JPS61183225A - ９，１０‐ジヒドロ麦角アルカロイド含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 この発明は、９．１０−シヒドロ表色アルカロイドを含
有ずろ医薬組成物に関する。

〔発明の記載〕

９、１０−−ジヒ１・口表色アルカ「１イドは、天然表
色アルカ〔ｌイｌ・および発酵や化学合成によって得ら
れる表色アルカロイｌ・の９，１０−　ジヒドロ誘導体
を包含する。これらは例えば、麦角アルカロイ１：化学
で通常公知の置換基を有し背、また例えば「ニルボッｌ
・・アルカロイズ・アンド・１月ノイテツド・コンパウ
ンダ（Ｅｒｇｏｔ　　ａｌｋａｌｏｉｄｓ　ａｎｄｒｅ
Ｉａｔｅｄ　　Ｃｏｍｐｏｖｎｄｓ）Ｊ　Ｃ著者ベルブ
およびシルト、スプリンガー・フエルラーク、ベルリン
、ハイデルベルク、ニコーヨーク１９７８　　（以降ベ
ルブおよびシルトとして記する）〕に記載ざれているよ
うに、例えば８　Ｒ−および８Ｓ−異性体のような異性
体形で存在し得る。

最も好ましい化合物は、ンヒドロエルゴコルニン、ンヒ
ドロエルゴクリスヂン、ジヒドローα一エルゴクリブヂ
ン、ジヒドロ−βーエルゴクリプ千ン、並びにコデルゴ
クリンおよびンヒド［Ｊエルゴタミンである，。

＝１デルゴクリノは、ノヒド（ノエルゴコルニン、ジヒ
ト１７上ル′：１）ノリスヂン、ンヒ）・ローα−」、
ルゴクリブチンおよびノし一ド〔１−β−」−ルコ゛ク
リフ″チンを３　ｊ′Ｉ・２　トノ）モル比で含Ｙｊｄ
’ろ混合物の一般名である（ヘルプおよびンＪｌＮ・、
５８頁参照）。

医薬用途の場合、コテルゴクリンは例えばエタンスルポ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩
また（Ｊ好ｕ：　ｌ、　＜　ｋｌメツＩノー）・のよう
な酸Ｉ・ｊ加塩形で用いられ得ろ。ごれらは遊離塩７ｉ
％形と同１じ活性オーダーを示し、自体公知の方法で製
造さイ］ろ。

メタンスルポン酸塩は、メルク・インデックス（Ｍｅｒ
ｃｋ　　Ｉ　ｎｄｅｘ、＋９８３）にヒテルノン（ＩＩ
Ｙｌ）ＥＲＧＩＮ）の商標名で記載されている（５２６
〜５２７頁３５９６欄参照）。またごれはエルゴロイド
メンレートとして知られている。

その薬理学的および臨床的性質は、ヘルプおよびシルト
の著書で詳細に再検Ｊ・１された。

＝Ｉデルゴクリン（Ｊ、大脳神経伝達を修正１２、障害
を起ごした大脳代謝機能を改善する。さらに、頭部血管
の緊張にχ・１して安定化効果をＹ〕シ、また抗高血圧
作用を（ｊ゛する。

１、たか−）て、′：Ｊデルゴクリノは、老人にお（）
ろ脳機能不／ｉ〉および脳血管障害で特に高血圧と関連
しＩこ場合の処置ならびに片頭痛のｐ防に適用される。

通常径Ｄ　ｌ　＋１用量は３〜６１１ｇ”ｅある。好ま
しい経口１目用皐ｔ」４　、５　、ＷＬｉであり、好ま
しく　！Ｊ：　＋　［１１］３１ｉ’＋１１．５ｕｇず
つの少ｊＲで分割投旬ずろ。

ノヒド〔ｌエルゴコルニン、ジヒド［Ｊエルゴタリスヂ
ン、ンヒド〔Ｊ−α−」−、ルゴタリプヂンおよびジヒ
ドロ−β−エルゴクリブチンもそれぞれ同じ用量オーダ
ーで同し適応症にス・ｊして使用され得る。

ンヒドロエルゴタミンの薬理学的および臨床的性質はま
た、ヘルプおよびツノｌＮ・の著書で概説されている。

これらの化合物（」、遊離塩晧または製薬上ｉｉ’ｌ容
されろ酸（＝１加塩の形で投′］され得る。このような
酸付加塩（」公知である。

代表的な酸（・ｊ加塩形は、メタンスルポン酸塩（メル
−ト）であり、メルク・インデックス１９８３．３１５
１欄に記載され、ジヒデルゴット（１）］ＩＩ　Ｙ　ｒ
月ＣＩ？　Ｇ　ＯＴ　）の商標名で市販されている。

