CN100400042C - 制备生物利用度改善的麦角生物碱持续释放药物组合物的方法及其组合物 - Google Patents

制备生物利用度改善的麦角生物碱持续释放药物组合物的方法及其组合物 Download PDF

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Abstract

一种改善利用持续释放的释放系统给予的麦角衍生物生物利用度的方法，它包括将麦角衍生物或其混合物与药用亲水性膨胀剂或其混合物和一种或多种药用赋形剂组合。本发明持续释放制剂的生物利用度至少等于利用常规释放系统给予的麦角衍生物或其混合物的生物利用度。本发明也提供了改善了生物利用度的持续释放组合物。本发明的方法和组合物可以提供具有持续释放特征同时改善了生物利用度的麦角衍生物。

Description

制备生物利用度改善的麦角生物碱持续释放药物组合物的方法及其组合物
发明领域
本发明涉及制备麦角生物碱持续释放药物组合物的方法，特别是制备生物利用度改善的麦角生物碱持续释放药物组合物的方法。
背景技术
通常，麦角生物碱可按照其不同的化学结构分类，例如麦角灵、麦角酸衍生物、麦角肽生物碱和二氢化麦角肽生物碱。麦角肽生物碱及其衍生物的临床应用包括帕金森氏病、偏头痛、高催乳素血症和脑血管失调等疾病的治疗。
很多麦角生物碱及其衍生物是已知的。例如美国专利3,896,228中Richardson讨论了利用麦角生物碱来增加尿体积和尿pH。美国专利3,987,173中Borredon提出利用某些长春蔓胺和麦角生物碱的混合物来治疗血循环疾病。美国专利4,229,451中Fehr等人提供用作静脉收缩药和静脉强壮药的ergopeptine衍生物。美国专利4,315,937中Maclay等人讨论了麦角及其在治疗小脑机能障碍中的应用。美国专利4,366,145中Stoopak等人讨论了含有液体麦角生物碱中心填充溶液的软明胶胶囊。美国专利4,440,722中Djorjevic等人提供一种药物，它包含麦角胺、麦角僧宁、麦角隐宁、麦角日亭宁和麦角异柯宁碱的盐并用于治疗高动脉压、心机能不全、心律失常或头痛。美国专利4,462,983中Azria等人提出适用于鼻或肺给药的某些麦角肽生物碱的应用。
麦角生物碱的药理学作用是不同的和复杂的，但大多数似乎是由它们在肾上腺素能、多巴胺能和5-羟色胺受体的作用产生的。作用范围依赖于药物、剂量、物种、组织和实验或生理条件。一般来说，麦角生物碱的特征是吸收不稳定、肝脏首过效应高和生物转化范围宽。尤其，麦角生物碱由于其肝脏首过效应高，因此胃肠吸收低并且有时不稳定。而且，给予麦角生物碱有时候可能与副作用特别是血管和心脏副作用有关。为了保持血浓度在足够长的时间内超过最低有效浓度以提供所需要的药理学作用，对肝脏清除率高的药物麦角生物碱可能需要以较高的剂量给予。然而，当使用常规药物释放系统时，在刚刚给药后发生的突发药物吸收可能引起血浓度超过最低中毒浓度。一种避免这种有害作用的方法是使用较低的剂量水平和更频繁地给药。然而，因为不方便、费用增加和病人将忘记服药次数的可能性增加，频繁地给药不是理想的解决方法。另一种保持药物浓度在狭窄有效治疗浓度的方法是利用持续释放的药物释放系统给药。
持续释放的药物释放系统包括可在延长的一段时间内缓慢释放药物的任何药物释放系统。有两个一般类型的持续释放系统：控制释放和延时释放。控制释放系统在靶组织或细胞中保持一定的药物浓度。延时释放系统不能保持一定的药物浓度，但能在延长的一段时间内延长药物在血或组织中的治疗浓度。
当设计持续释放的释放系统时，可以考虑很多变量，包括药物释放途径、释放系统的类型、所给予药物的特性和所述药物的生物利用度。对于许多不同的药物来说，已经建议使用持续释放的释放系统。例如，美国专利4,389,393中Schor等人提出了以高分子量羟丙基甲基纤维素为基础的持续释放治疗剂组合物。美国专利5,069,911中Züger提出了口服给药的9，10-二氢麦角生物碱控制释放制剂，美国专利5,128,142中Mulligan等人提出了一种控制释放制剂，它包含药用活性组分和吸附在交联聚合物上非活性物质混合物的被吸收物。
