ES2236017T3 - Procedimientos para la prepaaraciones farmaceuticas de liberacion sostenida de alcaloides del ergot que tienen biodfisponibilidad mejorada y composiciones de los mismos. - Google Patents
Procedimientos para la prepaaraciones farmaceuticas de liberacion sostenida de alcaloides del ergot que tienen biodfisponibilidad mejorada y composiciones de los mismos.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende: a-dihidroergocriptina; opcionalmente en forma de sal; un agente de hichamiento farmacéuticamente aceptable o una mezcla del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; caracterizándose dicha composición porque la proporción de a-dihidroergocriptina a dicho agente de hinchamiento está entre 1:0, 5 y 1:5.
Description
Procedimientos para la preparación de
composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de alcaloides
del ergot que tienen biodisponibilidad mejorada y composiciones de
los mismos.
Esta invención se refiere a procedimientos para
la preparación de composiciones farmacéuticas de liberación
sostenida de alcaloides del ergot y especialmente a procedimientos
para la preparación de composiciones farmacéuticas de liberación
sostenida de alcaloides del ergot que tienen biodisponibilidad
mejorada.
En general, los alcaloides del ergot se pueden
clasificar según sus distintas estructuras químicas en, por ejemplo,
ergolinas, derivados del ácido lisérgico, alcaloides de péptido del
ergot y alcaloides de péptido del ergot deshidrogenados. Las
aplicaciones clínicas de los alcaloides del ergot y de sus derivados
incluyen el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, jaquecas o
migrañas, hiperprolactinemia y trastornos
cerebro-vasculares, sólo por mencionar unas
pocas.
Se conocen muchos derivados del ergot y sus
derivados. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 3.896.228 de
Richardson trata del uso de alcaloides del ergot para aumentar el
volumen de orina y el pH de la orina. La patente de EE.UU. Nº
3.987.173 de Borredon propone el uso de ciertas mezclas de vincamina
y de alcaloides del ergot para tratar los trastornos de circulación
de la circulación sanguínea. La patente de EE.UU. Nº 4.229.451 de
Fehr y col. proporciona derivados útiles de la ergopeptina útiles
como venoconstrictores y como venotónicos. La patente de EE.UU. Nº
4.315.937 de Maclay y col. trata de los ergots y de su uso en el
tratamiento de la disfunción cerebral mínima. La patente de EE.UU.
Nº 4.366.145 de Stoopak y col. trata de una cápsula de gelatina
blanda con un núcleo de disolución de relleno de alcaloide de ergot
líquido. La patente de EE.UU. Nº 4.440.722 de Djorjevic y col.
proporciona una medicina que contiene sales de ergotamina,
ergonisina, ergocriptina, ergocristinina, y ergocominina usada para
el tratamiento de la hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca,
arritmia cardiaca o cefalea. La patente de EE.UU. Nº 4.462.983 de
Azria y col. propone el uso de ciertos alcaloides de péptido de
ergot adaptados para administración por vía nasal o pulmonar.
Las acciones farmacológicas de los alcaloides del
ergot son variadas y complejas, aunque en general parecen resultar
de sus acciones a partir de receptores adrenérgicos, dopaminérgicos
y serotoninérgicos. El espectro de efectos depende del agente, la
dosis, las especies, el tejido y de las condiciones experimentales o
fisiológicas. En general, los alcaloides del ergot se caracterizan
por absorción errática y por un elevado efecto hepático de primer
paso con una amplia biotransformación. De forma más específica, la
absorción gastrointestinal de alcaloides del ergot es baja, debido
al elevado efecto hepático de primer paso y que algunas veces es
errático. Por otra parte, la administración de alcaloides del ergot
puede asociarse de forma ocasional con eventos adversos,
especialmente vasculares y cardíacos. Los fármacos, tales como los
alcaloides del ergot, que son susceptibles de una elevada
eliminación hepática pueden necesitar administrarse en dosis más
elevadas a fin de mantener concentraciones sanguíneas por encima de
la concentración eficaz mínima durante una cantidad de tiempo
suficiente para proporcionar el efecto farmacológico deseado. Sin
embargo, cuando se usan sistemas de administración de fármaco
convencionales, la explosión de absorción de fármaco que tiene lugar
justo después de su administración puede causar concentraciones
sanguíneas que rebasen la concentración tóxica mínima. Un
procedimiento para evitar este efecto perjudicial, es emplear
niveles de dosis más bajos con una dosificación más frecuente. Sin
embargo, la dosificación frecuente no es una solución ideal debido a
la molestia que supone, al aumento del coste y al aumento de la
probabilidad de que el paciente olvide tomar el número apropiado de
dosis. Otro procedimiento para mantener la concentración de fármaco
sobre un estrecho nivel activo terapéutico, es administrar el
fármaco usando sistemas de administración de fármaco de liberación
sostenida.