ノヒ）・１ノエルゴタミン（Ｊ、低血圧および起）γ性
循環障害の処置、急性片頭痛発作および関連した血管性
頭痛の処置Ｌｆらびに片頭痛お３［−び他の血管性頭痛
のインターバル処置における使用に適してし）ろ。

さらに、ノヒトロエルゴタミンは、帯状庖疹（ｌ＼ルペ
ス・ソスター）の処置において活性を示す。

ごれら薬剤は、通常的１〜１０ｍｇの１１］用嘔で経１
」投Ｌｊ、さイ１ろ。

この発明（」、 ９．１０−−ジヒド「１麦角アルカロイド、医薬的に許
容さイする親水性膨潤性物質および医薬的に許容されろ
不活性脂肪性材ｆ・１を含有してなる、経１］投与用制
御放出性製剤を提供オろ。

特にこの発明は、９，１０−ンヒト〔７麦角アルカ［ノ
イドがペプチドアルカロイドである、制御数−，８−− 出性製剤を提供する。

好ま１．い親水性膨潤性物質としては、１種Ｊ：た（Ｊ
それ以−にの、天然、一部ム（、＜は全部合成の、アニ
オン性、また（」好ましくは非イオン性の、親水性ゴム
類、変性セルロース性物質」；た（Ｊ蛋白性物質が包含
され、例えばアラヒアゴム、トフカカントゴム、〔ｌ−
カストヒーンゴム、グ）′ヤゴ１８、カラヤゴ１９、寒
天、ペプヂン、カラゲ二ノ、可溶性および不溶性アルギ
ン酸塩、メチルセル［ノース、ヒト［１キンプ〔Ｊビル
メチルセルＵ）−ス、ヒトｌ’Ｊギシブ〔ｊピルセル【
トス、ヒ）・〔１ギンエヂルセルロース、カルボキンメ
チルセルロースナトリウム、カルボギノボリメヂレン、
セラヂ：）が含まれる。

好ましいのはセルロース親水：１０イドであり、これに
はメチルセルロース、ヒドロギノプロピルセル［Ｊ−ス
、および特にヒト［１ギシプロピルメチルセル［コース
、１１［ｉびにカルポギシメヂルセルＵ　−スナトリウ
ムが含まれる。

好適な医薬的に許容されろ不活性脂肪性材月としては、
蜜ろう、脂肪酸類、例えばセチルアル：１−ル、ミリメ
チルアルコール、ステアリルアルコールの、ｊ−うな長
鎖脂肪族アル−Ｉ−ル、例えばクリセリルモノステアレ
ート、クリセリルンステアレート、水添Ｏ・ま１．浦の
グリセリルエステル等のような脂肪酸または水添脂肪酸
のグリセリルエステルの如きグリセリド、鉱油等の浦が
含まれろ。脂肪性（４月は、融点３０ないし９０℃のも
のが好ましい。

最ム好ましい脂肪性祠１！゛１は、融点４５〜６５℃の
ものであり、これにはグリセリルエルミテ−１・類およ
びステアレー１・類のようなグリセリド、および水添ひ
まし浦のような脂肪酸、およびセヂルパルミテートのよ
うな脂肪酸エステルが含まれる。

製剤（」好ましく＋ｊ膨潤剤としてヒドロギシプ「ｌピ
ルメチルセル［１−スおよび脂肪性材料としてセヂルパ
ルミう−−１・の両方を含有する。

また製剤に（」硫酸力ルノウム、燐酸カルシウム、乳ｔ
Ｗ、マンニト−ル、蔗糖、ソルビト−ル、コ〔１イドン
リツノおよびステアリン酸マグネソウ１８のような他の
可溶性」ミた（」不溶性医薬用賦形剤の少なくと６１つ
を含ませるのが好都合である３、好ましくは可溶性賦形
剤、特に乳糖がある。親水性コ〔１イ゛１・とこれら他
の賦形剤の比（ｊ例えば約１０５〜１°２であり得ろ。

製剤は常法にしたがい、成分を混合し、好ましくは脂肪
性＋Ａオｉ−１を溶融することにより製造される。

生成する混合物は粉末形態である。この粉末を打錠して
錠剤にするごともできるが、好まｌ、　＜　ｉ」カプセ
ルに充填する。

脂肪性材料を溶融ずろ場合、薬剤および乳糖、シリカ、
硫酸カルシウムまた（Ｊ燐酸カルシウムのような添加賦
形剤を、溶融脂肪性相別に吸収させ得ろ。次に混合物を
そのまま凝固させ、次いで小さな粒（顆粒）に分割ずろ
。

