PL202357B1 - Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu

Info

Publication number
PL202357B1
PL202357B1 PL356387A PL35638700A PL202357B1 PL 202357 B1 PL202357 B1 PL 202357B1 PL 356387 A PL356387 A PL 356387A PL 35638700 A PL35638700 A PL 35638700A PL 202357 B1 PL202357 B1 PL 202357B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
release
dihydroergocryptine
bioavailability
ergot
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL356387A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356387A1 (pl
Inventor
Federico Mailland
Original Assignee
Polichem Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Polichem Sa filed Critical Polichem Sa
Publication of PL356387A1 publication Critical patent/PL356387A1/pl
Publication of PL202357B1 publication Critical patent/PL202357B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o przed lu zonym uwalnianiu zawieraj acej po- chodn a sporyszu, farmaceutycznie dopuszczalny srodek sp eczniaj acy lub jego mieszanin e; i jedn a lub wi ecej z farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, charakteryzuj acej si e tym, ze zawiera a-dihy- droergokryptyn e, ewentualnie w postaci soli, przy czym w kompozycji stosunek ilo sciowy a-dihydro- ergokryptyny do hydrofilowego srodka sp eczniaj acego wynosi 1:0,5 do 1:5. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Dziedzina, do której należy wynalazek
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu. Wynalazek ujawnia także sposoby wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu alkaloidów sporyszu, a zwłaszcza sposoby wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu alkaloidów sporyszu o większej biodostępności.
Stan techniki
Ogólnie rzecz biorąc, alkaloidy sporyszu można klasyfikować według ich różnej budowy chemicznej, np. ergoliny, pochodne kwasu lizergowego, alkaloidy peptydowe sporyszu i dwuuwodornione alkaloidy peptydowe sporyszu. Zastosowania kliniczne alkaloidów sporyszu i ich pochodnych obejmują leczenie choroby Parkinsona, migreny, hiperprolaktynemii i zaburzeń mózgowonaczyniowych, by wymienić tylko kilka z nich.
Znane jest wiele alkaloidów sporyszu i ich pochodnych. Np. opis patentowy USA nr 3896228 (patent udzielony Richardsonowi) omawia zastosowanie alkaloidów sporyszu do zwiększenia objętości i pH moczu. Opis patentowy USA nr 3987173 (patent udzielony Borredonowi) proponuje zastosowanie pewnych mieszanin winkaminy i alkaloidów sporyszu w leczeniu zaburzeń krążenia krwi. Opis patentowy USA nr 4229451 udzielony Fehrowi i in. dostarcza pochodne ergopeptyny przydatne jako zwieracze żył i wzmacniacze żył. Opis patentowy USA nr 4315937 (patent udzielony Maclayowi i in.) omawia sporysze i ich zastosowanie w leczeniu minimalnej dysfunkcji mózgu. Opis patentowy USA nr 4366145 (patent udzielony Stoopakowi i in.) omawia miękką kapsułkę żelatynową z ciekłym alkaloidem sporyszu jako roztworem do napełniania środka. Opis patentowy USA nr 4440722 (patent udzielony Djorjevicowi i in.) dostarcza środek leczniczy zawierający sole ergotaminy, ergosininy, ergokryptyniny, ergokrystyniny i ergokornininy stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, arytmii serca lub bólu głowy. Opis patentowy USA nr 4462983 (patent udzielony Azria i in.) proponuje zastosowanie pewnych alkaloidów peptydowych sporyszu przystosowanych do podawania donosowego lub płucnego.
Działania farmakologiczne alkaloidów sporyszu są zmienne i złożone, lecz zasadniczo zdają się wynikać z ich działania przy receptorach adrenergicznych, dopaminergicznych i serotoninergicznych. Spektrum efektów zależy od środka, dawkowania, gatunku, tkanek i warunków eksperymentalnych lub fizjologicznych. Zasadniczo, alkaloidy sporyszu cechują się nieregularną absorpcją i wysokim efektem pierwszego przejścia wątrobowego z rozległą biotransformacją. W szczególności, żołądkowo-jelitowa absorpcja alkaloidów sporyszu jest niska, wskutek wysokiego efektu pierwszego przejścia wątrobowego, i niekiedy nieregularna. Ponadto, podawanie alkaloidów sporyszu może od czasu do czasu być związane z niekorzystnymi zjawiskami, zwłaszcza naczyniowymi i sercowymi. Leki, takie jak alkaloidy sporyszu, które są podatne na wysoki klirens wątrobowy, mogą wymagać podawania w wyższych dawkach, aby przez wystarczający okres czasu utrzymać stężenia we krwi powyżej minimalnego stężenia skutecznego, tak by dostarczyć żądany efekt farmakologiczny. Jednak, gdy stosuje się typowe układy podawania leku, gwałtowna absorpcja leku, która następuje zaraz po jego podawaniu może spowodować stężenia we krwi przekraczające minimalne stężenie toksyczne. Jednym sposobem uniknięcia tego szkodliwego efektu jest zastosowanie niższych poziomów częstszego dawkowania. Częste dawkowanie nie jest jednak rozwiązaniem idealnym wskutek niewygody, zwiększonego kosztu i większego prawdopodobieństwa, że pacjent zapomni przyjąć właściwą liczbę dawek. Innym sposobem utrzymywania stężenia leku na wąskim poziomie terapeutycznie aktywnym jest podawanie leku przy zastosowaniu układów podawania leku o przedłużonym uwalnianiu.
Układy podawania leku o przedłużonym uwalnianiu obejmują jakikolwiek układ podawania leku, który osiąga powolne uwalnianie leku przez dłuższy okres czasu. Są dwa zasadnicze typy układów o przedłużonym uwalnianiu: uwalnianie kontrolowane i uwalnianie powolne. Układy uwalniania kontrolowanego utrzymują stałe poziomy leku w docelowej tkance lub komórkach. Układy uwalniania powolnego nie są w stanie utrzymać stałego poziomu leku, lecz niemniej przedłużają terapeutyczny poziom leku we krwi lub tkance przez dłuższy okres czasu.