尽管这些参考中提出可提供在延长的一段时间内缓慢释放特定药物的持续释放的释放系统，但它们没能提供与常规释放系统相比，也能保持或增加所给予药物生物利用度的系统。
发明内容
因此，本发明的目的是提供与常规释放系统相比，也能保持或增加所给予药物生物利用度的持续释放药物的释放系统。
本发明的另一目的是提供形成所述释放系统的方法。
本发明的这些目的和其它目是提供一种改善麦角衍生物生物利用度的方法，它包括将麦角衍生物或其混合物与药用亲水性膨胀剂或其混合物和一种或多种药用赋形剂组合。
按照本发明，所述生物利用度至少等于利用常规释放系统给予的麦角衍生物或其混合物的生物利用度。
在优选的具体实例中，麦角衍生物具有式(I)结构
Figure C0081882500061
其中：
R1为氢或卤素，
R2为氢或C1-C4烷基，
R3为异丙基、仲丁基、异丁基或苄基，
R4为甲基、乙基、异丙基及其混合物，和其中之一
R5为氢并且
R6为氢或甲氧基，或者
R5和R6一起为另一价键，及其混合物。
本发明也可以提供一种药物组合物。所述组合物的生物利用度至少等于利用常规释放系统给予的麦角衍生物或其混合物的生物利用度。
因此，本发明方法和药物组合物可提供持续释放特性并改善麦角衍生物的生物利用度。
附图简述
图1是单次口服给予10mgα-二氢麦角隐亭常规片剂或如本发明实施例5或6所述配制的持续释放片剂后，α-二氢麦角隐亭血浆浓度-时间图。
优选具体实例详述
下文将更充分地描述本发明并显示本发明优选的具体实例。然而，本发明可以以很多不同的形式具体体现并且不应该解释为受本文所描述的具体实例限制；提供这些具体实例，这样，本公开将是完整的和圆满的，并且将充分地向本领域技术人员表达本发明范围。
本发明提供持续释放的麦角衍生物组合物，它具有改善的、超过常规组合物的生物利用度。本发明持续释放组合物包含麦角衍生物或其混合物，药用膨胀剂或其混合物和一种或多种药用赋形剂。
本文所使用的生物利用度定义为在一段时间内可供全身利用的药物总量。生物利用度可通过测量给予本发明持续释放组合物后和给予常规释放组合物后一段时间内全身总药物浓度来测定。改善的生物利用度定义为曲线下面积(AUC)增加。AUC是在一段时间内全身药物浓度的积分计量，以质量-时间/体积为单位。在给予一次剂量药物后，从给药到体内无药物残留这段时间内的AUC是对病人与药物接触的计量。
本发明麦角衍生物可以是本领域技术人员已知的各种麦角衍生物。优选地，麦角衍生物是麦角生物碱。优选的麦角生物碱是麦角肽生物碱和二氢化麦角肽生物碱。特别优选的麦角生物碱具有式(I)结构：
Figure C0081882500071
其中
R1为氢或卤素，
R2为氢或C1-C4烷基，
R3为异丙基、仲丁基、异丁基或苄基，
R4为甲基、乙基、异丙基及其混合物，和其中之一
R5为氢并且
R6为氢或甲氧基，或者
R5和R6一起为另一价键，及其混合物。
或其混合物。
当R1为卤素时，优选为溴。
优选的式I化合物为那些化合物，其中R1、R5和R6为氢，R2为甲基并且R4为异丙基或甲基，前提条件是只有当R3为苄基时，R4为甲基。
特别优选的其中R2为甲基，R1、R5和R6为氢的化合物为α-二氢麦角隐亭(R4＝异丙基，R3＝异丁基)，β-二氢麦角隐亭(R4＝异丙基，R5＝仲丁基)，麦角考宁(R3＝R4＝异丙基)，二氢麦角日亭(R4＝异丙基，R3＝苄基)和二氢麦角胺(R4＝甲基，R3＝苄基)及它们的盐形式。优选的其中R1为溴的化合物为溴隐亭，R2＝甲基，R3＝异丁基，R4＝异丙基并且，R5和R6为第二键。适宜的盐形式为可药用酸的盐；例如，甲磺酸盐、马来酸盐和酒石酸盐形式。最优选的化合物为提出以甲磺酸盐形式使用的二氢麦角隐亭。它适用于治疗帕金森氏病、高催乳素血症过多和偏头痛。所述药物可以每日两次给予，每日剂量大约为10-60mg，优选大约为20-40mg。