得られた造粒生成物を、好ましくは多孔質の、親水性膨
潤性物質および他の賦形剤、例えばステアリン酸マグネ
ソウムと混合し、この混合物を圧縮成形して錠剤にする
か、または好ましく（」カプセルに充填することができ
る。

１、たがって、この発明は好ましい一態様として、脂肪
性飼料７トリックス顆粒中に９，１０−ジヒドロ表色）
′ルカロイドを含有する製剤で、前記顆粒が親水性膨潤
性物質と接触するものを提供する。

好ましくは膨潤性物質は多孔質形で存在ずろ。

驚くべきことに、アルカロイド類が多くの化学試剤に対
して不安定であるにも拘わらず、この製剤が優れた安定
性を有することが４つかった。さらに、この製剤は〆［
１４足すべき薬力学および薬物動力学的側面を有する。

得られる遅延性製剤は、一般に標準的臨床試験において
、同量のアルカロイド類を含む慣用的非遅延性製剤と同
等の生物学的利用能を有する。この発明の製剤は、１Ｆ
１１回投与の場合′でも、少なくとも２４時間から３５
時間にも及ぶ治療効果をもたらすことができる。すなわ
ち、この製剤は、公知アルカロイド適応症において慣用
的非遅延性製剤に用いる場合とほぼ等しい１日用量を１
［１イつずか１回投与するたけでよい。

９．１０−−ジヒドロ麦角アルカロイドは特に、式（１
’） 〔式中、Ｒ，およびＲ３は同一または異なって、例えば
、Ｒ，−（Ｃ，−４）アルキル、および、Ｒ２−（ＣＩ
−４）アルキル、または ベンジル、および Ｘ　＝　ＣＴ（２またはＳ〕 で示される９、１０−ジヒドロペプチド麦角アルカロイ
ドを包含する。

９．１０−ジヒドロ麦角アルカロイドは、式（１）（た
だし、英国特許明細書２１０９７９５Ｂ記載のように９
°位の炭素原子を硫黄原子と置き換えル）テ示される９
、１０−ジヒドロペプチド麦角アルカロイドを包含する
。好ましくはこの化合物は、酸付加塩のような医薬形態
で用いられ得る。

式（Ｉ）（ただし、Ｘ＝Ｓ）で示される好ましい化合物
は、９°−チア−９，１０−ジヒドロエルゴタミンであ
る。これ（」好ましくは酸性マロン酸塩の形で用いらイ
１ろ。好ましい適応例として（Ｊ、血管性頭痛の予防お
よび処置ならびに起ｑ性症候ｔｔＹの処置がある。この
活性成分の臨床用途に関して発表され〕ここと（」なく
、またこの成分の具体的な徐放剤型についても記載され
）ここと（」すい。

エピクリブチン（１１式（Ｉ）（ただし、■え、−イソ
プロピル、ｌえ、−２Ｉえ一ブヂルおよびＸ＝Ｃｌ１２
）で示されろ化合物の一般名であり、英国特許明細書２
＋１４９８０１１に開示されている。これの化学名は、
（５Ｒ，８Ｒ，Ｉ　０Ｒ）−Ｎ−（（２１−？、５Ｓ。

＋　Ｉ　Ｓ、＋　２８）−５−（２丁え一ブヂル）−オ
クタヒドロ−１２−ヒト［ツギシー２−イソプ［ｌピル
−３゜６−ンオキソー８１−１−オギザゾＣ７［：３Ｊ
ａ）ピロロ（２，１−ｃ：］ピラジニル］−６−メチル
−エルゴリン−８−カルボン酸アミドである。エピクリ
ブチン（ｅＩ）ｉｃｒＹＩ）Ｌ　１ｎｅ）は、またエピ
クリブチン（ｅｐｉｃｒｉｐｔｉｎｅ）として知られて
いる。

この化合物は、製薬１４許容される酸イリ用塩形で投与
され得ろ。好Ｊ［シ＜は遊離塩基がＩｌ巨１られる。

この化合物（Ｊ、乳汁分泌、乳汁漏出症、過プ〔ノラク
ヂン血症性生殖機能不全、先端巨大症またはプロラクチ
ノーマの処置に適用される。

また、エピクリブチンは、脳機能不全、例えば老人性痴
呆症、特にその初期形態お、］こび漸増性不眠症の処置
に適用されろ。

さらにエピクリブチン（」、特に老人の緊張過度および
発作の処置に有用である。好ましい適応症は高血圧であ
る。

この化合物（Ｊ１約０，１〜Ｉ　、　５　ｍｇ、好まし
くは２〜５ｍｇの１日用量で投与される。

この発明により使用される表色アルカ〔Ｊイドの投与は
、望ましくない副作用、例えば心臓に対する副作用、血
管に対ずろ作用、中枢神経系に対する作用、自律および
末稍神経系に対する作用および内分泌に対する作用をと
もないがちであり得る。