Los sistemas de administración de fármacos de
liberación sostenida incluyen cualquier sistema de administración de
fármacos que alcance una lenta liberación del fármaco durante un
prolongado periodo de tiempo. Hay dos tipos generales de sistemas de
liberación sostenida: liberación controlada y liberación prolongada.
Los sistemas de liberación controlada mantienen niveles constantes
de fármaco en los tejidos o en las células diana. Los sistemas de
liberación prolongada no son capaces de mantener un nivel constante
de fármaco, aunque sin embargo prolongan el nivel terapéutico del
fármaco en sangre o en tejido durante un periodo de tiempo
prolongado.
Cuando se diseñan sistemas de administración de
liberación sostenida, se pueden considerar muchas variables, que
incluyen la vía de administración del fármaco, el tipo de sistema de
administración, las propiedades específicas del fármaco que se está
administrando y la biodisponibilidad del fármaco. Los sistemas de
administración de liberación sostenida se han propuesto para varios
fármacos distintos. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 4.389.393
de Schor y col. propone composiciones terapéuticas de liberación
sostenida basadas en la hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso
molecular. La patente de EE.UU. Nº 5.069.911 de Züger propone una
formulación de liberación controlada para administración por vía
oral de un alcaloide de 9,10-dihidro ergot, la
patente de EE.UU. Nº 5.128.142 de Mulligan y col. propone una
formulación de liberación controlada que incluye un absorbato de una
mezcla de un ingrediente activo farmacéuticamente útil y de una
sustancia inactiva adsorbida sobre un polímero entrecruzado.
Aunque estos antecedentes proponen sistemas de
administración de liberación sostenida que pueden proporcionar una
liberación lenta de un fármaco en particular durante un periodo de
tiempo prolongado, no proporcionan dicho sistema de forma que
también mantenga o aumente la biodisponibilidad del fármaco
administrado en comparación con los sistemas de administración
convencionales.
Por consiguiente, es un objetivo de la presente
invención proporcionar sistemas de administración de fármacos de
liberación sostenida que mantengan o que aumenten la
biodisponibilidad del fármaco administrado en comparación con los
sistemas de administración convencionales.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar procedimientos de conformado de dichos sistemas de
administración.
De acuerdo con la presente invención, estos y
otros objetivos se proporcionan mediante un procedimiento de
biodisponibilidad mejorada de derivados del ergot administrados
usando sistemas de administración de liberación sostenida que
comprenden la combinación de un derivado del ergot o una mezcla del
mismo con un agente de hinchamiento hidrófilo farmacéuticamente
aceptable o con una mezcla del mismo y uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, en la que el derivado del ergot tiene
la fórmula
en la
que:
R_{1} es hidrógeno o halógeno,
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4},
R_{3} es isopropilo,
sec-butilo, isobutilo o bencilo,
R_{4} es metilo, etilo, isopropilo y mezclas de
los mismos y o
R_{5} es hidrógeno y
R_{6} es hidrógeno o metoxi, o
R_{5} y R_{6} conjuntamente es un enlace
adicional y mezclas de los mismos,
estando dicho procedimiento
caracterizado porque la proporción de dicho derivado del ergot a
dicho agente de hinchamiento hidrófilo está entre 1:0,5 a
1:10.
De acuerdo con la presente invención, también se
puede proporcionar una composición farmacéutica que comprende
\alpha-dihidroergocriptina. La composición tiene
una biodisponibilidad al menos igual a la biodisponibilidad del
derivado del ergot o de una mezcla del mismo administrada usando un
sistema de administración convencional.
Por consiguiente, los procedimientos y las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención
pueden proporcionar características de liberación sostenida mientras
mejoran la biodisponibilidad de los derivados del ergot.