本发明可药用膨胀剂典型地为亲水性聚合物，如树胶、纤维素醚和由蛋白质衍生的物质。优选地，这些亲水性聚合物包括羟基烷基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇和泊咯沙姆(poloxamers)。优选地羟基烷基纤维素包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
最优选的亲水性膨胀剂为羟丙基甲基纤维素。可在本发明中使用的羟丙基甲基纤维素包括Methocel K4M和Methocel K15M，二者都可以通过商业渠道购于Colorcon of West Point，Pennsylvania。Methocel K4M
Figure C0081882500083
和Methocel K15M
Figure C0081882500084
含有19-24wt％的甲氧基和4-12wt％的羟丙基。2％Methocel K4M水溶液的具有4,000cps的粘度和89,000的平均分子量，而在相同的条件下，Methocel K15M
Figure C0081882500086
具有15,000cps的粘度和124,000的平均分子量。
本发明制剂中也包含赋形剂。一般地，赋形剂包括润滑剂、悬浮剂、粘合剂、稀释剂、调味剂、着色剂、分散剂和湿润剂，其应用是本领域技术人员已知的。特别适宜的赋形剂为填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂如微晶纤维素、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和润滑剂如硬脂酸镁。
本发明制剂优选地包含大约5-80mg麦角肽生物碱。麦角肽生物碱与膨胀物的比例优选地大约为1∶0.5-1∶10，更优选大约为1∶2-1∶8。二氢麦角隐亭与膨胀物的比例大约为1∶0.5-1∶5，更优选大约为1∶1-1∶4。麦角肽生物碱与赋形剂的比例优选地大约为1∶3-1∶100，更优选大约为1∶5-1∶80并且最优选大约为1∶10-1∶50。
本发明制剂提供的生物利用度提高超过其它持续释放制剂。更重要的是，本发明制剂提供的生物利用度提高超过常规制剂。本发明制剂的生物利用度优选地比常规制剂的生物利用度高至少大约5％，更优选至少大约15％并且最优选至少大约25％。
本发明制剂可按照常规方法，通过将药物与除润滑剂之外的所有赋形剂混合在一起形成混合的粉剂来制备。将所述粉剂与润滑剂混合并将所得到的粉剂压片形成片剂。
提供下列实施例用于说明本发明，而不应该解释为限制本发明。在这些实施例中，“mg”是指毫克，“ng”是指纳克，“pg”是指微微克，“mL”是指毫升，“mm”是指毫米，“℃”是指摄氏度，“M”是指平均值，“SD”是指标准差，“mPa·s”是指毫帕·秒，“PVP”是指聚乙烯吡咯烷酮，“h”是指小时并且“kp”是指kiloponds。
实施例1-7比较本发明制剂的释放特性与常规制剂的释放特性
实施例1
α-二氢麦角隐亭20mg持续释放片剂
每片成分
α-二氢麦角隐亭       20.0mg
Cellactose
Figure C0081882500091
      203.0mg1
Methocel K15M
Figure C0081882500092
   25.0mg2
Syloid 224      1.2mg3
硬脂酸镁              0.8mg
注意：1、75％的乳糖和25％的微晶纤维素，购于德国Wasserburg的Meggle GmbH。
2、羟丙基甲基纤维素USP 2208型；15,000mPa s购于宾夕法尼亚West Point的Colorcon。
3、二氧化硅，购于马里兰州巴尔的摩的W.R.Grace。
实验方法
每片含20mg(8％)α-二氢麦角隐亭的片剂(250mg)可用80％Cellactose
Figure C0081882500094
作为直接压片的赋形剂、10％Methocel K15M作为可膨胀控制释放的聚合物、1.2％Syloid 224
