JP4965784B2 - バイオアベイラビリティの向上した麦角アルカロイドの徐放性医薬組成物の製造法及びその組成物 - Google Patents
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Description
[発明の分野]
本発明は、麦角アルカロイドの徐放性医薬組成物の製造法、特に、バイオアベイラビリティ(bioavailability)の向上した麦角(ergot)アルカロイドの徐放性医薬組成物の製造法に関する。
【0002】
[発明の背景]
一般に、麦角アルカロイドは、その異なる化学的構造に従って、例えば、エルゴリン、リゼルギン酸誘導体、麦角ペプチドアルカロイド及びジヒドロ化麦角ペプチドアルカロイドに分類できる。麦角アルカロイド及びその誘導体の臨床適用は、2〜3例を挙げると、パーキンソン病、偏頭痛、高プロラクチン血症及び脳血管障害の処置を含む。
【0003】
多くの麦角アルカロイド及びその誘導体が知られている。例えば、Richardsonの米国特許第3,896,228号は、麦角アルカロイドを使用した、尿量及び尿pHの増加を考察する。Borredonの米国特許第3,987,173号は、ビンカミンと麦角アルカロイドの所定の混合物を使用した、血液循環疾患の処置を提案する。Fehrらの米国特許第4,229,451号は、静脈収縮剤及び静脈緊張剤として有用なエルゴペプチン誘導体を提供する。Maclayらの米国特許第4,315,937号は、微細脳機能不全の処置における麦角及びその使用を考察する。Stoopakらの米国特許第4,366,145号は、液体麦角アルカロイド中心充填溶液を有する軟ゼラチンカプセルを考察する。Djorjevicらの米国特許第4,440,722号は、動脈性高血圧、心不全、心不整脈、又は頭痛の処置に使用する、エルゴタミン、エルゴシニン、エルゴクリプチニン、エルゴクリスチニン及びエルゴコルニニンの塩を含む医薬を提供する。Azriaらの米国特許第4,462,983号は、鼻腔又は肺投与に適合した所定の麦角ペプチドアルカロイドの使用を提案する。
【0004】
麦角アルカロイドの薬理作用は変化し、複雑であるが、一般に、アドレナリン作動性受容体、ドーパミン作動性受容体及びセロトニン作動性受容体でのその作用から生じるようである。効果の範囲は、薬剤、投与量、種、組織、及び実験又は生理的条件に依存する。一般に、麦角アルカロイドは、一定しない吸収、及び、広範な生体内変換(バイオトランスフォーメーション)を伴う高い肝初回通過(ヘパチックファーストパス)効果により特徴づけられる。より具体的には、麦角アルカロイドの胃腸管吸収は、高い肝初回通過に因り低く、時に一定しない。さらに、麦角アルカロイドの投与は、時に、特に血管及び心臓の副作用を併発し得る。高い肝クリアランスを受け易い、麦角アルカロイドなどの薬物は、所望の薬理作用を提供するために、十分な時間、最小有効濃度より高い血中濃度を維持するために、より高い投与量で投与する必要があり得る。しかし、従来の薬物送達システムを使用すると、その投与直後に生じる薬物吸収の急増加により、血中濃度が最小毒性濃度を超え得る。この有害な作用を回避する1つの方法は、より少ない投与量レベルのより頻繁な投与を使用することである。しかし、頻繁な投与は、不便であり、費用の増加をもたらし、患者が適切な数の投与量を服用し忘れる可能性を上昇するために、理想的な解決法ではない。薬物濃度を、狭い治療有効レベルに保つ別の方法は、徐放性薬物送達システムを使用した薬物の投与である。
【0005】
徐放性薬物送達システムは、より長い時間に薬物の遅延放出を達成する、任意の薬物送達システムを含む。徐放性システムには2つの一般的な種類がある。放出制御及び放出延長。放出制御システムは、標的組織又は細胞において一定の薬物レベルを維持する。放出延長システムは、一定の薬物レベルを維持できないが、それにも関わらず、より長い期間、薬物の治療血中又は組織中レベルを延長する。
【0006】
徐放性送達システムを設計する場合に、薬物送達の経路、送達システムの種類、投与する薬物の具体的特性、及び薬物のバイオアベイラビリティを含む、多くの変数を考慮し得る。多くの異なる薬物用の徐放性送達システムが、提案されている。例えば、Schorらの米国特許第4,389,393号は、高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づいた徐放性治療組成物を提案する。Zugerの米国特許第5,069,911号は、9,10−ジヒドロ麦角アルカロイドを経口投与するための放出制御製剤を提案する。Mulliganらの米国特許第5,128,142号は、架橋ポリマー上に吸着した、医薬的に有用な活性成分と不活性物質の混合物である吸収質を含む、放出制御製剤を提案する。
【0007】
これらの文献は、より長い時間、特定の薬物の遅延放出を提供し得る徐放性送達システムを提案するが、従来の送達システムに比べて、投与薬物のバイオアベイラビリティを維持又は増加するようなシステムを提供できない。
【0008】
[発明の要約]
それ故、本発明の目的は、従来の送達システムに比べて、投与薬物のバイオアベイラビリティを維持又は増加する、徐放性薬物送達システムを提供することである。
【0009】
本発明の別の目的は、該送達システムを形成する方法を提供することである。
【0010】
本発明によると、これら及び他の目的は、麦角誘導体又はその混合物を、医薬的に許容される親水性膨潤剤若しくはその混合物、及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤(excipient)と配合することを含む、麦角誘導体のバイオアベイラビリティを向上する方法により達成される。
【0011】
本発明によると、バイオアベイラビリティは、従来の送達システムを使用して投与した麦角誘導体又はその混合物のバイオアベイラビリティに少なくとも等価である。
【0012】
好ましい実施形態において、麦角誘導体は、式(I)
【化3】
(式中、
R1は水素又はハロゲンであり、
R2は水素又は炭素数1〜4のアルキルであり、
R3はイソプロピル、sec−ブチル、イソブチル又はベンジルであり、
R4はメチル、エチル、イソプロピル、又はその混合物であり、