ベルブおよびノルドの８１５〜８２０頁参照。

好ましくは、麦角アルカロイドの濃度を、治療活性レベ
ル（ただし狭い範囲に限定）に保し、非制御放出性製剤
の投与直後に起こり得るドラッグバ−ストを避（ｊろ。

これは、一時的高面液濃度およびこれに比例した強い副
作用をもたらすからである。

この発明の製剤（Ｊ耐性良好である。

さらに、この製剤は、絶食した対象を用いて、例えば朝
食の投！ｊ前および後の食物用ｆｆ作用研究を行−）た
場合と類似した活性側面をもたらす。

特にこの発明は、活性成分としてコデルゴクリン、ジヒ
ド［１エルゴタミンまたはエピクリブチンを単位用量形
態中に含有する経口投与用制御放出性製剤を提供する。

この発明による医薬製剤は、好ましく（３１〜１５ｍｇ
の９．１０−ジヒドロ麦角アルカロイドを含有する。

膨潤性物質に対する９、１０−ジヒドロ麦角アルカロイ
ドの好ましい割合は、約１：４〜１：５０、例えば１：
４〜１：２５である。

脂肪性材料に対づ〜る９、１０−ンヒト口麦角アルカロ
イドの好ましい割合ｉｊ：、Ｉ：０．５〜１．１０であ
る。

１６一 単位用量形態中のコデルゴクリンの好ましい里は、２−
１０ｍｇ、特に３〜６、例えば４５　または３ｙｍｇで
ある。好ましく（Ｊコデルゴクリンはメシレート形であ
る。

好ましくは膨潤性物質にｆｆ＝１オろコデルゴクリンの
比は、１５０〜１．１０、特にＩ・１０〜１３０、例え
ば１：１５〜１：２５である。

脂肪性材料に対するコデルゴクリンの比は、好ましくは
Ｉｌｌ〜１：１０、特に１１〜１．５である。

乳糖やステアリン酸マグネシウムのような他の賦形剤が
存在する場合、好ましくは他の賦形剤に対するコデルゴ
クリンの重量比は、好都合には１：５〜１７ＩＯ１特に
１・１５〜１．４０である。

単位用量形態中のジヒド〔ｌエルゴタミンの好ましい量
は、４〜１５〃９、例えば５ｍｇ、特に８〜１２Ｒ９、
例えば１０または７５友９である。また、好ましくはシ
ヒド〔１エルゴタミンもメシレート形である。

膨潤性物質に対するジヒドロエルゴタミンの割合（」好
よ１．＜は、１．４〜１：２０、例えば１５〜１２０、
特に１４〜１．１２、例えば１５〜１１２である。１ 脂肪性伺Ｈに対するジヒド１１エルゴタミンの割合（」
好まＬ　＜　ｆＪ、１・０５〜１：２、特にＩ　Ｏ５〜
１：１５、例えば１・０８〜１・１５である。

乳糖、二酸化珪素、ステアリン酸マグネノウｌ、また（
Ｊ酒石酸のような他の賦形剤がｒｆ在する場合、好：Ｊ
：　Ｌ、　＜　ｆＪ他の賦形剤に対オろジヒドロエルゴ
タミンの市■比（Ｊ１好都合には１：３〜１：２０、特
に１４〜１１５である。

エピクリブヂンもまた、酸付加塩と１７で存在（７得ろ
が、制御放出性製剤にお（）る好ましい形（Ｊ遊離塩基
である。

単位用量形態は好よ（、くけ薬剤２〜７ｍｇ、特に５ｍ
ｇの弔を含有する。

この発明（ｊまづ゛゛第１．９゛−チア−９，１０−ジ
ヒトロエルゴクリプヂンまたはエピクリプチンを含ｆ’
ｊ　４−る１１１１回投り用経「１医薬製剤を提供する
。

この１［」１回（投！ｊ用）製剤は、常法で、例えばカ
プセルまた（」錠剤に製剤され、１〜１５ｍｇの活性成
分を含有し得ろ。好ましくｆＪこれらは、この発明の製
剤に一ついて生体内また（」試験管内放出５、（験で測
定した場合と同し放出速度、例えば実施例２の実験条件
において、０　、　Ｉ　Ｎ−ＴｌＣｆ２中７時間にイつ
たー）で約５０〜９０、例えば５０〜６０．７０〜８０
土た（」８０〜９０パーセントの放出速度を有する。