Figure C0081882500096
作为助流剂和0.8％硬脂酸镁作为润滑剂制备。将药物和除润滑剂外的所有赋形剂按照几何学方法用筛手工混合，然后用Turbula混合器混合10分钟。加入硬脂酸镁后，将该混合物再混合5分钟。利用安装有粉末自动进料器和胶囊加工工具的旋转式8-位实验室压片机(12×5mm)压片。
片剂的测试
利用标准的药物试验方法和设备来测定下列参数：
硬度：平均18.6kp(Schleuniger 4M)
易碎性：0.081％
溶出试验，按照美国药典XXIII版，第1792页，装置2进行，1000ml H2O，50转/分钟：
  时间(小时)   α-二氢麦角隐亭的释放％(M±SD)
  0.5   12.7±0.5
  1   23.8±1.4
  2   32.6±3.0
  4   55.1±6.0
  6   72.2±4.5
  8   84.7±6.3
α-二氢麦角隐亭20mg的常规片剂含有下列成分：α-二氢麦角隐亭20.0mg；乳糖148mg；微晶纤维素70mg；交联羧甲基纤维素6mg；硬脂酸镁4mg和聚乙烯吡咯烷酮2mg。在与该实施例中所描述的本发明持续释放制剂相同的条件下进行溶出试验，0.5小时后，α-二氢麦角隐亭释放96.3±3.6％。
实施例2
α-二氢麦角隐亭20mg持续释放片剂
每片成分
α-二氢麦角隐亭       20.0mg
Methocel K4M    13.2mg1
羧甲基纤维素钠        26.8mg
乳糖                  48.0mg
PVP K30               6.7mg
滑石粉                4.0mg
硬脂酸镁        1.3mg
注意：1、羟丙基甲基纤维素USP 2208型；4,000mPa s购于宾夕法尼亚West Point的Colorcon。
实验方法
每片含20mg(16.7％)α-二氢麦角隐亭的片剂(120mg)可按照下文所描述的方法制备和测试。该制剂可用40％乳糖作为稀释剂、11％Methocel K4M和22.3％羧甲基纤维素钠(中等粘度)作为可膨胀控制释放的聚合物、5.6％PVP作为粘合剂、3.3％滑石粉作为抗粘剂和1.1％硬脂酸镁作为润滑剂来制备。
制备10％PVP水溶液。将药物、稀释剂和聚合物粗略地混合。将PVP水溶液加到该粉末混合物中形成湿团块，并相继通过8目筛过筛。湿颗粒在60℃下干燥，然后再通过16目筛过筛。加入滑石粉和硬脂酸镁后，将该混合物在V型混合器中混合5分钟。利用安装有粉末自动加料器和平整片剂工具、直径为7mm的旋转式8-位实验室压片机压片。
片剂的测试
利用标准的药物试验方法和设备来测定下列参数：
硬度：平均11.2kp(Schleuniger 4M)
易碎性：0.12％
溶出试验，按照美国药典XXIII版，第1792页，装置2进行，1000ml H2O，50转/分钟：
  时间(小时)   α-二氢麦角隐亭的释放％(M±SD)
  0.5   12.9±3.6
  1   20.8±6.3
  2   22.7±6.9
  4   35.9±7.7
  6   47.6±7.9
  8   58.2±10.1
  12   68.4±8.0
α-二氢麦角隐亭20mg的常规片剂含有与实施例1相同的成分。在与该实施例中所描述的本发明持续释放制剂相同的条件下进行溶出试验，0.5小时后，α-二氢麦角隐亭释放98.1±5.2％。
实施例3
α-二氢麦角隐亭40mg持续释放片剂
每片成分
α-二氢麦角隐亭          40.0mg
乳糖DCL11
Figure C0081882500121
          92.5mg1
Avicel PH101
Figure C0081882500122
       76.0mg2
Methocel K4M
Figure C0081882500123
        37.5mg3
硬脂酸镁                 4.0mg