R5は水素であってR6は水素若しくはメトキシであるか、又は
R5とR6は結合しているか、又はそれらの混合物である。)
を有する。
【0013】
本発明によると、医薬組成物も提供し得る。該組成物は、従来の送達システムを使用して投与した麦角誘導体又はその混合物のバイオアベイラビリティに少なくとも等価なバイオアベイラビリティを有する。
【0014】
それ故、本発明に記載の方法及び医薬組成物は、麦角誘導体のバイオアベイラビリティを向上させつつ、徐放性特徴を提供し得る。
【0015】
[好ましい実施形態の詳細な説明]
本発明の好ましい実施形態を示しながら、本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明は、多くの異なる形態で具体化でき、本明細書に示した実施形態に限定されると捉えるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底かつ完全なものとなり、当業者に本発明の範囲を充分に伝えるために提供される。
【0016】
本発明は、従来の組成物よりも、バイオアベイラビリティの向上した、麦角誘導体の徐放性組成物を提供する。本発明の徐放性組成物は、麦角誘導体又はその混合物と、医薬的に許容される膨潤剤又はその混合物と、及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む。
【0017】
本明細書に使用したように、バイオアベイラビリティは、長時間に全身で利用可能な薬物の総量と定義する。バイオアベイラビリティは、本発明の徐放性組成物の投与後、及び従来の放出組成物の投与後に、時間に関して全身薬物総濃度を測定することにより決定し得る。バイオアベイラビリティの向上は、曲線下面積(AUC:Area Under the Curve)の増加として定義される。AUCは、質量・時間/ 体積の単位の、時間に関する全身薬物濃度の積分測定値である。薬物用量の投与後、投与時から薬物が生体中に全く残存しない時間までのAUCは、患者が薬物に曝露した指標である。
【0018】
本発明の麦角誘導体は、当業者に既知の種々の麦角誘導体であり得る。好ましくは、麦角誘導体は麦角アルカロイドである。好ましい麦角アルカロイドは、麦角ペプチドアルカロイド及びジヒドロ化麦角ペプチドアルカロイドである。特に好ましい麦角アルカロイドは、式(I):
【化4】
(式中、
R1は水素又はハロゲンであり、
R2は水素又は炭素数1〜4のアルキルであり、
R3はイソプロピル、sec−ブチル、イソブチル又はベンジルであり、
R4はメチル、エチル、イソプロピル、及びその混合物であり、
R5は水素であってR6は水素若しくはメトキシであるか、又は
R5とR6は結合しているか、及びそれらの混合物である。)
又はその混合物を有する。
【0019】
R1がハロゲンである場合、それは好ましくは臭素である。
【0020】
式Iの好ましい化合物は、R1、R5及びR6が水素であり、R2がメチルであり、R4がイソプロピル又はメチルであるものであり、ただし、R3がベンジルである場合にのみR4はメチルである。
【0021】
R2がメチルであり、R1、R5及びR6が水素である特に好ましい化合物は、α−ジヒドロエルゴクリプチン(R4=イソプロピル、R3=イソブチル)、β−ジヒドロエルゴクリプチン(R4=イソプロピル、R5=sec−ブチル)、ジヒドロエルゴコルニン(R3=R4=イソプロピル)、ジヒドロエルゴクリスチン(R4=イソプロピル、R3=ベンジル)、及びジヒドロエルゴタミン(R4=メチル、R3=ベンジル)、並びにそれらの塩形である。R1が臭素である好ましい化合物は、ブロモクリプチン(R2=メチル、R3=イソブチル、R4=イソプロピル、そしてR5及びR6は第二結合)である。適切な塩は、医薬的に許容される酸の塩であり、例えば、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩及び酒石酸塩である。最も好ましい化合物は、通常メシル酸塩の形で使用する、ジヒドロエルゴクリプチンである。それは、パーキンソン病、高プロラクチン血症及び偏頭痛の処置の使用に適応される。該薬物は、約10から約60mg、好ましくは約20から約40mgの1日投与量で1日2回投与し得る。
【0022】
本発明の医薬的に許容される膨潤剤は、典型的には、親水性ポリマー、例えばガム、セルロースエーテル及びタンパク質由来材料である。これらの親水性ポリマーの好ましい例としては、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール及びポロキサマーが挙げられる。ヒドロキシアルキルセルロースの好ましい例としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【0023】
最も好ましい親水性膨潤物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明に使用し得るヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトセル(Methocel)K4M(登録商標)及びメトセルK15M(登録商標)が挙げられ、いずれも、ペンシルバニア州ウェストポイント所在のColorconから市販されている。メトセルK4M(登録商標)及びメトセルK15M(登録商標)は、19〜24重量%のメトキシ含量及び4〜12重量%のヒドロキシプロピル含量を有する。2%水溶液中のメトセルK4M(登録商標)は、4,000cpsの粘度及び89,000の平均分子量を有するが、同じ条件のメトセルK15M(登録商標)は、15,000cpsの粘度及び124,000の平均分子量を有する。
【0024】
本発明の製剤は、賦形剤も含む。一般に、賦形剤は、潤滑剤、懸濁化剤(サスペンディング剤)、結合剤、希釈剤、香味剤(flavorant)、着色剤、分散剤及び湿潤剤を含み、その使用は当業者に公知である。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖などの充填剤;例えば微結晶セルロースなどのセルロース調製物、メイズ(maize)デンプン、小麦デンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントガム及び/又はポリビニルピロリドン(PVP);及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤である。
