroergocryptin
besaß die
folgende Zusammensetzung: 40,0 mg α- Dihydroergocryptin, 128 mg Lactose,
70 mg microkristalline Cellulose, 6 mg Croscaramellose, 4 mg Magnesiumstearat,
und 2 mg Polyvinylpyrrolidon. Der Auflösungstest wurde unter den gleichen
in diesem Beispiel beschriebenen Bedingungen wie für die Formulierung
mit verzögerter
Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung durchgeführt und
führte
zu einer Abgabe von 93,3 ± 5,0%
von α-Dihydroergocryptin
nach 0,5 Stunden. BEISPIEL
4
α-Dihydroergocryptin-40
mg-Tabletten mit verzögerter
Wirkstoffabgabe
Zusammensetzung von jeder Tablette
α-Dihydroergocryptin | 40,0
mg |
Lactose
DCL11® | 105,0
mg1 |
Avicel
PH101® | 76,0
mg2 |
Carbopol
934P® | 25,0
mg |
Magnesiumstearat | 4,0
mg |
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Anmerkungen:
-
- 1. Sprühgetrocknete
Lactose, kommerziell verfügbar
von Meggle GmbH von Wasserburg, Deutschland.
- 2. Microkristalline Cellulose, kommerziell verfügbar von
FMC Corporation, Pharmaceuticals Division von Philadelphia, Pennsylvanien.
- 3. Carbomer, kommerziell verfügbar von BF Goodrich von Cleveland,
Ohio.
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Experimentelle
Methode
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Tabletten
(250 mg), die 40 mg (16%) jeweils von α-Dihydroergocryptin enthielten,
wurden hergestellt und gemäß den nachfolgend
beschriebenen Methoden getestet. Die Formulierung wurde mit 42%
Lactose und 30,4% microkristalliner Cellulose als direkt verpreßbaren Arzneimittelträgern, 10%
Carbomer als quellbarem Polymer mit gesteuerter Freisetzung und
1,6% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt.
-
Der
Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels
wurden manuell mit einem Sieb geometrisch vermengt, dann für 10 Minuten
mit einem Turbula-Mischer vermischt. Nach der Zugabe von Magnesiumstearat
wurde die Mischung für
5 weitere Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit automatischer
Pulverzufuhr und Kapselwerkzeugen (12 × 5 mm) wurde zum Verpressen
verwendet.
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Tablettentests
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Pharmazeutische
Standard-Testmethoden und -ausrüstungen
wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
Härte: | Durchschnitt
13,2 kp (Schleuniger, 4M) |
Zerreibbarkeit: | 0,2% |
Auflösungstest
gemäß USP XXIII,
S. 1792, Apparat 2, 1.000 ml H
2O, 50 Umdrehungen/min:
-
-
Die
herkömmliche
Tablettenformulierung von α-Dihydroergocryptin
40 mg besaß dieselbe
Zusammensetzung wie im Beispiel 3. Der Auflösungstest wurde unter den gleichen
Bedingungen wie in diesem Beispiel beschrieben für die Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
der vorliegenden Erfindung und führte
zu einer Abgabe von 97,7 ± 6,0%
von α-Dihydroergocryptin
nach 0,5 Stunden. BEISPIEL
5
α-Dihydroergocryptin-10
mg-Tabletten mit verzögerter
Wirkstoffabgabe
Zusammensetzung von jeder Tablette
α-Dihydroergocryptin | 10,0
mg |
Cellactose® | 184,3
mg1 |
Methocel
K4M® | 22,0
mg2 |
Methocel
K15M® | 9,7
mg3 |
Natrium-CMS | 2,0
mg4 |
Talk | 20,0
mg |
Magnesiumstearat | 2,0
mg |
-
Anmerkungen:
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- 1. Zusammengesetzt aus 75% Lactose und 25%
microkristalliner Cellulose, kommerziell verfügbar von Meggle GmbH von Wasserburg,
Deutschland.
- 2. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 4.000 mPa·s, kommerziell
verfügbar
von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
- 3. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 15.000 mPa·s, kommerziell
verfügbar
von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
- 4. Mittlerer Viskositätsgrad.
-
Experimentelle
Methode
-
Tabletten
(250 mg), die jeweils 10 mg (4%) α-Dihydroergocryptin
enthielten, wurden hergestellt und gemäß den nachfolgend beschriebenen
Methoden getestet. Die Formulierung wurde mit 73,3% Cellactose® als
direkt verpreßbarem
Arzneimittelträger,
8,8% Methocel K4M®, 3,0% Methocel K15M® und
0,8% Natrium-CMC
als quellbaren Polymeren kontrollierter Abgabe, 8% Talk als Anti-Klebemittel
und 0,8% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt.
-
Der
Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels
wurden manuell mit einem Sieb geometrisch vermengt, dann für 10 Minuten
mit einem Turbula-Mischer gemischt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat
wurde die Mischung für
5 weitere Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit
automatischer Pulverzufuhr und Kapselwerkzeugen (12 × 5 mm)
wurde zum Verpressen verwendet.
-
Tablettentests
-
Pharmazeutische
Standard-Testmethoden und -ausrüstungen
wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
Härte: | Durchschnitt
19,1 kp (Schleuniger 4M) |
Zerreibbarkeit: | 0,26% |
Auflösungstest
gemäß USP XXIII,
S. 1792, Apparat 2, 500 ml 0,01 N HCl, 50 Umdrehungen/min:
-
-
Die
herkömmliche
Tablettenformulierung von 10 mg α-Dihydroergocryptin
besaß die
folgende Zusammensetzung: 10 mg α-Dihydroergocryptin,
158 mg Lactose, 70 mg microkristalline Cellulose, 6 mg Croscaramellose,
4 mg Magnesiumstearat, und 2 mg Polyvinylpyrrolidon. Der Auflösungstest
wurde unter denselben Bedingungen wie in diesem Beispiel beschrieben
wie für
die Formulierung mit verzögerter
Wirkstoffabgabe gemäß der vorlie genden
Erfindung durchgeführt
und führte
zu 96,9 ± 48%
Abgabe vom α-Dihydroergocryptin nach
0,5 Stunden. BEISPIEL
6
α-Dihydroergocryptin-10
mg-Tabletten mit verzögerter
Wirkstoffabgabe
Zusammensetzung von jeder Tablette
α-Dihydroergocryptin | 10,0
mg |
Cellactose® | 216,0
mg1 |
Methocel
K4M® | 15,0
mg2 |
Methocel
K15M® | 5,0
mg3 |
Natrium-CMS | 2,0
mg4 |
Magnesiumstearat | 2,0
mg |
-
Anmerkungen:
-
- 1. Zusammengesetzt aus 75% Lactose und 25%
microkristalliner Cellulose, kommerziell verfügbar von Meggle GmbH von Wasserburg,
Deutschland.
- 2. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 4.000 mPa·s, kommerziell
verfügbar
von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
- 3. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 15.000 mPa·s, kommerziell
verfügbar
von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
- 4. Mittlerer Viskositätsgrad.
-
Experimentelle
Methode
-
Tabletten
(250 mg), die jeweils 10 mg (4%) α-Dihydroergocryptin
enthielten, wurden hergestellt und gemäß den nachfolgend beschriebenen
Methoden getestet. Die Formulierung wurde mit 86,4% Cellactose® als
direkt verpreßbarem
Arzneimittelträger,
6% Methocel K4M®,
2% Methocel K15M® und 0,8% Natrium-CMC als
quellbaren Polymeren mit kontrollierbarer Abgabe, und 0,8% Magnesiumstearat
als Gleitmittel hergestellt.
-
Der
Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels
wurden manuell mit einem Sieb geometrisch vermengt, dann für 10 Minuten
mit einem Turbula-Mischer gemischt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat
wurde die Mischung für
5 weitere Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit
automatischer Pulverzufuhr und Kapselwerkzeugen (12 × 5 mm)
wurde zum Verpressen verwendet.
-
Tablettentests
-
Pharmazeutische
Standard-Testmethoden und -ausrüstungen
wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
Härte: | Durchschnitt
16,1 kp (Schleuniger 4M) |
Zerreibbarkeit: | 0,16% |
Auflösungstest
gemäß USP XXIII,
S. 1792, Apparat 2, 500 ml 0,01 N HCl, 50 Umdrehungen/min:
-
-
Die
herkömmliche
Tablettenformulierung von 10 mg α-Dihydroergocryptin
besaß dieselbe
Zusammensetzung wie in Beispiel 5, und der Auflösungstest, der unter den gleichen,
in diesem Beispiel beschriebenen Bedingungen für die Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, führten zu
einer Abgabe von 93,7 ± 3,1%
von α-Dihydroergocryptin
nach 0,5 Stunden. BEISPIEL
7
Bromocriptin-5 mg-Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe
Zusammensetzung
von jeder Tablette
Bromocription | 5,0
mg |
Cellactose® | 189,3
mg1 |
Methocel
K4M® | 22,0
mg2 |
Methocel
K15M® | 9,7
mg3 |
Natrium-CMS | 2,0
mg4 |
Talk | 20,0
mg |
Magnesiumstearat | 2,0
mg |
-
Anmerkungen:
-
- 1. Zusammengesetzt aus 75% Lactose und 25%
microkristalliner Cellulose, kommerziell verfügbar von Meggle GmbH von Wasserburg,
Deutschland.
- 2. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 4.000 mPa·s, kommerziell
verfügbar
von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
- 3. Hydroxypropylmethylcellulose USP Typ 2208; 15.000 mPa·s, kommerziell
verfügbar
von Colorcon von West Point, Pennsylvanien.
- 4. Mittlerer Viskositätsgrad.
-
Experimentelle
Methode
-
Tabletten
(250 mg), die jeweils 5 mg (2%) Bromocriptin enthielten, wurden
gemäß den nachfolgend beschriebenen
Methoden hergestellt und getestet. Die Formulierungen wurden mit
75,7% Cellactose® als direkt preßbarem Arzneimittelträger, 8,8%
Methocel K4M®,
3,9% Methocel K15M® und 0,8% Natrium-CMC
als quellbaren Polymeren mit gesteuerter Wirkstoffabgabe, 8% Talk
als Anti-Klebemittel und 0,8% Magnesiumstearat als Gleitmittel hergestellt.
-
Der
Wirkstoff und alle Arzneimittelträger mit Ausnahme des Gleitmittels
wurden manuell mit einem Sieb geometrisch vermengt, dann für 10 Minuten
mit einem Turbula-Mischer vermischt. Nach Zugabe des Magnesiumstearats
wurde die Mischung für
5 weitere Minuten vermengt. Eine 8-Stations-Rotations-Laborpresse mit automatischer
Pulverzufuhr und Kapselwerkzeugen (12 × 5 mm) wurde zum Verpressen
verwendet.
-
Tablettentests
-
Pharmazeutische
Standard-Testmethoden und -ausrüstungen
wurden zum Bestimmen des Folgenden verwendet:
Härte: | Durchschnitt
von 16,4 kp (Schleuniger 4M) |
Zerreibbarkeit: | 0,02% |
Auflösungstest
gemäß USP XXIII,
S. 1792, Apparat 2, 500 ml 0,01 N HCl, 50 Umdrehungen/min:
-
-
Die
herkömmliche
Tablettenformulierung von 2,5 mg Bromocription besaß die folgende
Zusammensetzung: 2,5 mg Bromocriptin, 115,5 mg Lactose, 4 mg Polyvinylpyrrolidon,
2 mg Maleinsäure,
1,3 mg Magnesiumstearat, 0,35 mg colloidalem Siliciumdioxid, und
14 mg Maisstärke.
Der Auflösungstest
wurde unter denselben, in diesem Beispiel beschriebenen Bedingungen
wie für
die Formulierung mit verzögerter
Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung und führte zu 96,9 ± 4,8%
Abgabe von Bromocriptin nach 0,5 Stunden.
-
Beispiel zum Vergleich
der Bioverfügbarkeit
von Formulierungen mit verzögerter
Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung mit der Bioverfügbarkeit
von herkömmlichen
Formulierungen
-
BEISPIEL 8
-
Klinischer Vergleichstest
-
Die
Aufgabe der Studie bestand darin, bei gesunden Freiwilligen die
pharmacokinetischen Eigenschaften und die Bioverfügbarkeit
von α-Dihydroergocyptin
in oralen Tabletten mit verzögerter
Wirkstoffabgabe gemäß der vorliegenden
Erfindung wie in den Beispielen 5 und 6 im Vergleich zu einer herkömmlichen
Tablette gemäß der unter
Beispiel 5 beschriebenen, herkömmlichen
Tablettenformulierung zu untersuchen. Der Studienplan bestand in
einem Kreuz-Dreistufenplan mit offenem Label. Zwölf männliche Freiwillige wurden
zufällig einem
der drei Behandlungssequenzen zugeordnet, die durch einwöchige Auswaschperioden
getrennt waren. Der Wirkstoff wurde oral am Morgen unter nüchternen
Bedingungen (die nüchternen
Bedingungen wurden für 4
Stunden nach der Behandlung aufrecht erhalten) in einer einzigen
Dosierung von 10 mg verabreicht. Blutproben wurden durch eine Verweilkanüle zu speziellen
Zeitpunkten bis zu 72 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffs
erhalten.
-
Die
Plasmakonzentrationen durch die gesamte Beobachtungszeit sind in 2 gezeigt. Die Ergebnisse der hinsichtlich
der Plasmakonzentrationen durchgeführten pharmacokinetischen Analyse
sind in der Tabelle aufgeführt
(ausgedrückt
als mittlere Werte).
-
-
Diese
Daten zeigen deutlich, daß beide
Formulierungen mit verzögerter
Wirkstoffabgabe die Peak-Konzentration deutlich reduzierte und verzögerte, insbesondere
bei der in Beispiel 6 beschriebenen Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe.
Diese Figuren bringen eine langsame Absorptionsrate und eine dramatische
Reduktion Anflutung zum Ausdruck, die normalerweise nach Verabreichung
einer herkömmlichen Formulierung
auftritt.
-
Für die im
Beispiel 6 beschriebene Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe wird
eine dreifache Erhöhung
der Eliminierungshalbzeit beobachtet, einem Index für einen
im Vergleich zur herkömmlichen
Tablette verlängerten
Absorptionsprozeß.
Die Bioverfügbarkeit
der Formulierungen mit verzögerter
Wirkstoffabgabe der vorliegenden Erfindung, gemessen durch AUC,
ist überraschenderweise
größer als
die mit der herkömmlichen
Tablette erhaltene Bioverfügbarkeit.