注意：1、喷雾干燥的乳糖是由德国Wasserburg的Meggle GmbH生产的。
2、微晶纤维素购于宾夕法尼亚费城的FMC公司药品部。
3、羟丙基甲基纤维素USP 2208型；4,000mPa s购于宾夕法尼亚West Point的Colorcon。
实验方法
每片含40mg(16％)α-二氢麦角隐亭的片剂(250mg)可按照下文所描述的方法制备和测试。该制剂可用37％乳糖和30.4％微晶纤维素作为可直接压片的赋形剂、15％Methocel K4M
Figure C0081882500124
作为可膨胀控制释放的聚合物和1.6％硬脂酸镁作为润滑剂来制备。
将药物和除润滑剂外的所有赋形剂按照几何学方法用筛手工混合，然后用Turbula混合器混合10分钟。加入硬脂酸镁后，将该混合物再混合5分钟。利用安装有粉末自动进料器和胶囊加工工具的旋转式8-位实验室压片机(12×5mm)压片。
片剂的测试
利用标准的药物试验方法和设备来测定下列参数：
硬度：平均14.9kp(Schleuniger 4M)
易碎性：0.072％
溶出试验，按照美国药典XXIII版，第1792页，装置2进行，1000ml H2O，50转/分钟：
  时间(小时)   α-二氢麦角隐亭的释放％(M±SD)
  0.5   12.5±0.6
  1   22.1±1.4
  2   35.9±3.0
  4   58.2±4.9
  6   74.4±5.4
  8   84.0±6.2
α-二氢麦角隐亭40mg的常规片剂含有下列成分：α-二氢麦角隐亭40.0mg；乳糖128mg；微晶纤维素70mg；羧甲基纤维素6mg；硬脂酸镁4mg和聚乙烯吡咯烷酮2mg。在与该实施例中所描述的本发明持续释放制剂相同的条件下进行溶出试验，0.5小时后，α-二氢麦角隐亭释放93.3±5.0％。
实施例4
α-二氢麦角隐亭40mg持续释放片剂
每片成分
α-二氢麦角隐亭         40.0mg
乳糖DCL11
Figure C0081882500131
         105.0mg1
Avicel PH101
Figure C0081882500132
      76.0mg2
卡波姆(Carbopol)934
Figure C0081882500133
25.0mg3
硬脂酸镁                4.0mg
注意：1、喷雾干燥的乳糖是购于德国Wasserburg的Meggle GmbH。
2、微晶纤维素购于宾夕法尼亚费城的FMC公司药品部。
3、卡波姆购于俄亥俄克利夫兰的BF Goodrich。
实验方法
每片含40mg(16％)α-二氢麦角隐亭的片剂(250mg)可按照下文所描述的方法制备和测试。该制剂可用42％乳糖和30.4％微晶纤维素作为可直接压片的赋形剂、10％卡波姆作为可膨胀控制释放的聚合物和1.6％硬脂酸镁作为润滑剂来制备。
将药物和除润滑剂外的所有赋形剂按照几何学方法用筛手工混合，然后用Turbula混合器混合10分钟。加入硬脂酸镁后，将该混合物再混合5分钟。利用安装有粉末自动进料器和胶囊加工工具的旋转式8-位实验室压片机(12×5mm)压片。
片剂的测试
利用标准的药物试验方法和设备来测定下列参数：
硬度：平均13.2kp(Schleuniger 4M)
易碎性：0.2％
溶出试验，按照美国药典XXIII版，第1792页，装置2进行，1000ml H2O，50转/分钟：
  时间(小时)   α-二氢麦角隐亭的释放％(M±SD)
  0.5   5.5±0.9
  1   11.2±2.0
  2   19.6±6.1
  4   30.0±7.1
  6   42.5±3.3
  8   56.2±4.9
α-二氢麦角隐亭40mg的常规片剂含有与实施例3相同的成分。在与该实施例中所描述的本发明持续释放制剂相同的条件下进行溶出试验，0.5小时后，α-二氢麦角隐亭释放97.7±6.0％。
实施例5
α-二氢麦角隐亭10mg持续释放片剂
每片成分