La Figura 1 es un gráfico de concentración
plasmática de una \alpha-dihidroergocriptina
frente al tiempo después de una administración única por vía oral de
10 mg de \alpha-dihidroergocriptina administrada
en un comprimido convencional, o en comprimidos de liberación
sostenida formulados de acuerdo con la presente invención tal como
se describe en los ejemplos 5 ó 6.
La presente invención proporciona una composición
de liberación sostenida de derivados del ergot que tiene una
biodisponibilidad mejorada sobre las composiciones convencionales.
La composición de liberación sostenida de la presente invención
comprende un derivado del ergot o una mezcla del mismo, un agente de
hinchamiento farmacéuticamente aceptable o una mezcla del mismo y
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en esta invención, la
biodisponibilidad se define como la cantidad total de fármaco
disponible sistémicamente con el transcurso del tiempo. La
biodisponibilidad se puede determinar mediante la medida de las
concentraciones sistémicas totales de fármaco con el transcurso del
tiempo después de la administración de una composición de liberación
sostenida de la presente invención y después de la administración de
una composición de liberación convencional. La biodisponibilidad
mejorada se define como un aumento en el Área Bajo la Curva (AUC
(Area Under the Curve)). El AUC es la medida integrada de las
concentraciones sistémicas de fármaco con el transcurso del tiempo
en unidades de masa-tiempo/volumen. Después de la
administración de una dosis de fármaco, el AUC desde el tiempo de la
dosificación hasta el tiempo en el que no permanece fármaco en el
cuerpo es una medida de la exposición del paciente al fármaco.
Los derivados del ergot de la presente invención
tienen la fórmula:
en la
que
R_{1} es hidrógeno o halógeno,
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4},
R_{3} es isopropilo,
sec-butilo, isobutilo o bencilo,
R_{4} es metilo, etilo, isopropilo y mezclas de
los mismos y o
R_{5} es hidrógeno y
R_{6} es hidrógeno o metoxi, o
R_{5} y R_{6} conjuntamente es un enlace
adicional y mezclas de los mismos,
o mezclas de los
mismos.
Cuando R_{1} es halógeno, preferentemente es
bromo.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos en los que R_{1}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno,
R_{2} es metilo y R_{4} es isopropilo o metilo, a condición de
que R_{4} es metilo sólo cuando R_{3} es bencilo.
Compuestos especialmente preferidos en los que
R_{2} es metilo y R_{1}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno son
\alpha-dihidroergocriptina (R_{4}= isopropilo,
R_{3}= isobutilo), \beta-dihidroergocriptina
(R_{4}= isopropilo, R_{5}= sec-butilo),
dihidroergocornina (R_{3}= R_{4}= isopropilo),
dihidroergocristina (R_{4}= isopropilo, R_{3}= bencilo) y
dihidroergotamina (R_{4}= metilo, R_{3}= bencilo), junto con sus
formas de sal. El compuesto preferido en el que R_{1} es bromo es
bromocriptina, R_{2}= metilo, R_{3}= isobutilo, R_{4}=
isopropilo y R_{5} y R_{6} son un segundo enlace. Las formas de
sal adecuadas son sales de ácidos farmacéuticamente aceptables; por
ejemplo, las formas de sal de metanosulfonato, maleato y tartrato.
El compuesto más preferido es dihidroergocriptina, empleado por lo
general en la forma de mesilato. Está indicada para uso en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, hiperprolactinemia y
migraña. El fármaco se puede administrar dos veces al día en una
dosis diaria de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60 mg,
preferentemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40
mg.
Los agentes de hinchamiento farmacéuticamente
aceptables de la presente invención son típicamente polímeros
hidrófilos, tales como gomas, éteres de celulosa y materiales
derivados de proteínas. Preferentemente, estos polímeros hidrófilos
pueden incluir hidroxialquilcelulosas, alcoholes de polivinilo,
polioxietilenglicoles y poloxámeros. Las hidroxialquilcelulosas
preferidas incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
La sustancia de hinchamiento hidrófila más
preferida es hidroxipropilmetilcelulosa. Las
hidroxipropilmetilcelulosas que se pueden usar en la presente
invención incluyen Methocel K4M® y Methocel K15M®, ambas disponibles
comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. Methocel K4M®
y Methocel K15M® tienen un contenido de metoxilo del
19-24 por ciento en peso y un contenido de
hidroxipropilo del 4-12 por ciento en peso. El
Methocel K4M® en una disolución al 2% en agua tiene una viscosidad
de 4 Pa\cdots (4.000 cP) y un peso molecular promedio de 89.000,
mientras que el Methocel K15M® en las mismas condiciones tiene una
viscosidad de 15 Pa\cdots (15.000 cP) y un peso molecular promedio
de 124.000.