下記実施例において、温度（」七べて摂氏であり未補任
−である。

後述Ｗる医薬用賦形剤の性質等に関４゛る他の情報につ
いて（」、後記生産者、生産行のパンフレットまたは他
の情報源、特にフィーＩ・シー１−レギソコン・デル・
ヒルフストツフエ・フユール・ファルマヂー、コスメヂ
ーグ・ラント・アングレンツエンデ・ゲヒーデ（Ｌｅｘ
ｉｃｏｎ　　ｄｅｒ　　Ｔｌ１ｌｆｓｓｔｏｆｒｃｔｕ
ｒ　　　　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　　
　ｕｎｄ　　　ａｍｇｒｅｎｚｅｎｄＯＧ　ｅｈ　１ｅ
ｔｅ）　Ｊ　２版（＋９８１、エテイｌ−・カンドル、
アウレンドルフ、西ドイツ）から入手できる。

二酸化珪素（ソリ力）には、例えばトイチェーゴールド
・ラント・ンルベルシャイデアンンユタルト（フランク
フルト、西ドイツ）販売の商＋Ｍ　名アエ〔ｌンル（Δ
（！ｒｏｓｉｌ）　２００がある。

クリセリンントリパルミトステアレートに（Ｊｌ例えば
Ｅ　Ｔ　Ｓ（ガットフオセ９２９１００、〕Ｃ７−ニユ
・ブリランクール、フランス）販売の商標名プ１ノシ〔
１−ル・アｌ−（Ｐ　ｒｅｃｉｒｏｌ　　Ａ　ｔｏ）　
５がある。

ヒト「ｌキソプ〔ノビルメチルセルロース１５０ｆｌＯ
ｃｐｓおよび４０００ｃｐｓには、例えばダウ・ケミカ
ル・カンパニー　（ミシガン４８６４０、ア、メリカ合
衆国）販売の商１票名メ）・セル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）
Ｋ　Ｉ　５Ｍおよびメトセル４ＥＭがある。

パルミチン酸セヂルには、例えばｌ＼ンケル（４０００
、デュソセルドルフ、西ドイツ）販売の商標名クチナ（
ＣｕＬｉｎａ）　ＣＰＡがあり、またはガットフオセら
しく（」アタヂセルスカベット・ヨハン・ンー・マルテ
ンス・アンド・カンパニー（ヘルゲン、ノルウ」−一）
から人手できる。

＝２０− 〔実施例〕 実施例１ 各カプセルの組成 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　叩ａ
）コデルゴクリン（メシレート形）４５ｈ）乳糖（２０
０メツンユ）　　　　　　＋２／１．２６５Ｃ）二酸化
珪素　　　　　　　　　　　Ｉｎｄ）グリセリンジトリ
パルミト ステアレー１−４０ ｅ）ヒドロギンプロピルメチル セルロース４０００ｃｐｓ　　　　　１１０（ゼラヂン
硬）カプセル　　　　　　７８製法（６０００カプセル
仕込め） 成分ａ）、ｂ）およびＣ）をふるいにかけて混合ずろ。

成分ｄ）を５６°Ｃに加熱して溶か１．（融点５４℃）
、混合物に加えて５５℃になるまで加熱計る。この塊を
２分間または均一な混合物になるまで攪拌し、−夜冷却
する。この冷却した塊を粉砕してふるいにかける（２５
０　ミク〔ｌンの孔に通す）。成分０）をふるいにかけ
（３６０ミクロンの孔に通す）、１０分間にわたデ（＝
混合４−る。次いで混合物をカプセルに旧人４−ろ。

実１血例２〜５ 各カプセルの組成 実施例 成分　　　　　　２　　３　　４　　５（靜）ａ）コデ
ルゴクリン （メルト−Ｉ・形）　　　４．５　　Ｌ５　３．０　３
゜０）））乳糖（２００メ ツノ：、）　　　　　１６５．５ Ｃ）パルミヂン酸セ チル　　　　　　　１０．０　８．０　８．０　８．０
ｄｌ）ヒト［ノギノブ ロピルメチルセ ル［１−ス（１５０ ００ｃｐｓ）　　　　　９０，０　７０．０　　？０．
０（１２）ヒト〔Ｊキング ロピルメチルセ ルロース（４００ ０ｃｐｓ）　　　　　　　　　　　　　　　　９０．０
ｅ）ステアリン酸マ グネンウム　　　　　　　　１．０　１．０（セラヂン
Ｇ史）ブＪブセル　７８１Ｒｇ製法 成分を実施例Ｉと同様に混合するが、ただし成分（１）
を等量のパルミチン酸セチルと置き換え、−酸化珪素Ｃ
）を省き、ヒドロギシプロピルメチルセルロースｄ）を
ステアリン酸マグネシウムと混合する。