Projektując układy podawania o przedłużonym uwalnianiu można rozpatrywać wiele zmiennych włączając drogę podawania leku, typ układu podawania, szczególne właściwości podawanego leku i biodostępność leku.
PL 202 357 B1
Układy podawania o przedłużonym uwalnianiu zaproponowano dla szeregu różnych leków. Np. Opis patentowy USA nr 4 389 393 (patent udzielony Schor i in.) proponuje przedłużone uwalnianie kompozycji terapeutycznej opartej na hydroksypropylometylocelulozie o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Opis patentowy USA nr 5069911 (patent udzielony Zϋgerowi) proponuje preparat o kontrolowanym uwalnianiu dla doustnego podawania alkaloidu 9,10-dihydrosporyszu. Opis patentowy USA nr 5128142 (patent udzielony Mulliganowi i in.) proponuje preparat o kontrolowanym uwalnianiu obejmujący absorbat mieszaniny farmaceutycznie przydatnego składnika aktywnego i nieaktywnej substancji zaadsorbowanej na usieciowanym polimerze.
Opisy patentowe EP 248849 i GB 2170407 ujawniają preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające alkaloidy sporyszu, lecz nie ujawniają kompozycji o przedłużonym uwalnianiu zawierających α-dihydroergokryptynę z domieszką farmaceutycznie dopuszczalnego hydrofilowego środka spęczniającego w obecnie zastrzeżonych proporcjach. Publikacje EP 280613, EP 875245 i JP 61005010 ujawniają preparaty o kontrolowanym uwalnianiu zawierające alkaloidy sporyszu, hydrofilowy materiał spęczniający i farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, lecz nie ujawniają jakichkolwiek możliwości dostarczania polepszonej biodostępności pochodnej sporyszu - α-dihydroergokryptyny.
Podczas gdy te odsyłacze proponują układy podawania o przedłużonym uwalnianiu, które mogą dostarczyć powolne uwalnianie szczególnego leku przez dłuższy okres czasu, nie są one w stanie dostarczyć takiego układu, który także zwiększa biodostępność podawanego leku w porównaniu z typowymi układami podawania.
Streszczenie wynalazku
Zatem celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie układów podawania leków o przedłużonym uwalnianiu, które zwiększają biodostępność podawanego leku w porównaniu do typowych układów podawania.
Innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie sposobów tworzenia takich układów podawania.
Te i inne cele dostarczone są zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Wynalazek ujawnia także sposób zwiększenia biodostępności pochodnych sporyszu obejmujący łączenie pochodnej sporyszu lub jej mieszaniny z farmaceutycznie dopuszczalnym hydrofilowym środkiem spęczniającym lub jego mieszaniną i jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
Według niniejszego wynalazku, biodostępność jest zwiększona w porównaniu do biodostępności pochodnej sporyszu lub jej mieszaniny podawanej stosując typowy układ podawania.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca pochodną sporyszu, farmaceutycznie dopuszczalny środek spęczniający lub jego mieszaninę i jedną lub więcej z farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, charakteryzująca się tym, że zawiera α-dihydroergokryptynę, ewentualnie w postaci soli, przy czym w kompozycji stosunek ilościowy α-dihydroergokryptyny do hydrofilowego środka spęczniającego wynosi 1:0,5 do 1:5.
Kompozycja korzystnie zawiera jako farmaceutycznie dopuszczalny środek spęczniający hydrofilowy środek spęczniający.
Korzystnie w kompozycji stosunek ilościowy α-dihydroergokryptyny do środka spęczniającego wynosi od 1 : 1 do 1 : 4.
Kompozycja korzystnie charakteryzuje się tym, że hydrofilowy środek spęczniający jest wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, alkohole poliwinylowe, glikole i poloksamery polioksyetylenowe i ich mieszaniny.
Kompozycja korzystnie charakteryzuje się tym, że jedna lub więcej z farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek jest wybrana z grupy obejmującej środki poślizgowe, środki sprzyjające tworzeniu zawiesin, substancje wiążące, wypełniacze, substancje zapachowo-smakowe, substancje barwiące, środki dyspergujące i środki zwilżające.
Kompozycja korzystnie charakteryzuje się tym, że stosunek ilościowy α-dihydroergokryptyny do jednej lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki wynosi od 1 : 10 do 1 : 50.
Korzystnie w kompozycji hydrofilowy środek spęczniający stanowi hydroksypropylometyloceluloza.
Korzystnie w kompozycji α-dihydroergokryptyna jest obecna w ilości od 5 do 80 mg.
W wykonaniu wynalazku, pochodna sporyszu ma wzór
PL 202 357 B1
w którym:
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom metyl,
R3 oznacza izobutyl,
R4 oznacza izopropyl,
R5 oznacza atom wodoru, i
R6 oznacza atom wodoru.
Według niniejszego wynalazku dostarcza się kompozycję farmaceutyczną. Kompozycja wykazuje ulepszoną biodostępność w porównaniu do biodostępności pochodnej sporyszu lub jej mieszaniny podawanej stosując typowy układ podawania.
Sposoby i kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą zatem zapewnić cechy przedłużonego uwalniania równocześnie zwiększając biodostępność pochodnych sporyszu.
Krótki opis figur
Figura 1 to wykres stężenia α-dihydroergokryptyny w osoczu względem czasu po pojedynczym podaniu doustnym 10 mg α-dihydroergokryptyny podawanej w typowej tabletce lub w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu zestawionych z kompozycją według niniejszego wynalazku, jak opisano w przykładach 5 lub 6.
Szczegółowy opis korzystnych wykonań
Niniejszy wynalazek zostanie obecnie pełniej opisany z przedstawieniem korzystnych wykonań wynalazku. Niniejszy wynalazek może jednak być wykonany w wielu różnych postaciach i nie należy rozumieć jako ograniczonego do wykonań przedstawionych w niniejszym zgłoszeniu; wykonania te są podane raczej po to, by to ujawnienie było staranne i pełne, i by w pełni zakomunikować zakres wynalazku fachowcom w tej dziedzinie.
Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycję pochodnych sporyszu o przedłużonym uwalnianiu mającą lepszą biodostępność względem typowych kompozycji. Kompozycja według niniejszego wynalazku o przedłużonym uwalnianiu obejmuje pochodną sporyszu lub jej mieszaninę, farmaceutycznie dopuszczalny środek spęczniający lub jego mieszaninę, i jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
Tak jak to jest stosowane w niniejszym tekście, biodostępność jest określona jako całkowita ilość leku dostępnego układowo w czasie. Biodostępność można oznaczyć przez pomiar całkowitych układowych stężeń leku w czasie po podawaniu kompozycji niniejszego wynalazku o przedłużonym uwalnianiu i po podawaniu kompozycji o typowym uwalnianiu. Zwiększoną biodostępność określa się jako wzrost pola pod krzywą [ang.: Area Under the Curve (AUC)]. AUC stanowi zintegrowaną miarę układowych stężeń leku w jednostkach masa-czas/objętość. Po podawaniu dawki leku, AUC od czasu dawkowania do czasu, gdy żaden lek nie pozostaje w organizmie, stanowi miarę wystawienia pacjenta na działanie leku.
Pochodnymi sporyszu stosowanymi w niniejszym wynalazku mogą być pochodne znane fachowcom w tej dziedzinie. Korzystnie, pochodnymi sporyszu są alkaloidy sporyszu. Korzystne alkaloidy sporyszu to dwuuwodornione alkaloidy peptydowe sporyszu. Korzystny alkaloid sporyszu ma wzór:
PL 202 357 B1
w którym
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza metyl,
R3 oznacza izobutyl,
R4 oznacza izopropyl,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystne związki, w których R2 oznacza metyl, a R1, R5 i R6 oznaczają atom wodoru to α-dihydroergokryptyna (R4=izopropyl, R3=izobutyl), łącznie z ich postaciami soli. Odpowiednimi formami soli są sole farmakologicznie dopuszczalnych kwasów; np. postaci soli: metanosulfonian, maleinian i winian. Najbardziej korzystnym związkiem jest dihydroergokryptyna, zwykle stosowana w postaci mezylanu. Jest ona wskazana do stosowania w leczeniu choroby Parkinsona, hiperprolaktynemii i migreny. Lek można podawać dwa razy dziennie przy dawce dziennej około 10 do około 60 mg, korzystnie około 20 do około 40 mg.
Farmaceutycznie dopuszczalne środki spęczniające zgodnie z niniejszym wynalazkiem są w typowym przypadku polimerami hydrofilowymi, takimi jak żywice naturalne, etery celulozowe i substancje pochodzące z białek. Korzystnie, te polimery hydrofilowe mogą obejmować hydroksyalkilocelulozy, alkohole poliwinylowe, glikole i poloksamery polioksyetylenowe. Korzystne hydroksyalkilocelulozy obejmują metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
Najbardziej korzystną hydrofilową substancją spęczniającą jest hydroksypropylometyloceluloza.
Hydroksypropylometylocelulozy, które można stosować w niniejszym wynalazku obejmują Methocel K4M® i Methocel K15M®, obydwa dostępne handlowo z firmy Colorcon, West Point, Pensylwania. Methocel K4M® i Methocel K15M® zawierają 19-24% wag. metoksylu i 4-12% wag. hydroksypropylu. Methocel K4M® w 2% roztworze wodnym ma lepkość 4 000 cps i średni ciężar cząsteczkowy ®
000, podczas gdy Methocel K15M® w tych samych warunkach ma lepkość 15 000 cps i średni ciężar cząsteczkowy 124 000.
Preparaty według niniejszego wynalazku zawierają także zaróbki. Ogólnie rzecz biorąc, zaróbki obejmują środki poślizgowe, środki sprzyjające tworzeniu zawiesin, substancje wiążące, wypełniacze, substancje zapachowo-smakowe, substancje barwiące, środki dyspergujące i środki zwilżające, których zastosowanie będzie znane fachowcom w tej dziedzinie. Odpowiednimi zaróbkami są, w szczególności, wypełniacze, takie jak cukry, włączając laktozę, sacharozę, mannitol lub sorbitol; preparaty celulozy, takie jak np. celuloza mikrokrystalczna, skrobia kukurydziana, skrobia pszeniczna, skrobia ryżowa, skrobia ziemniaczana, żelatyna, tragakant i/lub poliwinylopirolidon (PVP); i środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu.
Preparaty według niniejszego wynalazku korzystnie zawierają około 5 do około 80 mg alkaloidu peptydowego sporyszu. Stosunek ilościowy dihydroergokryptyny do substancji spęczniającej wynosi od około 1:0,5 do około 1:5, korzystniej od około 1:1 do około 1:4. Stosunek ilościowy alkaloidu peptydowego sporyszu do zaróbek wynosi korzystnie od około 1:3 do około 1:100, korzystniej od około 1:5 do około 1:80 i najkorzystniej od około 1:10 do około 1:50.
PL 202 357 B1
Preparaty według niniejszego wynalazku zapewniają wzrost biodostępności względem innych preparatów o przedłużonym uwalnianiu. Co ważniejsze, preparaty według niniejszego wynalazku zapewniają wzrost biodostępności względem typowych preparatów. Biodostępność preparatów według niniejszego wynalazku jest korzystnie o co najmniej około 5%, korzystniej o co najmniej około 15%, i najkorzystniej, o co najmniej okoł o 25% wyż sza niż biodostę pność typowych preparatów. Preparaty według niniejszego wynalazku można wytworzyć typowymi sposobami sporządzanie mieszanek leku i wszystkich zaróbek łącznie oprócz ś rodka poś lizgowego tworzą c mieszankę w postaci proszku. Proszek jest mieszany ze środkiem poślizgowym i uzyskany proszek jest tłoczony do postaci tabletek.
Poniższe przykłady podano dla zilustrowania niniejszego wynalazku i nie należy ich rozumieć jako jego ograniczenia. W tych przykładach, mg oznacza miligram, ng oznacza nanogram, pg oznacza pikogram, ml oznacza mililitr, mm oznacza milimetr, °C oznacza stopień Celsjusza, M oznacza średnią, SD oznacza odchylenie standardowe, rnPa^s oznacza milipaskalosekundy, PVP oznacza poliwinylopirolidon, h oznacza godzinę, a kp oznacza kilopondy ( 1 kp = 9,81 N).