Las formulaciones de la presente invención
también pueden contener excipientes. En general, los excipientes
incluyen lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
diluyentes, saborizantes, colorantes, agentes de dispersión y
humectantes, el uso de los cuales se conocerá por los expertos en la
materia. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales
como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol;
preparados de celulosa tales como, por ejemplo, celulosa
microcristalina, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de
arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto y/o
polivinilpirrolidona (PVP) y lubricantes tales como estearato de
magnesio.
Las formulaciones de la presente invención
contienen preferentemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente
80 mg de alcaloides de péptido de ergot. La proporción de alcaloide
de péptido de ergot a sustancia de hinchamiento está preferentemente
entre aproximadamente 1:0,5 y aproximadamente 1:10, más
preferentemente entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:8. La
proporción de dihidroergocriptina a sustancia de hinchamiento es de
entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:4. La proporción de
alcaloide de péptido de ergot a los excipientes está preferentemente
entre aproximadamente 1:3 y aproximadamente 1:100, más
preferentemente entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:80 y
lo más preferentemente entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente
1:50.
Las formulaciones de la presente invención
proporcionan un aumento en la biodisponibilidad sobre otras
formulaciones de liberación sostenida. De forma más importante, las
formulaciones de la presente invención proporcionan un aumento en la
biodisponibilidad sobre las formulaciones convencionales. La
biodisponibilidad de las formulaciones de la presente invención es
preferentemente al menos aproximadamente el 5%, más preferentemente
al menos aproximadamente el 15% y lo más preferentemente al menos
aproximadamente el 25% mayor que la biodisponibilidad de las
formulaciones convencionales.
Las formulaciones de la presente invención se
pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales
mediante el mezclado conjunto del fármaco y de todos los excipientes
excepto el lubricante para formar un polvo mezclado. El polvo se
mezcla con el lubricante y el polvo resultante se prensa para formar
un comprimido.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la presente invención, y no deberían interpretarse como
limitantes de la misma. En estos ejemplos, "mg" significa
miligramo, "ng" significa nanogramo, "pg" significa
picogramo, "mL" significa mililitro, "mm" significa
milímetro, "ºC" significa grados Celsius, "M" significa
media, "SD" significa desviación típica, "mPa\cdots"
significa miliPascal segundos, "PVP" significa
polivinilpirrolidona, "h" significa hora y "kp" significa
kilopondios.
Ejemplos 1-7 que
comparan las características de liberación de formulaciones de la
presente invención con las características de liberación de
formulaciones
convencionales
| Composición de cada comprimido | |
| \alpha-Dihidroergocriptina | 20,0 mg |
| Cellactose® | 203,0 mg^{1} |
| Methocel K15M® | 25,0 mg^{2} |
| Syloid 244® | 1,2 mg^{3} |
| Estearato de magnesio | 0,8 mg |
| Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{140mm}75% de lactosa y 25% de celulosa microcristalina, disponible comercialmente en Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{140mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 15.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 3. \begin{minipage}[t]{140mm} Dióxido de silicio, disponible comercialmente en W. R. Grace de Baltimore, Maryland. \end{minipage} |
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían
cada uno 20 mg (8%) de \alpha-dihidroergocriptina
con el 80% de Cellactose®, como excipiente compresible directamente,
el 10% de Methocel K15M®, como polímero hinchable de liberación
controlada, el 1,2% de Syloid 244®, como agente de fluidez y el 0,8%
de estearato de magnesio como lubricante. El fármaco y todos los
excipientes excepto el lubricante, se mezclaron geométricamente de
forma manual con un tamiz y a continuación se mezclaron con un
mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir el estearato
de magnesio, la mezcla se mezcló durante otros 5 minutos. Para la
compresión se usó una prensa rotatoria de laboratorio de 8
estaciones con alimentación automática de polvo y con herramientas
capsulares (12 x 5 mm).