【0025】
本発明の製剤は、好ましくは、約5から約80mgの麦角ペプチドアルカロイドを含む。麦角ペプチドアルカロイドと膨潤物質の比は、好ましくは、約1:0.5から約1:10、より好ましくは約1:2から約1:8である。ジヒドロエルゴクリプチンと膨潤物質の比は、約1:0.5から約1:5、より好ましくは約1:1から約1:4である。麦角ペプチドアルカロイドと賦形剤の比は、好ましくは、約1:3から約1:100、より好ましくは約1:5から約1:80、最も好ましくは約1:10から約1:50である。
【0026】
本発明の製剤は、他の徐放性製剤に優るバイオアベイラビリティの増加を提供する。より重要なことには、本発明の製剤は、従来の製剤に優るバイオアベイラビリティの増加を提供する。本発明の製剤のバイオアベイラビリティは、従来の製剤のバイオアベイラビリティよりも、好ましくは少なくとも約5%、より好ましくは少なくとも約15%、最も好ましくは少なくとも約25%高い。
【0027】
本発明の製剤は、潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物とをブレンドして、ブレンド粉末を形成することにより、従来の方法に従って調製し得る。その粉末を潤滑剤と混合し、得られた粉末を圧縮して錠剤を形成する。
【0028】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、それを限定するものとは捉えるべきではない。これらの実施例において、「mg」はミリグラムを意味し、「ng」はナノグラムを意味し、「pg」はピコグラムを意味し、「mL」はミリリットルを意味し、「mm」はミリメーターを意味し、「℃」は摂氏度を意味し、「M」は平均を意味し、「SD」は標準偏差を意味し、「mPa・s」はミリパスカル秒を意味し、「PVP」はポリビニルピロリドンを意味し、「h」は時間を意味し、「kp」はキロポンドを意味する。
【0029】
本発明の製剤の放出特徴を、従来の製剤の放出特徴と比較した実施例1〜7
[実施例1]
<α−ジヒドロエルゴクリプチン20mg徐放性錠剤>
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン 20.0mg
セルラクトース(Cellactose)(登録商標) 203.0mg1
メトセルK15M(登録商標) 25.0mg2
サイロイド(Syloid)244(登録商標) 1.2mg3
ステアリン酸マグネシウム 0.8mg
注記:
1.75%ラクトース及び25%微結晶セルロース(独国ヴァッサーブルク所在のMeggle GmbHから市販)。
2.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;15,000mPa s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。3.二酸化ケイ素(メリーランド州バルチモア所在W.R.Graceから市販)。
【0030】
実験法
20mg(8%)の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤(250mg)を、直接圧縮可能な賦形剤であるセルラクトース(登録商標)80%、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセルK15M(登録商標)10%、自由流動剤であるサイロイド244(登録商標)1.2%、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム0.8%を用いて調製した。潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、10分間ターブラー(Turbula)ミキサーを用いて混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型(12×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【0031】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して以下を決定した。
硬度:平均18.6kp(シュロイニゲル4M)
破砕性(friability):0.081%
USP XXIIIの 第1792頁、装置2、1000ml H2O、50回転/分による溶出試験。
【0032】
【表1】
【0033】
α−ジヒドロエルゴクリプチン20mgの従来の錠剤製剤は次の組成を有した:α−ジヒドロエルゴクリプチン20.0mg、ラクトース148mg、微結晶セルロース70mg、クロスカルメロース6mg、ステアリン酸マグネシウム4mg、及びポリビニルピロリドン2mg。溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが96.3±3.6%放出した。
【0034】
[実施例2]
<α−ジヒドロエルゴクリプチン20mg徐放性錠剤>
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン 20.0mg
メトセルK4M(登録商標) 13.2mg1
CMCナトリウム 26.8mg
ラクトース 48.0mg
PVP K30 6.7mg
タルク 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.3mg
注記:
1.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;4,000mPa s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。
【0035】
実験法