α-二氢麦角隐亭          10.0mg
Cellactose
Figure C0081882500141
         184.3mg1
Methocel K4M
Figure C0081882500142
       22.0mg2
Methocel K15M
Figure C0081882500143
      9.7mg3
羧甲基纤维素钠           2.0mg4
滑石粉                   20.0mg
硬脂酸镁                 2.0mg
注意：1、由75％的乳糖和25％的微晶纤维素组成，购于德国Wasserburg的Meggle GmbH。
2、羟丙基甲基纤维素USP 2208型；4,000mPa s购于宾夕法尼亚West Point的Colorcon。
3、羟丙基甲基纤维素USP 2208型；15,000mPa s购于宾夕法尼亚West Point的Colorcon。
4、介质粘度级。
实验方法
每片含10mg(4％)α-二氢麦角隐亭的片剂(250mg)可按照下文所描述的方法制备和测试。该制剂可用73.3％Cellactose
Figure C0081882500151
作为直接压片的赋形剂、8.8％Methocel K4M
Figure C0081882500152
、3.9％Methocel K15M
Figure C0081882500153
和0.8％羧甲基纤维素钠作为可膨胀控制释放的聚合物、8％滑石粉作为抗粘剂和0.8％硬脂酸镁作为润滑剂制备。
将药物和除润滑剂外的所有赋形剂按照几何学方法用筛手工混合，然后用Turbula混合器混合10分钟。加入硬脂酸镁后，将该混合物再混合5分钟。利用安装有粉末自动进料器和胶囊加工工具的旋转式8-位实验室压片机(12×5mm)压片。
片剂的测试
利用标准的药物试验方法和设备来测定下列参数：
硬度：平均19.1kp(Schleuniger 4M)
易碎性：0.26％
溶出试验，按照美国药典XXIII版，第1792页，装置2进行，500ml0.01N HCl，50转/分钟：
  时间(小时)   α-二氢麦角隐亭的释放％(M±SD)
  0.5   14.8±1.0
  1   23.6±1.5
  2   38.2±1.6
  4   60.9±1.1
  6   78.5±3.9
  8   89.3±4.4
  12   98.7±3.8
α-二氢麦角隐亭10mg的常规片剂含有下列成分：α-二氢麦角隐亭10mg；乳糖158mg；微晶纤维素70mg；交联羧甲基纤维素6mg；硬脂酸镁4mg和聚乙烯吡咯烷酮2mg。在与该实施例中所描述的本发明持续释放制剂相同的条件下进行溶出试验，0.5小时后，α-二氢麦角隐亭释放96.9±4.8％。
实施例6
α-二氢麦角隐亭10mg持续释放片剂
每片成分
α-二氢麦角隐亭          10.0mg
Cellactose
Figure C0081882500161
         216.0mg1
Methocel K4M
Figure C0081882500162
       15.0mg2
Methocel K15M
Figure C0081882500163
      5.0mg3
羧甲基纤维素钠           2.0mg4
硬脂酸镁                 2.0mg
注意：1、由75％的乳糖和25％的微晶纤维素组成，购于德国Wasserburg的Meggle GmbH。
2、羟丙基甲基纤维素USP 2208型；4,000mPa s购于宾夕法尼亚West Point的Colorcon。
3、羟丙基甲基纤维素USP 2208型；15,000mPa s购于宾夕法尼亚West Point的Colorcon。
4、介质粘度级。
实验方法
每片含10mg(4％)α-二氢麦角隐亭的片剂(250mg)可按照下文所描述的方法制备和测试。该制剂可用86.4％Cellactose作为可直接压片的赋形剂，6％Methocel K4M
Figure C0081882500165
、2％Methocel K15M
Figure C0081882500166
和0.8％羧甲基纤维素钠作为可膨胀控制释放的聚合物0.8％硬脂酸镁作为润滑剂来制备。
将药物和除润滑剂外的所有赋形剂按照几何学方法用筛手工混合，然后用Turbula混合器混合10分钟。加入硬脂酸镁后，将该混合物再混合5分钟。利用安装有粉末自动进料器和胶囊加工工具的旋转式8-位实验室压片机(12×5mm)压片。
片剂的测试
利用标准的药物试验方法和设备来测定下列参数：
硬度：平均16.1kp(Schleuniger 4M)
易碎性：0.16％
溶出试验，按照美国药典XXIII版，第1792页，装置2进行，500ml0.01N HCl，50转/分钟：
  时间(小时)   α-二氢麦角隐亭的释放％(M±SD)
  0.5   24.7±2.1
  1   37.7±2.8
  2   58.3±3.2
  4   82.6±3.9
  6   92.9±3.6
  8   97.6±1.8
  12   100.00±1.7
α-二氢麦角隐亭10mg的常规片剂含有与实施例5相同的成分。在与该实施例中所描述的本发明持续释放制剂相同的条件下进行溶出试验，0.5小时后，α-二氢麦角隐亭释放93.7±3.1％。
实施例7
溴隐亭5mg持续释放片剂
每片成分
溴隐亭              5.0mg
Cellactose
Figure C0081882500171
   189.3mg1
Methocel K4M
Figure C0081882500172
 22.0mg2
Methocel K15M
Figure C0081882500173
 9.7mg3
羧甲基纤维素钠      2.0mg4
滑石粉              20.0mg
硬脂酸镁            2.0mg
注意：1、由75％的乳糖和25％的微晶纤维素组成，购于德国Wasserburg的Meggle GmbH。
2、羟丙基甲基纤维素USP 2208型；4,000mPa s购于宾夕法尼亚West Point的Colorcon。
3、羟丙基甲基纤维素USP 2208型；15,000mPa s购于宾夕法尼亚West Point的Colorcon。
4、介质粘度级。
实验方法
每片含5mg(2％)溴隐亭的片剂(250mg)可按照下文所描述的方法制备和测试。该制剂可用75.7％Cellactose
Figure C0081882500181
作为直接压片的赋形剂、8.8％Methocel K4M、3.9％Methocel K15M
Figure C0081882500183
和0.8％羧甲基纤维素钠作为可膨胀控制释放的聚合物、8％滑石粉作为抗粘剂和0.8％硬脂酸镁作为润滑剂制备。
将药物和除润滑剂外的所有赋形剂按照几何学方法用筛手工混合，然后用Turbula混合器混合10分钟。加入硬脂酸镁后，将该混合物再混合5分钟。利用安装有粉末自动进料器和胶囊加工工具的旋转式8-位实验室压片机(12×5mm)压片。
片剂的测试
利用标准的药物试验方法和设备来测定下列参数：
硬度：平均16.4kp(Schleuniger 4M)
易碎性：0.02％
溶出试验，按照美国药典XXIII版，第1792页，装置2进行，500ml0.01N HCl，50转/分钟：
  时间(小时)   α-二氢麦角隐亭的释放％(M±SD)
  0.5   21.8±3.2
  1   32.5±4.4
  2   47.0±7.4
  4   65.6±7.4
  6   77.8±8.1
  8   90.0±6.9
溴隐亭2.5mg的常规片剂含有下列成分：溴隐亭2.5mg；乳糖115.5mg，聚乙烯吡咯烷酮4mg，马来酸2mg，硬脂酸镁1.3mg，二氧化硅collodial 0.35mg和玉米淀粉14mg。在与该实施例中所描述的本发明持续释放制剂相同的条件下进行溶出试验，0.5小时后，α-二氢麦角隐亭释放96.9±4.8％。