Se usaron procedimientos y equipamientos
farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 182,28 N (18,6 kp) (Schleuniger
4M)
Friabilidad: 0,081%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la
farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 1.000 ml
de H_{2}O, 50 rotaciones/min:
La formulación de un comprimido convencional de
20 mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la
siguiente composición: \alpha-dihidroergocriptina,
20 mg; lactosa, 148 mg; celulosa microcristalina, 70 mg;
croscarmelosa, 6 mg; estearato de magnesio, 4 mg y
polivinilpirrolidona, 2 mg. El ensayo de disolución se llevó a cabo
en las mismas condiciones que para la formulación de liberación
sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo y dio
como resultado el 96,3 \pm 3,6% de liberación de
\alpha-dihidroergocriptina después de 0,5
horas.
| Composición de cada comprimido | |
| \alpha-Dihidroergocriptina | 20,0 mg |
| Methocel K4M® | 13,2 mg^{1} |
| CMC de sodio | 26,8 mg |
| Lactosa | 48,0 mg |
| PVP K30 | 6,7 mg |
| Talco | 4,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,3 mg |
| Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 4.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage} | |
Se prepararon comprimidos (120 mg) que contenían
20 mg (16,7%) de \alpha-dihidroergocriptina cada
uno y se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos a
continuación. La formulación se preparó con el 40% de lactosa, como
diluyente, el 11% de Methocel K4M® y el 22,3% de CMC de sodio
(viscosidad media), como polímeros hinchables de liberación
controlada, el 5,6% de PVP, como aglutinante, el 3,3% de talco, como
agente antiadherente y el 1,1% de estearato de magnesio, como
lubricante.
Se preparó una disolución de PVP al 10% en agua.
El fármaco, el diluyente y los polímeros se mezclaron comúnmente. La
disolución de PVP en agua se añadió a la mezcla en polvo para formar
una masa húmeda, que se tamizó sucesivamente a través de un tamiz de
8 mallas.
El granulado húmedo se secó a 60ºC y a
continuación se tamizó de nuevo a través de un tamiz de 16 mallas.
Después de añadir el talco y el estearato de magnesio, la mezcla se
mezcló durante 5 minutos en una mezcladora en V. Para la compresión
se usó una prensa rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con
alimentación automática de polvo y con herramientas planas, de 7 mm
de diámetro.
Se usaron procedimientos y equipamientos
farmacéuticos de ensayo estándar para la determinación de lo
siguiente:
Dureza: media de 109,76 N (11,2 kp) (Schleuniger
4M)
Friabilidad: 0,12%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la
farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 1.000 ml
de H_{2}O, 50 rotaciones/min:
La formulación de comprimido convencional de 20
mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la misma
composición que en el ejemplo 1. El ensayo de disolución se llevó a
cabo en las mismas condiciones que para la formulación de liberación
sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo y dio
como resultado el 98,1 \pm 5,2% de liberación de
\alpha-dihidroergocriptina después de 0,5
horas.
| Composición de cada comprimido | |
| \alpha-Dihidroergocriptina | 40,0 mg |
| Lactosa DCL11® | 92,5 mg^{1} |
| Avicel PH101® | 76,0 mg^{2} |
| Methocel K4M® | 37,5 mg^{3} |
| Estearato de magnesio | 4,0 mg |
| Notas: \hskip0.5cm 1. Lactosa secada por pulverización producida por Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania. | |
| \hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{140mm} Celulosa microcristalina, disponible comercialmente en FMC Corporation, división de productos farmacéuticos, de Filadelfia, Pensilvania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 3. \begin{minipage}[t]{140mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208, 4.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage} | |
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían
40 mg (16%) de \alpha-dihidroergocriptina cada
uno y se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos a
continuación. La formulación se preparó con el 37% de lactosa y con
el 30,4% de celulosa microcristalina, como excipientes compresibles
directamente, el 15% de Methocel K4M®, como polímero hinchable de
liberación controlada y con el 1,6% de estearato de magnesio, como
lubricante.
El fármaco y todos los excipientes excepto el
lubricante, se mezclaron geométricamente de forma manual con un
tamiz y a continuación se mezclaron con un mezclador Turbula durante
10 minutos. Después de añadir el estearato de magnesio, la mezcla se
mezcló durante otros 5 minutos. Para la compresión se usó una prensa
rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática
de polvo y con herramientas capsulares (12 x 5 mm).