P r z y k ł a d y 1-7
Porównanie charakterystyki uwalniania preparatów według niniejszego wynalazku z charakterystyką uwalniania typowych preparatów
P r z y k ł a d 1 α-Dihydroergokryptyna 20 mg Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Skład każdej tabletki α-Dihydroergokryptyna 20,0 mg
Cellaktoza® 203,0 mg1
Methocel K,15M® 25,0 mg2
Syloid 244® 1,2 mg3
Stearynian magnezu 0,8 mg
Uwagi:
1. 75% laktozy i 25% celulozy mikrokrystalicznej, handlowo dostępne z Meggle GmbH w Wasserburgu, Niemcy.
2. Hydroksypropylometyloceluloza USP typ 2208; 15,000 mPas, dostępna handlowo z Colorcon w West Point, Pensylwania.
3. Dwutlenek krzemu, handlowo dostępny z W.R. Grace w Baltimore, Maryland.
Metody eksperymentalne
Tabletki (250 mg) zawierające każda 20 mg (8%) α-dihydroergokryptyny przygotowano z 80% Cellaktozy®, jako bezpośrednio tłoczonej zaróbki, 10% Methocelu K15M®, jako pęczniejącego polimeru o kontrolowanym uwalnianiu, 1,2% Syloidu 244*, jako środka o swobodnym płynięciu, i 0,8% stearynianu magnezu, jako środka poślizgowego. Substancję leczniczą i wszystkie zarobki poza środkiem poślizgowym geometrycznie wymieszano ręcznie za pomocą sita, następnie za pomocą mieszalnika Turbula przez 10 minut. Po dodaniu stearynianu magnezu, mieszaninę mieszano przez dalsze 5 minut. Do tłoczenia zastosowano rotacyjną prasę laboratoryjną o 8 stemplach z automatycznym podawaniem proszku i oprzyrządowaniem do kapsułek (12x5 mm).
Badanie tabletek
Standardowe metody badań farmaceutycznych i przyrządy zastosowano do wyznaczenia następujących parametrów:
Twardość: średnia 18,6 kp (Schleuniger 4M)
Kruchość: 0,081%
Próba rozpuszczania, według USP XXIII, s. 1792, Aparat 2, 1000 ml H2O, 50 obrotów/min:
Czas (h) % uwalniania α-Dihydroergokryptyny (M±SD)
0,5 12,7±0,5
1 23,8±1,4
2 32,6±3,0
4 55,1±6,0
6 72,2±4,5
8 84,7±6,3
PL 202 357 B1
Typowa receptura tabletki α-dihydroergokryptyny 20 mg miała następujący skład: α-dihydroergokryptyna, 20,0 mg; laktoza, 148 mg; celuloza mikrokrystaliczna, 70 mg; kroskarmeloza, 6 mg; stearynian magnezu, 4 mg; i poliwinylopirolidon, 2 mg.
Próbę rozpuszczania prowadzono w takich samych warunkach jak dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku opisanego w tym przykładzie i dało to w wyniku 96,3±3,6% uwalniania α-dihydroergokryptyny po 0,5 h.
P r z y k ł a d 2 α-Dihydroergokryptyna 2 0 mg - Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Skład każdej tabletki α-Dihydroergokryptyna 20,0 mg
Methocel K4M® 13,2 mg1
Sól sodowa CMC (karboksymetylocelulozy) 26,8 mg
Laktoza 48,0 mg
PVP K30 6,7 mg
Talk 4,0mg
Stearynian magnezu 1,3 mg
Uwagi: 1. Hydroksypropylometyloceluloza USP typ 2208; 4000 mPas, dostępna handlowo z Colorcon w West Point, Pensylwania.
Metody eksperymentalne
Tabletki (120 mg) zawierające każda 20 mg (16,7%) α-dihydroergokryptyny przygotowano i zbadano metodami opisanymi poniżej. Preparat przygotowano z: 40% laktozy, jako rozcieńczalnika, 11% Methocelu K4M® i 22,3% soli sodowej CMC (średnia lepkość), jako pęczniejącego polimeru o kontrolowanym uwalnianiu, 5,6% PVP, jako substancji wiążącej, 3,3% talku jako środka przeciwzbrylającego, i 1,1% stearynianu magnezu, jako środka poślizgowego.
Przygotowano 10% roztwór wodny PVP. Substancję leczniczą, rozcieńczalnik i polimery zgrubnie wymieszano. Wodny roztwór PVP dodano do mieszanki proszku dla utworzenia wilgotnej masy, którą następnie przesiano przez sito 8 mesh. Mokry granulat wysuszono w 60°C, ponownie przesiano przez sito (16 mesh). Po dodaniu talku i stearynianu magnezu, mieszaninę wymieszano w mieszalniku V przez pięć minut. Do tłoczenia zastosowano rotacyjną prasę laboratoryjną o 8 stemplach z automatycznym podawaniem proszku i płaskim oprzyrządowaniem, średnica 7 mm.
Badanie tabletek
Standardowe metody badań farmaceutycznych i przyrządy zastosowano do wyznaczenia następujących parametrów:
Twardość: średnia 11,2 kp (Schleuniger 4M)
Kruchość: 0,12%
Próba rozpuszczania, według USP XXIII, s. 1792, Aparat 2, 1000 ml H2O, 50 obrotów/min:
Czas (h) % uwalniania α-Dihydroergokryptyny (M±SD)
0,5 12,9±3,6
1 20,8±6,3
2 22,7±6,9
4 35,9±7,7
6 47,6+7,9
8 58,2±10,1
12 68,4±8,0
Typowa receptura tabletki α-dihydroergokryptyny 20 mg miała taki sam skład jak w przykładzie 1. Próbę rozpuszczania prowadzono w takich samych warunkach jak dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku opisanego w tym przykładzie i dało to w wyniku 98,1+5,2% uwalniania α-dihydroergokryptyny po 0,5 h.