比较本发明持续释放制剂生物利用度与常规制剂生物利用度的实例
实施例8
比较临床试验
该研究的目的是通过比较健康志愿者口服实施例5和6中所描述的本发明持续释放片剂和实施例5中所描述的常规片剂来评价α-二氢麦角隐亭的药动学特性和生物利用度。该研究设计是开放的、交叉、3期设计。12名男性志愿者随机分到三个治疗顺序中的任一顺序中并通过一周的洗净期间隔开。所述药物在早晨禁食状况(禁食状况在治疗后保持4小时)下，以10mg的单次剂量口服给予。在最高至给药后72小时的指定时间点，通过留置导管获得血样。
整个观察期的血浆浓度描述于图2中。对血浆浓度进行药动学分析，结果见表(以平均值表示)。
 常规释放制剂(选自实施例5)  本发明持续释放制剂(选自实施例5)   本发明持续释放制剂(选自实施例6)
  C<sub>max</sub>(ng/ml)  147.0   65.1   58.2
  T<sub>max</sub>(h)  1.3   4.6   8.0
  T<sub>1/2</sub>elim(h)  14.8   27.9   42.8
  AUC<sub>tot</sub>(ng h/ml)  865.1   1107.0   1894.5
这些数据清楚地表明，两个持续释放制剂明显地降低和延迟峰浓度，特别是实施例6中所描述的持续释放制剂。这些数字表示吸收速度减慢和通常在给予常规制剂后发生的浓度突然增大现象显著性地减少。
观察到，实施例6中所描述的持续释放制剂的消除半衰期增加3倍，这是与常规片剂相比吸收过程延长的指标。通过测定AUC发现，本发明持续释放制剂的生物利用度意外地高于常规片剂获得的生物利用度。
以上内容用于说明本发明而不解释为限制本发明。本发明可由下列权利要求和其中所包含的相当权利要求的内容定义。

Claims (14)

1.一种利用持续释放的释放系统改善给予的麦角衍生物生物利用度的方法，它包括将任选以盐形式存在的麦角衍生物或其混合物与药用亲水性膨胀剂或其混合物和一种或多种药用赋形剂组合，其中麦角衍生物为α-二氢麦角隐亭，亲水性膨胀剂为羟丙基甲基纤维素，α-二氢麦角隐亭与羟丙基甲基纤维素的比例为1∶1-1∶4。
2.权利要求1的方法，其中一种或多种可药用赋形剂选自润滑剂、悬浮剂、粘合剂、稀释剂、调味剂、着色剂、分散剂和湿润剂。
3.权利要求1或2的方法，其中所述麦角衍生物与所述一种或多种药用赋形剂的比例为1∶3-1∶100。
4.权利要求1或2的方法，其中组合5-80mg麦角衍生物。
5.权利要求1或2的方法，其中α-二氢麦角隐亭与羟丙基甲基纤维素的比例为1∶2～1∶3.17。
6.权利要求1或2的方法，其中α-二氢麦角隐亭与羟丙基甲基纤维素的比例为1∶2。
7.权利要求1或2的方法，其中α-二氢麦角隐亭与羟丙基甲基纤维素的比例为1∶3.17。
8.一种持续释放的药物组合物，它包含：
α-二氢麦角隐亭，其任选以盐的形式存在；
可药用亲水性膨胀剂羟丙基甲基纤维素；和
一种或多种可药用赋形剂；
其中所述组合物中所述α-二氢麦角隐亭与所述亲水性膨胀剂的比例为1∶1-1∶4。
9.权利要求8的组合物，其中一种或多种可药用赋形剂选自润滑剂、悬浮剂、粘合剂、稀释剂、调味剂、着色剂、分散剂和湿润剂。
10.权利要求8或9的组合物，其中所述α-二氢麦角隐亭与所述一种或多种可药用赋形剂的比例为1∶10-1∶50。
11.权利要求8或9的组合物，其中包含5-80mg α-二氢麦角隐亭。
12.权利要求8或9的组合物，其中α-二氢麦角隐亭与羟丙基甲基纤维素的比例为1∶2～1∶3.17。
13.权利要求8或9的组合物，其中α-二氢麦角隐亭与羟丙基甲基纤维素的比例为1∶2。
14.权利要求8或9的组合物，其中α-二氢麦角隐亭与羟丙基甲基纤维素的比例为1∶3.17。
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Granted publication date: 20080709