Se usaron procedimientos y equipamientos
farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 146,02 N (14,9 kp) (Schleuniger
4M)
Friabilidad: 0,072%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la
farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 1.000 ml
de H_{2}O, 50 rotaciones/min:
La formulación de un comprimido convencional de
40 mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la
siguiente composición: \alpha-dihidroergocriptina,
40,0 mg; lactosa, 128 mg; celulosa microcristalina, 70 mg;
croscarmelosa, 6 mg; estearato de magnesio, 4 mg y
polivinilpirrolidona, 2 mg. El ensayo de disolución se llevó a cabo
en las mismas condiciones que para la formulación de liberación
sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo y dio
como resultado el 93,3 \pm 5,0% de liberación de
\alpha-dihidroergocriptina después de 0,5
horas.
| Composición de cada comprimido | |
| \alpha-Dihidroergocriptina | 40,0 mg |
| Lactosa DCL11® | 105,0 mg^{1} |
| Avicel PH101® | 76,0 mg^{2} |
| Carbopol 934P® | 25,0 mg^{3} |
| Estearato de magnesio | 4,0 mg |
| Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{140mm} Lactosa secada por pulverización, disponible comercialmente en Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{140mm} Celulosa microcristalina, disponible comercialmente en FMC Corporation, división de productos farmacéuticos, de Filadelfia, Pensilvania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 3. Carboner, disponible comercialmente en BF Goodrich de Cleveland, Ohio. |
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían
40 mg (16%) de \alpha-dihidroergocriptina cada
uno y se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos a
continuación. La formulación se preparó con el 42% de lactosa y con
el 30,4% de celulosa microcristalina, como excipientes compresibles
directamente, el 10% de carbomer, como polímero hinchable de
liberación controlada y con el 1,6% de estearato de magnesio, como
lubricante.
El fármaco y todos los excipientes excepto el
lubricante, se mezclaron geométricamente de forma manual con un
tamiz y a continuación se mezclaron con un mezclador Turbula durante
10 minutos. Después de añadir el estearato de magnesio, la mezcla se
mezcló durante otros 5 minutos. Para la compresión se usó una prensa
rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática
de polvo y con herramientas capsulares (12 x 5 mm).
Se usaron procedimientos y equipamientos
farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 129,36 N (13,2 kp) (Schleuniger
4M)
Friabilidad: 0,2%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la
farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 1.000 ml
de H_{2}O, 50 rotaciones/min:
La formulación de comprimido convencional de 40
mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la misma
composición que en el ejemplo 3. El ensayo de disolución se llevó a
cabo en las mismas condiciones que para la formulación de liberación
sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo y dio
como resultado el 97,7 \pm 6,0% de liberación de
\alpha-dihidroergocriptina después de 0,5
horas.
| Composición de cada comprimido | |
| \alpha-Dihidroergocriptina | 10,0 mg |
| Cellactose® | 184,3 mg^{1} |
| Methocel K4M® | 22,0 mg^{2} |
| Methocel K15M® | 9,7 mg^{3} |
| CMC de sodio | 2,0 mg^{4} |
| Talco | 20,0 mg |
| Estearato de magnesio | 2,0 mg |
| Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{135mm} Compuesta del 75% de lactosa y del 25% de celulosa microcristalina, disponible comercialmente en Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 4.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 3. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 15.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 4. Nivel de viscosidad medio. |
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían
10 mg (4%) de \alpha-dihidroergocriptina cada uno
y se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos a
continuación. La formulación se preparó con el 73,3% de Cellactose®,
como excipiente compresible directamente, el 8,8% de Methocel K4M®,
el 3,9% de Methocel K15M® y el 0,8% de CMC de sodio como polímeros
hinchables de liberación controlada, el 8% de talco, como agente
antiadherente y el 0,8% de estearato de magnesio, como
lubricante.
El fármaco y todos los excipientes excepto el
lubricante, se mezclaron geométricamente de forma manual con un
tamiz y a continuación se mezclaron con un mezclador Turbula durante
10 minutos. Después de añadir el estearato de magnesio, la mezcla se
mezcló durante otros 5 minutos. Para la compresión se usó una prensa
rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática
de polvo y con herramientas capsulares (12 x 5 mm).