P r z y k ł a d 3 α-Dihydroergokryptyna 4 0 mg - Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Skład każdej tabletki α-Dihydroergokryptyna 40,0 mg
PL 202 357 B1
Laktoza DCL11® 92,5 mg1
Avicel PH101® 76,0 mg2
Methocel K4M® 37,5 mg3
Stearynian magnezu 4,0 mg
Uwagi:
1. Laktoza suszona rozpryskowo, produkowana przez Meggle GmbH w Wasserburgu, Niemcy.
2. Celuloza mikrokrystaliczna, dostępna handlowo z FMC Corporation, Pharmaceuticals Division w Filadelfii, Pensylwania.
3. Hydroksypropylometyloceluloza USP typ 2208, 4000 mPa s, dostępna handlowo z Colorcon w West Point, Pensylwania.
Metody eksperymentalne
Tabletki (250 mg) zawierające każda 40 mg (16%) α-dihydroergokryptyny przygotowano i zbadano według opisanych poniżej sposobów. Preparat wytworzono z 37% laktozy i 30,4% celulozy mikrokrystalicznej, jako bezpośrednio tłoczonej zaróbki, 15% Methocelu K4M®, jako pęczniejącego polimeru o kontrolowanym uwalnianiu, i 1,6% stearynianu magnezu, jako środka poślizgowego.
Substancję leczniczą i wszystkie zaróbki za wyjątkiem substancji poślizgowej geometrycznie wymieszano ręcznie za pomocą sita, a następnie za pomocą mieszalnika Turbula przez 10 minut. Po dodaniu stearynianu magnezu, mieszaninę mieszano przez dalsze 5 minut. Do tłoczenia zastosowano rotacyjną prasę laboratoryjną o 8 stemplach z automatycznym podawaniem proszku i oprzyrządowaniem do kapsułek (12x5 mm).
Badanie tabletek
Standardowe metody badań farmaceutycznych i przyrządy zastosowano do wyznaczenia następujących parametrów:
Twardość: średnia 14,9 kp (Schleuniger 4M)
Kruchość: 0,072%
Próba rozpuszczania, według USP XXIII, s. 1792, Aparat 2, 1000 ml H2O, 50 obrotów/min:
Czas (h) % uwalniania α-Dihydroergokryptyny (M±SD)
0,5 12,5±0,6
1 22,1±1,4
2 35,9±3,0
4 58,2±4,9
6 74,4±5,4
8 84,0±6,2
Typowa receptura tabletki α-dihydroergokryptyny 40 mg miała następujący skład: α-dihydroergokryptyna, 40,0 mg; laktoza, 128 mg; celuloza mikrokrystaliczna, 70 mg; kroskarmeloza, 6 mg; stearynian magnezu, 4 mg; i poliwinylopirolidon, 2 mg. Próbę rozpuszczania prowadzono w takich samych warunkach jak dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku opisanego w tym przykładzie i dało to w wyniku 93,3±5,0% uwalniania α-dihydroergokryptyny po 0,5 h.
P r z y k ł a d 4 α-Dihydroergokryptyna 40 mg - Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Skład każdej tabletki α-Dihydroergokryptyna 40,0 mg
Laktoza DCL11® 105,0 mg1
Avicel PH101® 76,0 mg2
Carbopol 934P® 25,0 mg3
Stearynian magnezu 4,0 mg
Uwagi:
1. Laktoza suszona rozpryskowo, produkowana przez Meggle GmbH z Wasserburga, Niemcy.
2. Celuloza mikrokrystaliczna, dostępna handlowo z FMC Corporation, Pharmaceuticals Division w Filadelfii, Pensylwania.
3. Karbomer, handlowo dostępny z BF Goodrich w Cleveland, Ohio.
Metody eksperymentalne
PL 202 357 B1
Tabletki (250 mg) zawierające każda 40 mg (16%) α-dihydroergokryptyny wytworzono i zbadano według opisanych poniżej metod. Preparat wytworzono z 42% laktozy i 30,4% celulozy mikrokrystalicznej, jako bezpośrednio tłoczonych zaróbek, 10% karbomeru, jako pęczniejącego polimeru o kontrolowanym uwalnianiu, i 1,6% stearynianu magnezu, jako środka poślizgowego.
Substancję leczniczą i wszystkie zaróbki oprócz substancji poślizgowej geometrycznie wymieszano ręcznie za pomocą sita, a następnie za pomocą mieszalnika Turbula przez 10 minut. Po dodaniu stearynianu magnezu, mieszaninę mieszano przez dalsze 5 minut. Do tłoczenia zastosowano rotacyjną prasę laboratoryjną o 8 stemplach z automatycznym podawaniem proszku i oprzyrządowaniem do kapsułek (12x5 mm).
Badanie tabletek
Standardowe metody badań farmaceutycznych i przyrządy zastosowano do wyznaczenia następujących parametrów:
Twardość: średnia 13,2 kp (Schleuniger 4M)
Kruchość: 0,2%
Próba rozpuszczania, według USP XXIII, s. 1792, Aparat 2, 1000 ml H2O, 50 obrotów/min:
Czas (h) % uwalniania α-dihydroergokryptyny (M±SD)
0,5 5,5±0,9
1 11,2±2,0
2 19,6±6,1
4 30,0±7,1
6 42,5±3,3
8 56,2±4,9
Typowa receptura tabletki α-dihydroergokryptyny 40 mg miała taki sam skład jak w Przykładzie 3. Próbę rozpuszczania prowadzono w takich samych warunkach jak dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku opisanego w tym przykładzie i dało to w wyniku 97,7±6,0% uwalniania α-dihydroergokryptyny po 0,5 h.
P r z y k ł a d 5 ±-Dihydroergokryptyna 10 mg - Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Skład każdej tabletki α-Dihydroergokryptyna 10,0 mg
Cellaktoza® 184,3 mg1
Methocel K4M®* 22,0 mg2
Methocel K15M® 9,7 mg3
Sól sodowa CMC 2,0 mg4
Talk 20,0 mg
Stearynian magnezu 2,0 mg
Uwagi:
1. złożona z 75% laktozy i 25% celulozy mikrokrystalicznej, dostępna handlowo z Meggle GmbH w Wasserburgu, Niemcy.