20mg(16.7%)の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤(120mg)を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、希釈剤であるラクトース40%、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセルK4M(登録商標)11%及びCMCナトリウム(中程度の粘度)22.3%、結合剤であるPVP5.6%、抗粘着剤であるタルク3.3%、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム1.1%を用いて調製した。
【0036】
10%PVP水溶液を調製した。薬物、希釈剤及びポリマーを粗く混合した。PVP水溶液を粉末混合物に加え、湿潤塊を形成し、これを8メッシュのふるいを通して連続的に選抜した。湿潤顆粒を60℃で乾燥し、その後、再度16メッシュのふるいを通して選抜した。タルク及びステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物を5分間Vミキサーでブレンドした。自動粉末供給装置及び直径7mmの平らな金型を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【0037】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を以下の決定のために使用した。
硬度:平均11.2kb(シュロイニゲル4M)
破砕性:0.12%
USP XXIIIの第1,792頁、装置2、1000ml H2O、50回転/分による溶出試験。
【0038】
【表2】
【0039】
α−ジヒドロエルゴクリプチン20mgの従来の錠剤製剤は、実施例1と同じ組成を有した。溶出試験を、本実施例に記載の本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが98.1%±5.2%放出した。
【0040】
[実施例3]
<α−ジヒドロエルゴクリプチン40mg徐放性錠剤>
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン 40.0mg
ラクトース DCL11(登録商標) 92.5mg1
アビセル(Avicel)PH101(登録商標) 76.0mg2
メトセルK4M(登録商標) 37.5mg3
ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
注記:
1.噴霧乾燥ラクトース(独国のヴァッサーブルク所在Meggle GmbHにより製造)。
2.微結晶セルロース(ペンシルバニア州フィラデルフィア所在FMC社の医薬部門から市販)。
3.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208、4,000mPa s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。
【0041】
実験法
40mg(16%)の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤(250mg)を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形剤であるラクトース37%及び微結晶セルロース30.4%、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセルK4M(登録商標)15%、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム1.6%を用いて調製した。
【0042】
潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、10分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型(12×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【0043】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して、以下を決定した。
硬度:平均14.9kp(シュロイニゲル4M)
破砕性:0.072%
USP XXIII、第1,792頁、装置2、1000ml H2O、50回転/分による溶出試験。
【0044】
【表3】
【0045】
α−ジヒドロエルゴクリプチン40mgの従来の錠剤製剤は、次の組成を有した:α−ジヒドロエルゴクリプチン40.0mg、ラクトース128mg、微結晶セルロース70mg、クロスカルメロース6mg、ステアリン酸マグネシウム4mg、及びポリビニルピロリドン2mg。溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが93.3±5.0%放出した。
【0046】
[実施例4]
<α−ジヒドロエルゴクリプチン40mg徐放性錠剤>
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン 40.0mg
ラクトース DCL11(登録商標) 105.0mg1
アビセルPH101(登録商標) 76.0mg2
カルボポール(Carbopol)934P(登録商標)25.0mg3
ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
注記:
1.噴霧乾燥ラクトース(独国ヴァッサーブルク所在Meggle GmbHから市販)。
2.微結晶セルロース(ペンシルバニア州フィラデルフィア所在FMC社医薬部門から市販)。
3.カルボマー(オハイオ州クリーブランド所在BFグッドリッチから市販)。
【0047】
実験法
40mg(16%)の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤(250mg)を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形剤であるラクトース42%及び微結晶セルロース30.4%、膨潤可能な放出制御ポリマーであるカルボマー10%、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム1.6%を用いて調製した。
【0048】
潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、10分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型(12×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【0049】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して以下を決定した。
硬度:平均13.2kp(シュロイニゲル4M)
破砕性:0.2%
USP XXIII、第1,792頁、装置2、1000mlH2O、50回転/分による溶出試験。
【0050】
【表4】
【0051】
α−ジヒドロエルゴクリプチン40mgの従来の錠剤製剤は、実施例3と同じ組成を有した。溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが97.7±6.0%放出した。
【0052】
[実施例5]
<α−ジヒドロエルゴクリプチン10mg徐放性錠剤>
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン 10.0mg
セルラクトース(登録商標) 184.3mg1
メトセルK4M(登録商標) 22.0mg2
メトセルK15M(登録商標) 9.7mg3
CMCナトリウム 2.0mg4
タルク 20.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
注記:
1.75%ラクトース及び25%微結晶セルロースからなる(独国ヴァッサーブルク所在Meggle GmbHから市販)。
2.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;4,000mPa s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。
3.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;15,000Pa s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。
4.中程度の粘度等級。
【0053】
実験法
10mg(4%)の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤(250mg)を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形剤であるセルラクトース(登録商標)73.3%、膨潤可能な制御放出ポリマーであるメトセルK4M(登録商標)8.8%、メトセルK15M(登録商標)3.9%及びCMCナトリウム0.8%、抗粘着剤であるタルク8%、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム0.8%を用いて調製した。
【0054】
潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、10分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型(12×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【0055】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して以下を決定した。
硬度:平均19.1kp(シュロイニゲル4M)
破砕性:0.26%
USP XXIII、第1,792頁、装置2、500mlの0.01N HCl、50回転/分による溶出試験。
【0056】
【表5】
【0057】
α−ジヒドロエルゴクリプチン10mgの従来の錠剤製剤は、次の組成を有した:α−ジヒドロエルゴクリプチン10mg、ラクトース158mg、微結晶セルロース70mg、クロスカルメロース6mg、ステアリン酸マグネシウム4mg、及びポリビニルピロリドン2mg。溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが96.9±4.8%放出した。
【0058】
[実施例6]
<α−ジヒドロエルゴクリプチン10mg徐放性錠剤>
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン 10.0mg
セルラクトース(登録商標) 216.0mg1
メトセルK4M(登録商標) 15.0mg2
メトセルK15M(登録商標) 5.0mg3
CMCナトリウム 2.0mg4
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
注記:
1.75%ラクトース及び25%微結晶セルロースからなる(独国ヴァッサーブルク所在Meggle GmbHから市販)。
2.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;4,000mPa s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。
3.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;15,000mPa s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。4.中程度の粘度等級。
【0059】
実験法
10mg(4%)の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤(250mg)を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形剤であるセルラクトース(登録商標)86.4%、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセルK4M(登録商標)6%、メトセルK15M(登録商標)2%及びCMCナトリウム0.8%、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム0.8%を用いて調製した。
【0060】
潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、10分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型(12×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【0061】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して以下を決定した。
硬度:平均16.1kp(シュロイニゲル4M)
破砕性:0.16%
USP XXIII、第1,792頁、装置2、500mlの0.01N HCl、50回転/分による溶出試験。
【0062】
【表6】
【0063】
α−ジヒドロエルゴクリプチン10mgの従来の錠剤製剤は、実施例5と同じ組成を有し、溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、0.5時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが93.7±3.1%放出した。
【0064】
[実施例7]
ブロモクリプチン5mg徐放性錠剤
各錠剤の組成
ブロモクリプチン 5.0mg
セルラクトース(登録商標) 189.3mg1
メトセルK4M(登録商標) 22.0mg2
メトセルK15M(登録商標) 9.7mg3
CMCナトリウム 2.0mg4
タルク 20.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
注記:
1.75%ラクトース及び25%微結晶セルロースからなる(独国ヴァッサーブルク所在Meggle GmbHから市販)。
2.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;4,000mPa s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。
3.ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP型2208;15,000Pa s(ペンシルバニア州ウェストポイント所在Colorconから市販)。
4.中程度の粘度等級。
【0065】
実験法
5mg(2%)の各ブロモクリプチンを含む錠剤(250mg)を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形剤であるセルラクトース(登録商標)75.7%、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセルK4M(登録商標)8.8%、メトセルK15M(登録商標)3.9%及びCMCナトリウム0.8%、抗粘着剤であるタルク8%、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム0.8%を用いて調製した。
【0066】
潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、10分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに5分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型(12×5mm)を有する回転式8ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【0067】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して以下を決定した。
硬度:平均16.4kp(シュロイニゲル4M)
破砕性:0.02%
USP XXIII、第1,792頁、装置2、500mlの0.01N HCl、50回転/分による溶出試験。
【0068】
【表7】
【0069】
ブロモクリプチン2.5mgの従来の錠剤製剤は、次の組成を有した:ブロモクリプチン2.5mg、ラクトース115.5mg、ポリビニルピロリドン4mg、マレイン酸2mg、ステアリン酸マグネシウム1.3mg、コロイド状シリカ0.35mg、及びメイズデンプン14mg。溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、0.5時間後にブロモクリプチンが96.9±4.8%放出した。
【0070】
本発明の徐放性製剤のバイオアベイラビリティを、従来の製剤のバイオアベイラビリティと比較した例
【0071】
[実施例8]
<比較臨床試験>
この試験の目的は、健康な試験志願者における、実施例5に記載した従来の錠剤製剤による従来の錠剤と比較した、実施例5及び6に記載した本発明の経口徐放性錠剤での、α−ジヒドロエルゴクリプチンの薬物動態特徴及びバイオアベイラビリティを評価することであった。試験設計はオープンラベルでクロスオーバーの3期間の設計であった。12名の男性の試験志願者を無作為に、1週間の洗浄(ウォッシュアウト)期間だけ離した、3つの処置シーケンスの1つに割当てた。薬物を、朝、断食条件(断食条件は処置後4時間維持した。)で単回の投与量10mgで経口投与した。血液試料を、薬物の投与後72時間までの特定の時点において、内在(indwelling)カニューレにより得た。
【0072】
観察期間中の血漿中濃度を図2に示す。血漿中濃度について実施した薬物動態解析の結果を表(平均値として表現する。)に報告する。
【0073】
【表8】
【0074】
これらのデータにより、両方の徐放性製剤が、特に実施例6に記載の徐放性製剤について、ピーク濃度を有意に減少及び遅延することが明らかに示される。これらのプロットは、遅い吸収速度、並びに、従来の製剤の投与後に通常生じる劇的な急上昇の低下を表す。
【0075】
消失半減期の3倍増加が、従来の錠剤との比較で延長された吸収過程の指標である実施例6に記載の徐放性製剤について観察される。AUCにより測定したような、本発明の徐放性製剤のバイオアベイラビリティは、従来の錠剤で得られたバイオアベイラビリティよりも驚くべきほど高い。
【0076】
前記は本発明の説明であり、それを限定するものではない。本発明は、特許請求の範囲により限定され、特許請求の範囲の均等物もそれに含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、10mgのα−ジヒドロエルゴクリプチンの1回経口投与後、α−ジヒドロエルゴクリプチンの血漿中濃度と時間の関係を示すグラフである。投与は、従来の錠剤、又は実施例5若しくは実施例6に記載の本発明に従って製剤化された徐放性錠剤を用いて行われた。
Claims (18)
- α−ジヒドロエルゴクリプチン又はその塩を、医薬的に許容される親水性膨潤剤混合物、及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤と配合することを含む、徐放性送達システムを使用して投与されたα−ジヒドロエルゴクリプチンのバイオアベイラビリティを向上させる方法であって、
上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記親水性膨潤剤混合物の比が、1:2から1:4であり、上記親水性膨潤剤混合物が、カルボキシメチルセルロースと、19〜24質量%のメトキシ含量を有し、2%水溶液中の粘度が4,000cpsである平均分子量89,000のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、19〜24質量%のメトキシ含量を有し、2%水溶液中の粘度が15,000cpsである平均分子量124,000のヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である方法。 - 上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記1つ以上の医薬的に許容される賦形剤との比が、1:5から1:80である請求項1に記載の方法。
- 上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記1つ以上の医薬的に許容される賦形剤との比が、1:10から1:50である請求項1に記載の方法。
- 上記1つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、充填剤、セルロース調製物及び潤滑剤からなる群から選択される請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 5から80mgの上記α−ジヒドロエルゴクリプチンを配合する請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 上記α−ジヒドロエルゴクリプチンの塩が、メシル酸塩である請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 上記充填剤が、ラクトース及びタルクからなる群から選ばれる請求項4に記載の方法。
- 上記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである請求項4に記載の方法。
- 上記1つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、メイズ(maize)デンプン、小麦デンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンブン、ゼラチン、トラガカントガム、ポリビニルピロリドン(PVP)及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選ばれる請求項4に記載の方法。
- α−ジヒドロエルゴクリプチン又はその塩、医薬的に許容される親水性膨潤剤混合物、及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む徐放性医薬組成物であって、上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記親水性膨潤剤混合物の比が、1:2から1:4であり、上記親水性膨潤剤混合物が、カルボキシメチルセルロースと、19〜24質量%のメトキシ含量を有し、2%水溶液中の粘度が4,000cpsである平均分子量89,000のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、19〜24質量%のメトキシ含量を有し、2%水溶液中の粘度が15,000cpsである平均分子量124,000のヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である徐放性医薬組成物。
- 上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記1つ以上の医薬的に許容される賦形剤との比が、1:5から1:80である請求項10に記載の組成物。
- 上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記1つ以上の医薬的に許容される賦形剤との比が、1:10から1:50である請求項10に記載の組成物。
- 上記1つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、充填剤、セルロース調製物及び潤滑剤からなる群から選択される請求項10〜12のいずれかに記載の組成物。
- 上記α−ジヒドロエルゴクリプチンが、5〜80mg存在する請求項10〜13のいずれかに記載の組成物。
- 上記α−ジヒドロエルゴクリプチンの塩が、メシル酸塩である請求項10〜14のいずれかに記載の組成物。
- 上記充填剤が、ラクトース及びタルクからなる群から選ばれる請求項13に記載の組成物。
- 上記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである請求項13に記載の組成物。
- 上記1つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、メイズ(maize)デンプン、小麦デンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンブン、ゼラチン、トラガカントガム、ポリビニルピロリドン(PVP)及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選ばれる請求項13に記載の組成物。
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