試験管内にお（Ｊる放出 試験管内実験（米国薬局方ＸＸＩ、１２４３〜１２４４
頁、装置１．０．ＩＮ−ＴＴＣρｌ０００ｉρ、１００
回転／分）において、上記放出結果が得らイまた： 時間　′：Ｉデルゴクリンの放出 （時）　　実施例２　実施例３ １　　　　１５％　　１６％ 時間　コデルゴクリンの放出 （時）　　実施例４　実施例５ １　　　　１９％　　２０％ ７　　　　６７　　　　’７３ ２４　　　１００　　　＋０１ 実施例６ 各カプセルの組成 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ
ｇａ）ジヒド［ｌエルゴタミン （メシレート形）　　　　　　　　　　　　１０．０ｂ
）乳糖（２００メッソ：Ｊ、）　　　　　　　　８８．
ＯＣ）二酸化珪素　　　　　　　　　　　　　１．Ｏｄ
）グリセリンントリパル ミトステアレ−１・　　　　　　　　　　１０．Ｏｅ）
ヒドロギシプ〔ｌピルメ チルセルロース４０００ｃｐｓ　　　　　９０．０ｆ）
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１．０（ゼラ
チン硬）カプセル　　　　　　　　６２０製法（６００
０カプセル仕込み） 成分ａ）、ｂ）およびＣ）をふるいにかけて混合する。

成分ｄ）を５６℃に加熱して溶かしく融点５４°Ｃ）、
混合物に加え、５５℃に加熱４−る。この塊を２分間ま
たは均一な混合物となるまで攪拌し２、−夜冷却する。

冷却した塊を粉砕し、ふるいにかける（８００ミクロン
の孔に通ず）。成分ｅ）およびｆ）をふるいにかけ（５
００ミクロンの孔に通す）、１０分間にわたって混合す
る。次いで混合物をカプセルに封入する。

試験管内にお：する放出（実験条件：実施例２参照）時
間（時）　ンヒドロ」−ルゴタミンの放出（％）実施例
７ 各カプセルの組成 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇａ
）ジヒドロエルゴタミン （メシレート形）　　　　　　　　　　　　Ｉ　Ｏ，Ｏ
ｂ）乳　糖（２００メツシユ）　　　　　　＋０７．Ｏ
Ｃ）パルミチン酸セチル　　　　　　　　１０．Ｏｄ）
ヒドロギンプロピルメチル セルロース（１５０００ｃｐｓ）　　　　　　７０．Ｏ
ｅ）二酸化珪素　　　　　　　　　　　　　１Ｏｆ）ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　２０（セラヂン硬
）カプセル　　　　　　　　６２０製法 実施例６と同様に、成分を混合するが、ただし成分ｄ）
の代わりに等量のパルミチン酸セチルを用いろ。

試験管内にお（）る放出（実験条件、実施例２参照）時
間（時）ノヒドロエルゴタミンの放出（％）実施例８〜
１０： 各カプセルの組成　　　　　実　施　例（ｇｇ）成　　
　分　　　　　　　　　８　　　　９　　　１゜ａ）ジ
ヒドロニルボタ ミン（メシレート 形）　　　　　　　　　　７．５　　　７．５　　７．
５ｂ）酒石酸　　　　　　　　０．１８　　０．２　　
０．１８０）乳　糖　　　　　　　８］、３２　１４４
．３　８１．３２ｄ）パルミチン酸セヂ ル　　　　　　　　　　　　　８，０　　　　５．０　
　８．Ｏｅ）ヒｌζロキシプロピ ルメチルセルロー ス（４０００ｃｐｓ）　　　　８０，０　　４０．０　
８０．０実施例６と同様にして、成分を混合する。

成分ａ）、ｂ）およびＣ）を、成分（１）に吸蔵させ、
固体混合物を粒状化し、成分ｅ）と混合する。

試験管内にお（する放出（実験条件：実施例２参照）時
間（時）　ジヒドロエルゴタミンの放出実施例８　実施
例９　実施例１０ １　　　１０％　　１４％　　　１０％２　　　　＋９
　　　２６　　　　２２４　　　３３　　　４９　　　
　４Ｉ 比較臨床試験 目的：健康なボランティアにおいて、実施例２による経
ロ用制御放出形カプセルＡ中のコテルゴクリンの生物学
的利用能を従来形錠剤Ｂ中のコデルゴクリンの場合と比
較研究すること。

従来からの組成物（錠剤形） 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇｌ
、コデルゴクリン（メシレート形）１．０２　ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　２．０３、タルク　　　
　　　　　　　　　　　　　４．０４　ポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　４゜５澱粉　　　　　　　８０ ６乳糖　　　　　　　１４１０ 成分１〜６を一緒に混合し、アルコールと水の混合物を
加えて粒状化し、乾燥し、圧縮成型して錠剤にする。

４．５ｍｇのコデルゴクリンメソレートを含有するカプ
セルΔ２個（＝９ｍｇ）を１用量とする場合と、１屑９
のコデルゴクリンメンレートを含有する従来からの錠剤
３４錠（−４１Ｒｇ）を１用量とする場合とを比較した
。錠剤の方を低用量にしたのは、従来からの非制御放出
形錠剤に見られる高ピークへ度により予想される副作用
を避けるためであった。

研究計画（」、オープンラベルで、それぞれ対象を無作
為に２つの処置シーケンスの１方に割り当てた２区間計
画の後、第三処置区間を続け、すべての対象に同一の第
３処置を受ｉＪさせるようにするものであった。

１０人の健康な男性ボランティアの絶食した胃腸に第１
時区間の両装置を行ない、次いで第３区間で食物と共に
１用量の遅延形カプセルＡを与えた。

カプセル投与後２４時間以内の特定時点で、留置形カニ
、−レを用いて前記１０人のボランティアから血液標本
を採取１７た。

カプセル△および錠剤Ｉ３を投与後に測定した＝Ｊデル
ゴクリン濃度をグラフに表わｉ−と、第１図の対応する
＼１１均曲線ＡＩ（食物与えす゛）、Ａ、　２　（食物
、　　与えろ）および１３（食物与え「）となった（ピ
コグラム／哲ρ、時間軸Ｔの単位は時間）。

測定したコデルゴクリン濃度から、ド記パラメーターが
得られた（相加平均として）。

遅延杉カブ　遅延形カブ　経口用錠剤 セルΔ（食　セルＡ（食　Ｂ（食物与え物りえろ）　物
りえず）えず） Ａ　Ｕ　Ｇ　（曲 線上領域、０＊ 一２４時間）　　２０６６　　　２０８６　　　　２２
４２ピーク（ピ コグラム／　　　　　　　　　　　　　　　　　＊靜）
　　　　　　　１７２　　　１６２　　　　５１１時間
（単位 ：時間）、　　　　　５．９　　　３．９　　　　０．
９＊　４　ｍｇ　〜９　ｍｇを補性。

コデルゴクリンメル−トは、０〜９ｍｇの用量範囲？　
Ａ　１．Ｊ　Ｃに対して用量の一次比例を示すため、こ
れは正当である。

遅延形カプセルΔ（」、空腹時または食事と共に与える
た場合、従来形の錠剤［３の場合（用Ｉｌを補正）と類
似形のＡ　Ｕ　Ｃを示した。錠剤■３と比較すると、遅
延形カプセルΔは、統計的に有意な低ピーク濃度を示し
、ピークまでの時間も延ばした（空腹時の場合１時間未
？８ｊ〜３９時間、また食事を与えた場合は５．９時間
）。しかしながら、−・般に空腹時にりえた場合の組成
物へのプロフィールは、食後にり・えた場合と類似して
いるが、ただし例外として黒膜時には薬剤の吸収は遅延
する（空腹状態になるのが遅くなるためと思われる）。

絶食状態または食事と共に与えた場合の遅延形カプセル
Ａは、一度に大量の放出を伴わずに薬剤の徐放性をもた
らし、また特に注目すべきことには、経［１用錠剤レフ
ァレンス標準形Ｂと比べて生物学的利用能の著しい喪失
が見られない。

頭痛および胃腸障害のような副作用は、−・時的なムの
であり、また軽いものであるため、考慮する（Ｊどのこ
とテ（」なかった。

２×４．５ｍｇの遅延形カプセルＡと１．て投与した遅
延形カプセルＡの一用量（」安全かつ耐性良好である。

実施例１１ 前記実施例のコデルゴクリンおよびジヒドロエルゴタミ
ンの代イ′）りに等量のエピクリプヂンまたは９”−デ
ア−９，１０−ジヒドロエルゴタミンを用いる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、比較臨床試験において、カプセルＡおよび錠
剤Ｂ投与後のコデルゴクリン濃度を比較して示すグラフ
である。ただし、平均曲線Ａ、１およびＢは食物を与え
ず、Ａ２は与えた場合を示す。

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬剤としての９，１０−ジヒドロ麦角アルカロイ
   ド、 医薬的に許容される親水性膨潤性物質、 医薬的に許容される不活性脂肪性材料 を含有してなる、経口投与用制御放出性製剤。
2. （２）薬剤がペプチドアルカロイドである、特許請求の
   範囲第１項記載の製剤。
3. （３）ペプチドアルカロイドがコデルゴクリン、ジヒド
   ロエルゴタミン、エピクリプチンまたは９′−チア−９
   ，１０−ジヒドロエルゴタミンである、特許請求の範囲
   第２項記載の製剤。
4. （４）膨潤性物質がセルロース親水コロイドである、特
   許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項記載の製剤。
5. （５）膨潤性物質がヒドロキシプロピルメチルセルロー
   スである、特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項記
   載の製剤。
6. （６）脂肪性材料が融点３０ないし９０℃を有する疎水
   性材料である、特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１
   項記載の製剤。
7. （７）脂肪性材料が脂肪酸エステルである、特許請求の
   範囲第１〜６項のいずれか１項記載の製剤。
8. （８）脂肪性材料がパルミチン酸セチルである、特許請
   求の範囲第１〜７項のいずれか１項記載の製剤。
9. （９）１単位用量形当たり１〜１５ｍｇの麦角アルカロ
   イドを含有する、特許請求の範囲第１〜８項のいずれか
   １項記載の製剤。
10. （１０）コデルゴクリン２〜１０ｍｇを含有する、特許
    請求の範囲第１〜９項のいずれか１項記載の製剤。
11. （１１）ジヒドロエルゴタミン４〜１５ｍｇを含有する
    、特許請求の範囲第１〜９項のいずれか１項記載の製剤
    。
12. （１２）コデルゴクリンと膨潤性物質の重量比が１：１
    ０〜１：５０である、特許請求の範囲第１〜１０項のい
    ずれか１項記載の製剤。
13. （１３）ジヒドロエルゴタミンと膨潤性物質の重量比が
    １：４〜１：１０である、特許請求の範囲第１〜９およ
    び１１項のいずれか１項記載の製剤。
14. （１４）コデルゴクリンと脂肪性材料の重量比が１：１
    〜１：１０である、特許請求の範囲第１〜１０および１
    ２項のいずれか１項記載の製剤。
15. （１５）ジヒドロエルゴタミンと脂肪性材料の重量比が
    １：０．５〜１：２である、特許請求の範囲第１〜９、
    １１および１３項のいずれか１項記載の製剤。
16. （１６）膨潤剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ースおよび脂肪性材料としてパルミチン酸セチルを含有
    する、特許請求の範囲第１〜１５項のいずれか１項記載
    の製剤。
17. （１７）実質的に後記実施例のいずれか１つに記載した
    ものである、特許請求の範囲第１項記載の製剤。
18. （１８）脂肪性材料マトリックス顆粒中に９、１０−ジ
    ヒドロ麦角アルカロイドを含有し、この顆粒の粒子が親
    水性膨潤性物質と接触している、特許請求の範囲第１〜
    １７項のいずれか１項記載の製剤。
19. （１９）処置を必要とする対象に、特許請求の範囲第１
    〜１８項のいずれか１項に記載の、コデルゴクリン含有
    製剤の治療有効量を投与することからなる、脳機能不全
    および障害、高血圧症または片頭痛の処置方法。
20. （２０）コデルゴクリン２〜１０ｍｇを含有する単位用
    量形態で、特許請求の範囲第１９項記載の方法による処
    置または予防に用いられる、コデルゴクリンに関連した
    特許請求の範囲第１〜１３項のいずれか１項に記載の製
    剤。
21. （２１）処置を必要とする対象に、特許請求の範囲第１
    〜１８項のいずれか１項に記載の、ジヒドロエルゴタミ
    ン含有製剤の治療有効量を投与することからなる、低血
    圧症、起立性循環障害または片頭痛の処置方法。
22. （２２）ジヒドロエルゴタミン４〜１５ｍｇを含有する
    単位用量形態で、特許請求の範囲第２１項記載の方法に
    よる処置または予防に用いられる、ジヒドロエルゴタミ
    ンに関連した特許請求の範囲第１〜１８項のいずれか１
    項に記載の製剤。
23. （２３）９，１０−ジヒドロ麦角アルカロイド剤、親水
    性膨潤性物質および脂肪性材料を混合することからなる
    、経口投与用制御放出性製剤の製造方法。
24. （２４）薬剤を溶融脂肪性材料と混合し、混合物を凝固
    させて顆粒化し、この顆粒の粒子を多孔質の膨潤性物質
    と混合することからなる、特許請求の範囲第１３項記載
    の方法。
25. （２５）１日１回投与用であることを特徴とする、エピ
    クリプチンを含有する経口医薬組成物。
26. （２６）１日１回投与用であることを特徴とする、９′
    −チア−９，１０−ジヒドロエルゴタミンを含有する経
    口医薬組成物。