Se usaron procedimientos y equipamientos
farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 187,18 N (19,1 kp) (Schleuniger
4M)
Friabilidad: 0,26%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la
farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 500 ml
de HCl 0,01 N, 50 rotaciones/min:
La formulación de un comprimido convencional de
10 mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la
siguiente composición: \alpha-dihidroergocriptina,
10 mg; lactosa, 158 mg; celulosa microcristalina, 70 mg;
croscarmelosa, 6 mg; estearato de magnesio, 4 mg y
polivinilpirrolidona, 2 mg. El ensayo de disolución se llevó a cabo
en las mismas condiciones que para la formulación de liberación
sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo y dio
como resultado el 96,9 \pm 4,8% de liberación de
\alpha-dihidroergocriptina después de 0,5
horas.
| Composición de cada comprimido | |
| \alpha-Dihidroergocriptina | 10,0 mg |
| Cellactose® | 216,0 mg^{1} |
| Methocel K4M® | 15,0 mg^{2} |
| Methocel K15M® | 5,0 mg^{3} |
| CMC de sodio | 2,0 mg^{4} |
| Estearato de magnesio | 2,0 mg |
| Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{135mm} Compuesta del 75% de lactosa y del 25% de celulosa microcristalina, disponible comercialmente en Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 4.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 3. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 15.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 4. Nivel de viscosidad medio. |
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían
10 mg (4%) de \alpha-dihidroergocriptina cada uno
y se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos a
continuación. La formulación se preparó con el 86,4% de Cellactose®,
como excipiente compresible directamente, el 6% de Methocel K4M®, el
2% de Methocel K15M® y el 0,8% de CMC de sodio como polímeros
hinchables de liberación controlada y el 0,8% de estearato de
magnesio, como lubricante.
El fármaco y todos los excipientes excepto el
lubricante, se mezclaron geométricamente de forma manual con un
tamiz y a continuación se mezclaron con un mezclador Turbula durante
10 minutos. Después de añadir el estearato de magnesio, la mezcla se
mezcló durante otros 5 minutos. Para la compresión se usó una prensa
rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática
de polvo y con herramientas capsulares (12 x 5 mm).
Se usaron procedimientos y equipamientos
farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 157,78 N (16,1 kp) (Schleuniger
4M)
Friabilidad: 0,16%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la
farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 500 ml
de HCl 0,01 N, 50 rotaciones/min:
La formulación de un comprimido convencional de
10 mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la
misma composición que en el ejemplo 5 y el ensayo de disolución
llevado a cabo en las mismas condiciones que para la formulación de
liberación sostenida de la presente invención descrita en este
ejemplo dio como resultado el 93,7 \pm 3,1% liberación de
\alpha-dihidroergocriptina después de 0,5
horas.
| Composición de cada comprimido | |
| Bromocriptina | 5,0 mg |
| Cellactose® | 189,3 mg^{1} |
| Methocel K4M® | 22,0 mg^{2} |
| Methocel K15M® | 9,7 mg^{3} |
| CMC de sodio | 2,0 mg^{4} |
| Talco | 20,0 mg |
| Estearato de magnesio | 2,0 mg |
| Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{135mm} Compuesta del 75% de lactosa y del 25% de celulosa microcristalina, disponible comercialmente en Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 4.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 3. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 15.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage} | |
| \hskip1.5cm 4. Nivel de viscosidad medio. |
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían
5 mg (2%) de bromocriptina cada uno y se ensayaron de acuerdo con
los procedimientos descritos a continuación. La formulación se
preparó con el 75,7% de Cellactose®, como excipiente compresible
directamente, el 8,8% de Methocel K4M®, el 3,9% de Methocel K15M® y
el 0,8% de CMC de sodio como polímeros hinchables de liberación
controlada, el 8% de talco, como agente antiadherente y el 0,8% de
estearato de magnesio, como lubricante.
El fármaco y todos los excipientes excepto el
lubricante, se mezclaron geométricamente de forma manual con un
tamiz y a continuación se mezclaron con un mezclador Turbula durante
10 minutos. Después de añadir el estearato de magnesio, la mezcla se
mezcló durante otros 5 minutos. Para la compresión se usó una prensa
rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática
de polvo y con herramientas capsulares (12 x 5 mm).
Se usaron procedimientos y equipamientos
farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 160,72 N (16,4 kp) (Schleuniger
4M)
Friabilidad: 0,02%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la
farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 500 ml
de HCl 0,01 N, 50 rotaciones/min:
La formulación de un comprimido convencional de
2,5 mg de bromocriptina tenía la siguiente composición: 2,5 mg
debromocriptina, 115,5 mg de lactosa, 4 mg de polivinilpirrolidona,
2 mg de ácido maleico, 1,3 mg de estearato de magnesio, 0,35 mg de
sílice coloidal y 14 mg de almidón de maíz. El ensayo de disolución
se llevó a cabo en las mismas condiciones que para la formulación de
liberación sostenida de la presente invención descrita en este
ejemplo y dio como resultado el 96,9 \pm 4,8% de liberación de
bromocriptina después de 0,5 horas.
Ejemplo que compara la
biodisponibilidad de formulaciones de liberación sostenida de la
presente invención con la biodisponibilidad de formulaciones
convencionales
El objetivo del estudio fue evaluar en
voluntarios sanos las características farmacocinéticas y la
biodisponibilidad de la \alpha-dihidroergocriptina
en comprimidos orales de liberación sostenida de acuerdo con la
presente invención tal como se describió en los ejemplos 5 y 6, en
comparación con un comprimido convencional de acuerdo con el
comprimido de formulación convencional descrito bajo el ejemplo 5.
El diseño de estudio fue un diseño de 3 periodos, cruzado y abierto.
Se asignaron de forma aleatoria veinte voluntarios varones a una de
las tres secuencias de tratamiento, separados por un periodo de
interrupción del tratamiento de una semana. El fármaco se administró
por vía oral por la mañana en condiciones de ayuno (las condiciones
de ayuno se mantuvieron durante 4 horas después del tratamiento) en
una dosis única de 10 mg. Se obtuvieron muestras de sangre mediante
una cánula residente a puntos de tiempo específicos hasta 72 horas
después de la administración del medicamento.
En la Figura 1 se representa la concentración
plasmática a lo largo del período de observación. Los resultados del
análisis farmacocinético llevado a cabo sobre las concentraciones
plasmáticas se presentan en la Tabla (expresados como valores
medios).
Estos datos muestran claramente que ambas
formulaciones de liberación sostenida reducen y retrasan
significativamente la concentración de pico, especialmente para la
formulación de liberación sostenida descrita en el ejemplo 6. Estas
figuras expresan una velocidad de absorción lenta y una drástica
reducción de la explosión de absorción que normalmente tiene lugar
después de la administración de una formulación convencional.
Se observa un aumento de tres veces en la
semivida de eliminación para la formulación de liberación sostenida
descrita en el ejemplo 6, un exponente de un procedimiento de
absorción prolongada en comparación con el comprimido convencional.
La biodisponibilidad de las formulaciones de liberación sostenida de
la presente invención, tal como se mide mediante el AUC, es
sorprendentemente mayor que la biodisponibilidad obtenida con el
comprimido convencional.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica de liberación
sostenida que comprende:
\alpha-dihidroergocriptina;
opcionalmente en forma de sal;
un agente de hichamiento farmacéuticamente
aceptable o una mezcla del mismo y
uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables;
caracterizándose dicha
composición porque la proporción de
\alpha-dihidroergocriptina a dicho agente de
hinchamiento está entre 1:0,5 y
1:5.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la que el agente de hinchamiento farmacéuticamente aceptable es un
agente de hinchamiento hidrófilo.
3. La composición según la reivindicación 1, en
la que la proporción de \alpha-dihidroergocriptina
a dicho agente de hinchamiento está entre 1:1 y 1:4.
4. La composición según las reivindicaciones
1-3, en la que el agente de hinchamiento hidrófilo
se selecciona entre el grupo constituido por metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcoholes de
polivinilo, polioxietilenglicoles y poloxámeros y mezclas de los
mismos.
5. La composición según las reivindicaciones
1-3, en la que uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre el grupo
constituido por lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
diluyentes, saborizantes, colorantes, agentes de dispersión y
humectantes.
6. La composición según las reivindicaciones
1-5, en la que la proporción de
\alpha-dihidroergocriptina a dichos uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables está entre 1:10 y 1:50.
7. La composición según la reivindicación 6, en
la que el agente de hinchamiento hidrófilo es
hidroxipropilmetilcelulosa.
8. La composición según las reivindicaciones
1-7, en la que se combinan entre 5 y 80 mg de
\alpha-dihidroergocriptina.
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