2. Hydroksypropylometyloceluloza USP typ 2208; 4000 mPa s, dostępna handlowo z Colorcon w West Point, Pensylwania.
3. Hydroksypropylometyloceluloza USP typ 2208; 15000 mPa s, dostępna handlowo z Colorcon w West Point, Pensylwania.
4. Klasa średniej lepkości.
Metody eksperymentalne
Tabletki (250 mg) zawierające każda 10 mg (4%) α-dihydroergokryptyny wytworzono i zbadano według metod opisanych poniżej. Preparat wytworzono z 73,3% Cellaktozy®, jako bezpośrednio tłoczonej zaróbki, 8,8% Methocelu K4M®, 3,9% Methocelu K15M® i 0,8% soli sodowej CMC jako pęczniejących polimerów o kontrolowanym uwalnianiu, 8% talku, jako środka przeciwzbrylającego, i 0,8% stearynianu magnezu, jako środka poślizgowego.
PL 202 357 B1
Substancję leczniczą i wszystkie zaróbki oprócz substancji poślizgowej geometrycznie wymieszano ręcznie za pomocą sita, a następnie za pomocą mieszalnika Turbula przez 10 minut. Po dodaniu stearynianu magnezu, mieszaninę mieszano przez dalsze 5 minut. Do tłoczenia zastosowano rotacyjną prasę laboratoryjną o 8 stemplach z automatycznym podawaniem proszku i oprzyrządowaniem do kapsułek (12x5 mm).
Badanie tabletek
Standardowe metody badań farmaceutycznych i przyrządy zastosowano do wyznaczenia następujących parametrów:
Twardość: średnia 19,1 kp (Schleuniger 4M)
Kruchość: 0,26%
Próba rozpuszczania, według USP XXIII, s. 1792, Aparat 2, 500 ml 0,01 N HCl, 50 obrotów/min:
Czas (h) % uwalniania α-dihydroergokryptyny (M±SD)
0,5 14,8±1,0
1 23,6±1,5
2 38,2±1,6
4 60,9+1,1
6 78,5±3,9
8 89,3+4,4
12 98,7±3,8
Typowa receptura tabletki α-dihydroergokryptyny 10 mg miała następujący skład: α-dihydroergokryptyna, 10 mg; laktoza, 158 mg; celuloza mikrokrystaliczna, 70 mg; kroskarmeloza, 6 mg; stearynian magnezu, 4 mg; i poliwinylopirolidon, 2 mg. Próbę rozpuszczania prowadzono w takich samych warunkach jak dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku opisanego w tym przykładzie i dało to w wyniku 96,9±4,8% uwalniania α-dihydroergokryptyny po 0,5 h.
P r z y k ł a d 6 α-Dihydroergokryptyna 10 mg - Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Skład każdej tabletki α-Dihydroergokryptyna 10,0 mg
Cellaktoza® 216,0 mg1
Methocel k4m® 15,0 mg2
Methocel K15M® 5,0 mg3
Sól sodowa CMC 2,0 mg4
Stearynian magnezu 2,0 mg
Uwagi:
1. złożona z 75% laktozy i 25% celulozy mikrokrystalicznej, dostępna handlowo z Meggle GmbH w Wasserburgu, Niemcy.
2. Hydroksypropylometyloceluloza USP typ 2208; 4000 mPa s, dostępna handlowo z Colorcon w West Point, Pensylwania.
3. Hydroksypropylometyloceluloza USP typ 2208; 15000 mPa s, dostępna handlowo z Colorcon w West Point, Pensylwania.
4. Klasa średniej lepkości.
Metody eksperymentalne
Tabletki (250 mg) zawierające każda 10 mg (4%) α-dihydroergokryptyny wytworzono i zbadano według metod opisanych poniżej. Preparat wytworzono z 86,4% Cellaktozy®, jako bezpośrednio tłoczonej zaróbki, 6% Methocelu K4M®, 2% Methocelu K15M® i 0,8% soli sodowej CMC jako pęczniejących polimerów o kontrolowanym uwalnianiu i 0,8% stearynianu magnezu, jako środka poślizgowego.
Substancję leczniczą i wszystkie zarobki oprócz substancji poślizgowej geometrycznie wymieszano ręcznie za pomocą sita, a następnie za pomocą mieszalnika Turbula przez 10 minut. Po dodaniu stearynianu magnezu, mieszaninę mieszano przez dalsze 5 minut. Do tłoczenia zastosowano rotacyjną prasę laboratoryjną o 8 stemplach z automatycznym podawaniem proszku i oprzyrządowaniem do kapsułek (12x5 mm).
PL 202 357 B1
Badanie tabletek
Standardowe metody badań farmaceutycznych i przyrządy zastosowano do wyznaczenia następujących parametrów:
Twardość: średnia 16,1 kp (Schleuniger 4M)
Kruchość: 0,16%
Próba rozpuszczania, według USP XXIII, s. 1792, Aparat 2, 500 ml 0,01 N HCI, 50 obrotów/min:
Czas (h) % uwalniania α-Dihydroergokryptyny (M±SD)
0,5 24,7±2,1
1 37,7±2,8
2 58,3±3,2
4 82,6±3,9
6 92,9±3,6
8 97,6±1,8
12 100,00±1,7
Typowa receptura tabletki α-dihydroergokryptyny 10 mg miała taki sam skład jak w przykładzie 5 i próbę rozpuszczania przeprowadzono w takich samych warunkach jak dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku opisanego w tym przykładzie i dało to w wyniku 93,7±3,1% uwalniania α-dihydroergokryptyny po 0,5 h.
P r z y k ł a d 7
Bromokryptyna 5 mg - Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Skład każdej tabletki
Bromokryptyna 5,0 mg
Cellaktoza® 189,3 mg1
Methocel K4M® 22,0 mg2
Methocel K15K 9,7 mg3
Sól sodowa CMC 2,0 mg4
Talk 20,0 mg
Stearynian magnezu 2,0 mg
Uwagi:
1. złożona z 75% laktozy i 25% celulozy mikrokrystalicznej, dostępna handlowo z Meggle GmbH w Wasserburgu, Niemcy.
2. Hydroksypropylometyloceluloza USP typ 2208; 4000 mPa^s, dostępna handlowo z Colorcon w West Point, Pensylwania.
3. Hydroksypropylometyloceluloza USP typ 2208; 15000 mPa^s, dostępna handlowo z Colorcon w West Point, Pensylwania.
4. Klasa średniej lepkości.
Metody eksperymentalne
Tabletki (250 mg) zawierające każda 5 mg (2%) bromokryptyny wytworzono i zbadano według ® metod opisanych poniżej. Preparat wytworzono z 75,7% Cellaktozy®, jako bezpośrednio tłoczonej zarobki, 8,8% Methocelu K4M®, 3,9% Methocelu K15M® i 0,8% soli sodowej CMC jako pęczniejących polimerów o kontrolowanym uwalnianiu, 8% talku, jako środka przeciwzbrylającego i 0,8% stearynianu magnezu, jako środka poślizgowego.
Substancję leczniczą i wszystkie zaróbki oprócz substancji poślizgowej geometrycznie wymieszano ręcznie za pomocą sita, a następnie za pomocą mieszalnika Turbula przez 10 minut. Po dodaniu stearynianu magnezu, mieszaninę mieszano przez dalsze 5 minut. Do tłoczenia zastosowano rotacyjną prasę laboratoryjną o 8 stemplach z automatycznym podawaniem proszku i oprzyrządowaniem do kapsułek (12x5 mm).
Badanie tabletek
Standardowe metody badań farmaceutycznych i przyrządy zastosowano do wyznaczenia następujących parametrów:
PL 202 357 B1
Twardość: średnia 16,4kp (Schleuniger 4M)
Kruchość: 0,02%
Próba rozpuszczania, według USP XXIII, s. 1792, Aparat 2, 500 ml 0,01 N HCI, 50 obrotów/min:
Czas (h) % uwalniania α-dihydroergokryptyny (M±SD)
0,5 21,8±3,2
1 32,5±4,4
2 47,0±7,4
4 65,6±7,4
6 77,8±8,1
8 90,0±6,9
Typowa receptura tabletki bromokryptyny 2,5 mg miała następujący skład: bromokryptyna 2,5 mg, laktoza 115,5 mg, poliwinylopirolidon 4 mg, kwas maleinowy 2 mg, stearynian magnezu 1,3 mg, krzemionka koloidalna 0,35 mg, i skrobia kukurydziana 14 mg. Próbę rozpuszczania przeprowadzono w takich samych warunkach jak dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku opisanego w tym przykładzie i dało to w wyniku 96,9±4,8% uwalniania bromokryptyny po 0,5 h.
Porównanie biodostępności preparatów o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku z biodostępnością typowych preparatów
P r z y k ł a d 8
Porównawcza próba kliniczna
Celem badania była ocena u zdrowych ochotników charakterystyki farmakokinetycznej i biodostępności α-dihydroergokryptyny w doustnych tabletkach o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku, jak opisano w przykładach 5 i 6 w porównaniu do typowej tabletki według receptury typowej tabletki opisanej w przykładzie 5. Plan badania był następującego typu: plan 3-okresowy, krzyżowy z otwartym znakowaniem. Dwunastu ochotników-mężczyzn losowo przypisano do jednej z trzech sekwencji leczenia, oddzielonych przez jednotygodniowy okres pozbywania się stosowanego leku z ustroju. Lek podawano doustnie rano w warunkach głodzenia (głodzenie zachowywano przez 4 h po podaniu) w pojedynczej dawce 10 mg. Próbki krwi trzymano przez założoną na stałe kaniulę w określonych punktach czasowych aż do 72 h po podawaniu leku.
Stężenia w osoczu w okresie obserwacji przedstawiono na fig. 2. Wyniki analizy farmakokinetycznej wykonanej przy stężeniach w osoczu podano w Tablicy (wyrażone jako wartości średnie).
Preparat o typowym uwalnianiu (z przykładu 5) Preparat o przedłużonym uwalnianiu wg niniejszego wynalazku (z przykładu 5) Preparat o przedłużonym uwalnianiu wg niniejszego wynalazku (z przykładu 6)
Cmax (ng/ml) 147,0 65,1 58,2
T max, (h) 1,3 4,6 8,0
T1/2 elim (h) 14,8 27,9 42,8
AUCtot(ng h/ml) 865,1 1107,0 1894,5
Dane te wyraźnie pokazują, że obydwa preparaty o przedłużonym uwalnianiu znacząco obniżają i opóźniają maksymalne stężenie, zwłaszcza dla preparatów o przedłużonym uwalnianiu opisanych w przykładzie 6. Liczby te wyrażają wolną szybkość absorpcji i drastyczne obniżenie gwałtownego efektu, które zwykle występuje po podawaniu typowego preparatu.
Trzykrotny wzrost okresu półtrwania eliminacji zaobserwowano w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu opisanego w przykładzie 6; jest to wskaźnik procesu przedłużonej absorpcji w porównaniu z typową tabletką. Biodostępność preparatów o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku, zmierzona za pomocą AUC, jest zaskakująco wyższa niż biodostępność uzyskana w przypadku typowej tabletki.
PL 202 357 B1
Powyższe stanowi ilustrację niniejszego wynalazku i nie należy tego interpretować jako jego ograniczenia. Wynalazek jest zdefiniowany przez poniższe zastrzeżenia, przy czym równoważniki tych zastrzeżeń są w nich zawarte.

Claims (8)

1. Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu zawierająca pochodną sporyszu, farmaceutycznie dopuszczalny środek spęczniający lub jego mieszaninę; i jedną lub więcej z farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, znamienna tym, że zawiera α-dihydroergokryptynę, ewentualnie w postaci soli, przy czym w kompozycji stosunek ilościowy α-dihydroergokryptyny do hydrofilowego środka spęczniającego wynosi 1:0,5 do 1:5.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny środek spęczniający stanowi hydrofilowy środek spęczniający.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek ilościowy α-dihydroergokryptyny do środka spęczniającego wynosi od 1 : 1 do 1 : 4.
4. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że hydrofilowy środek spęczniający jest wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, alkohole poliwinylowe, glikole i poloksamery polioksyetylenowe i ich mieszaniny.
5. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że jedna lub więcej z farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek jest wybrana z grupy obejmującej środki poślizgowe, środki sprzyjające tworzeniu zawiesin, substancje wiążące, wypełniacze, substancje zapachowo-smakowe, substancje barwiące, środki dyspergujące i środki zwilżające.
6. Kompozycja według zastrz. 1-5, znamienna tym, że stosunek ilościowy α-dihydroergokryptyny do jednej lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki wynosi od 1 : 10 do 1 : 50.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że hydrofilowy środek spęczniający stanowi hydroksypropylo-metyloceluloza.
8. Kompozycja według zastrz. 1-7, znamienna tym, że α-dihydroergokryptyna jest obecna w ilości od 5 do 80 mg.
PL356387A 1999-12-03 2000-11-30 Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu PL202357B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45436499A 1999-12-03 1999-12-03
PCT/EP2000/012302 WO2001039742A2 (en) 1999-12-03 2000-11-30 Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356387A1 PL356387A1 (pl) 2004-06-28
PL202357B1 true PL202357B1 (pl) 2009-06-30

Family

ID=23804314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356387A PL202357B1 (pl) 1999-12-03 2000-11-30 Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20020114836A1 (pl)
EP (2) EP1512403A1 (pl)
JP (1) JP4965784B2 (pl)
KR (1) KR100504618B1 (pl)
CN (1) CN100400042C (pl)
AT (1) ATE288269T1 (pl)
AU (1) AU2165301A (pl)
BR (1) BR0016084A (pl)
CA (1) CA2393344C (pl)
DE (1) DE60017938T2 (pl)
ES (1) ES2236017T3 (pl)
HK (1) HK1048254B (pl)
MX (1) MXPA02005291A (pl)
PL (1) PL202357B1 (pl)
PT (1) PT1235574E (pl)
RU (1) RU2256454C2 (pl)
WO (1) WO2001039742A2 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006520390A (ja) * 2003-03-14 2006-09-07 ムルイェ、ニルマル 徐放性錠剤の製造方法
TW200517106A (en) * 2003-10-29 2005-06-01 Wyeth Corp Sustained release pharmaceutical compositions
EP1904067B2 (en) * 2004-12-03 2017-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical formulation of carboxamide hiv integrase inhibitors containing a release rate controlling composition
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US8741918B2 (en) * 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
CN101590058B (zh) * 2009-07-02 2011-04-27 苏州东瑞制药有限公司 含有甲磺酸二氢麦角隐亭a的药物组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546577B2 (de) * 1975-10-17 1981-04-02 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden
BE880713A (fr) * 1978-12-21 1980-06-19 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques solides a base d'alcaloides de l'ergot de seigle, permettant une liberation controlee de ce principe actif
JPS615010A (ja) * 1984-06-18 1986-01-10 Tooa Eiyoo Kk 水素添加麦角アルカロイド徐放性製剤及びその製法
HU195729B (en) * 1985-02-05 1988-07-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing 9,10-dihydro-ergot-alkaloides
JPS62221626A (ja) * 1986-03-20 1987-09-29 Tokyo Tanabe Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン化合物の製剤用組成物
FR2610827B1 (fr) * 1987-02-18 1991-09-13 Pf Medicament Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication
SI8710406B (sl) * 1987-03-11 1998-08-31 Lek Tablete s podaljšanim delovanjem na osnovi hidroksipropilmetilceluloze z veliko molsko maso in postopek za njihovo pripravo
US6210710B1 (en) * 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications

Also Published As

Publication number Publication date
EP1235574B1 (en) 2005-02-02
CA2393344C (en) 2009-09-01
KR20020063197A (ko) 2002-08-01
HK1048254B (zh) 2005-06-03
DE60017938T2 (de) 2006-01-12
EP1235574A2 (en) 2002-09-04
US20020114836A1 (en) 2002-08-22
ES2236017T3 (es) 2005-07-16
WO2001039742A3 (en) 2001-12-13
JP2003515549A (ja) 2003-05-07
DE60017938D1 (de) 2005-03-10
PL356387A1 (pl) 2004-06-28
JP4965784B2 (ja) 2012-07-04
AU2165301A (en) 2001-06-12
RU2256454C2 (ru) 2005-07-20
PT1235574E (pt) 2005-05-31
RU2002117655A (ru) 2004-01-27
HK1048254A1 (en) 2003-03-28
ATE288269T1 (de) 2005-02-15
CA2393344A1 (en) 2001-06-07
EP1512403A1 (en) 2005-03-09
CN1433311A (zh) 2003-07-30
KR100504618B1 (ko) 2005-08-04
MXPA02005291A (es) 2004-06-21
WO2001039742A2 (en) 2001-06-07
BR0016084A (pt) 2002-08-06
CN100400042C (zh) 2008-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11123331B2 (en) Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
EP1745775B1 (en) Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof.
JP4868695B2 (ja) 崩壊性が良好な経口製剤
PL185604B1 (pl) Preparat farmaceutyczny zawierający bromowodorek darifenacyny
BG64168B1 (bg) Бързоразтворима таблета на галантамин хидробромид
SG175619A1 (en) Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
HU226589B1 (en) Tegaserod pharmaceutical compositions
AU2003289320A1 (en) Solid drug for oral use
WO2006008512A2 (en) Anti-histaminic composition
BG65322B1 (bg) Орални състави за агонисти или антагонисти на 5-ht долу 4
PL202357B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu
US20090104266A1 (en) 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
US12083103B2 (en) Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
HU182577B (en) Process for producing pharmaceutical compositions of improved biological activity containing ergot-alkaloides
US7771746B2 (en) Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof
EP2471519B1 (en) Controlled release formulation of carvedilol
EP0950419B1 (en) A solid preparation and a method of manufacturing it
US6586005B1 (en) Extended release formulation of etodolac
JP2723919B2 (ja) 環状アミン誘導体を含有する経口用医薬品組成物
WO2024117997A1 (en) Pharmaceutical composition comprising propiverine hydrochlorde in matrix form
PL244821B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę aldosteronu i diuretyk pętlowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze
MXPA01001854A (en) New oral formulation for 5-ht4
SI22572A (sl) Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike