HU195729B - Process for producing pharmaceutical compositions containing 9,10-dihydro-ergot-alkaloides - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions containing 9,10-dihydro-ergot-alkaloides Download PDFInfo
- Publication number
- HU195729B HU195729B HU86361A HU36186A HU195729B HU 195729 B HU195729 B HU 195729B HU 86361 A HU86361 A HU 86361A HU 36186 A HU36186 A HU 36186A HU 195729 B HU195729 B HU 195729B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- priority
- process according
- active ingredient
- jan
- dihydroergotamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 9,10-helyzetben hidrogénezett ergot-alkaloidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 9,10-dihidroergot-alkaloidok csoportjába tartoznak a természetes ergot-alkaloidok, valamint a fermentációval vagy kémiai szintézis útján előállítható ergot-alkaloidok
9,10-dihidro-származékai. E vegyületek szubsztituenseket is tartalmazhatnak', például olyan helyettesitőket, amelyek az ergot-alkaloidok kémiájában jól ismertek; s e vegyületek izomerek - például 8R- és 8S-izomerek alakjában is lehetnek. E vegyületek részletes ismertetése megtalálható a követketző helyen: .Ergot Alkaloida and Related Compounds, kiadók: B. Berde és H. D. Schild, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1978. (Az alábbiakban ezt az irodalmi helyet .Berde és Schild” rövidítéssel idézzük.)
A dihidroergot-alkaloidok közül a legelőnyösebb származékok a dihidroergokornin, dihidroergokrisztin, dihidro-cc-ergokriptin, dihidro-^-ergokriptin, valamint a ko-dergokrin és a dihidroergotamin.
A .ko-dergokrin” a dihidroergokornin, dihidroergokrisztin, dihidro-s-ergokriptin, és dihidro-/j-ergokriptin'3:3:2:1 mólarányú keverékének a nemzetközi (generikus) neve (lásd: Berde és Schild, 58. old.).
Terápiás célra a ko-dergokrin valamilyen savaddíciós sója - például az etánszulfonátja, maleátja, fumarátja, tartarátja, hidrokloridja, előnyösen a mezilátja (metánszulfonátja) - alakjában alkalmazható. E sók hatáserósségének nagyságrendje azonos a szabad bázis hatásénak erősségével. Mindezek a sók ismert módon állíthatók elő.
A ko-dergokrin meténszulfonátja HyderginK védjegyzett néven megtalálható a Merck Index 1983. évi kiadásában (lásd az 526-527. oldalakon a 3596. pontban): e só ergoloid-mezilát néven is ismert.
Berde és Schild idézett műve részletesen ismerteti e hatóanyag farmakológiai és klinikai 'sajátságait.
A ko-dergokrin módosítja az agyi idegingerület-átvitelt, és javítja az agyvelőben végbemenő, károsodott metabolizmus-tevékenységet. Ezenkívül stabilizáló hatást fejt ki az agyvelő véredényeinek a tónusára, és vérnyomáscsökkentő hatása is van.
A fentiek alapján indokolt a ko-dergokrin alkalmazása az agyvelő aggkori hiányos működésének (az aggkori agyi elégtelenségnek), valamint az agyerek kóros állapotainak a kezelésére, különösen olyan esetekben, ha ezekhez magas vérnyomás társul; a ko-dergokrin továbbá a migrén megelőzésére is alkalmazható.
A napi dózis általában 3-6 mg.· A javasolt orális napi dózis 4,5 mg, amelyet előnyösen kisebb adagokra osztanak például úgy, hogy naponta háromszor 1,5 mg-ot adagolnak.
A dihidroergokornin, dihidruergokrisztin, diliidíö-z-ergokriptin és dihidro-J-ergokriptin kulón-külon is alkalmazható a fentebb eiuIiLetI indikációs területeken: szokásos napi adagjaik is azonosak.
A dihidroergotamin farmakológiai és klinikai sajátságainak ismertetése Berde és Schild könyvében szintén megtalálható. E vegyiket a szabad bázis vagy annak’ győgya7szati szempontból elfogadható valamiben savaddíciós sója alakjában adagolható. Ezek a savaddíciós sók ismertek: általában a metán-szulfenátot (niezilátot) alkalmazzák, amelynek védjegyzett neve DihydergotR, és leírása megtalálható a Merck Index 1983. évi kiadásban (a 3151. pontban).
A dihidroergotamin alkalmazása javasolt az alacsony vérnyomás, az ortosztatikus keringési zavarok, heveny migrénes rohamok és ezzel rokon, érgörcs-okozta (vaszkuláris) fejfájások kezelésére, valamint a migrénes rohamok közötti szünetekben való kezelésére és más, érgörcs-okozta fejfájások eseteiben.
Ezenkívül a dihidroergotamin a Herpes Zoster kezelésére is hatásosan alkalmazható.
A dihidroergotamint általában orálisan, naponta körülbelül 1-10 mg mennyiségben adagoják.
Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás a hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását biztosító, orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy hatóanyagként 1 tömegrész valamilyen (la) képlet szerinti alap váz ú
3,10-dihidroergot-alkaloidot vagy annak savaddíciós sóját egy gyógyászati szempontból elfogadható hidrofil, vizes közegben duzzadó és viszkózussá való anyag 0,02-1 tömegrészével és egy gyógyászati szempontból elfogadható közömbös, víztaszító és vizbehatolást gátló zsírszerű anyag 0,05-0,5 tömegrészével, valamint a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverünk, és az így kapott keveréket szilárd adagolási formává, előnyösen kapszulává alakítjuk.
A találmány különösen olyan, szabályozott ütemű felszabadulást biztosító készítményt előállításira vonatkozik, amely 9,10-dihidroergoL-ídkaloidként egy peptid-alkaloidot tartalmaz.
A 3 333 240 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat zsirszerű anyag nélküli kompozíciót ismertet, amely transzdermális úton jut be a szervezetbe. Ennek megfelelően ebben a készítményben a hatóanyag nem folyékony gélben, hanem szerves oldószerben van oldva, és az oldott elegy mikrodiszperz alakban van jelen egy szilikon elasztomerből vegyületben. Az oldat kialakítása folytán a szilikon elasztomerből jobb hatóanyag-kidiffundálási sebességet érnek el. Ezzel szemben a találmány szerinti készítményben zsirszerű anyag is
-2193729 van, és a készítmény orálisan adagolható. A kétféle alkalmazási mód esetén a rendelkezésre álló folyadék mennyisége is eltérő, ezért a hatóanyagnak a szervezetbe való bejutása is különbözik a kétféle rendszerben. Emellett a találmány szerinti készítményben a hatóanyag nincs oldva, hanem abban a komponensek száraz elegyként vannak jelen, amely mellett a zsirszerű anyag hozzájárul a hatóanyag nem gyorsított, hanem éppen lassított leadásához, szemben az ismert megoldás esetében fellépő gyorsított hatóanyag-leadással.
A találmány szerinti eljárásban hidrofil duzzadó anyagként alkalmazható egy vagy több természetes, részben vagy teljesen szintetikus anionos, vagy - előnyösen - nemionos hidrofil mézga, módosított cellulózszármazék vagy fehérjeszerű anyag - így az akácmézga, tragakantamézga, szentjánoskenyérmézga, karajamézga, agar-agar, peptin, karragén, oldható vagy oldhatatlan alginátok, metil-cellulóz, (hidroxi-propilj-metíl-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-etil)-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz-nétriumsó, karboxi-polimetilén és zselatin.
ElőnjTösen alkalmazhatók a cellulóz-típusú bidrokolloidok, Így a metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz és különösen a (hídroxi-propill-metil-cellulóz, valamint a (karboxi-metil I-cellulóz-nátriumsó.
Gyógyászati szempontból elfogadható, közömbös zsirszerű anyagokként alkalmazható: a méhviasz; zsírsavak; hosszú szénláncú zsíralkoholok, például a cetil-alkohol, mirisztil-alkohol, sztearil-alkohol; észterek, így a gliceridek, például zsírsavak vagy hidrogénezett alifás savak gliceril-észterei, példáiul a gliceril-monosztearát, gliceríl-disztearát, a hidrogénezett ricinusolaj gliceril-észterei; valamint olajok, például az ásványolaj. Zsirszerű anyagokként célszerű olyan termékek alkalmazása, amelyek olvadáspontja 30 °C és 90 °C között van.
Legelőnyösebben alkalmazhatók az olyan zsirszerű anyagok, amelyek olvadáspontja 45 °C és 65 °C közé esik: ilyenek a gliceridek, például a gliceríl-palmitátok és gliceril-sztearátok, továbbá egyes zsírsavak, valamint a hidrogénezett ricinusolaj és zsirsav-észterek, így a cetil-palmitát.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény duzzadó anyagként . előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, zsirszerű anyagként előnyösen cetil-palmitátot tartalmaz. Előnyös egy oldható segédanyag, például Íaktóz jelenléte. A hidrokolloídnak egyéb segédanyagokhoz viszonyított aránya például 1:0,5-től 1:2-ig terjedhet.
A készítményt a szokásos módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a komponenseket egymással összekeverjük, s ennek során a zsírszerű anyagot megömlesztjük. Az így kapott keverék poralakú. Ez a por tablettává sajtolható, előnyösen azonban kapszulába töltjük.
Ha a zsírszerű anyagot megolvasztjuk, akkor a hatóanyagot és az egyéb segédanyagokat - így a laktózt, szilíeium-dioxidol, kalcium-szulfátot vagy kalcium-foszfátot - a zsirszerű anyag olvadékában felvehetjük, majd az elvűdé!.ot megszilárdulni hagyjuk, s utána kisméretű részecskékre osztjuk (granuláljuk).
Az így kapott granulátumot keverjük egy - előnyösen porózus - hidrofil, duzzadó anyaggal és további segédanyagokkal, például magnézium-sztearáttal, majd a keverék tablettává sajtolható; előnyösen azonban., úgy járunk el, Iiogy kapszulába töltjük.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a 9,10-dihidroergot-alkaloidot egy zsírszerű anyagból álló mátrix-granulátumban alkalmazzuk úgy, hogy a granulátum részecskéi a hidrofil duzzadó anyaggal érintkezésben legyein k. A duzzadó anyag előnyösen porózus.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az így előállított készítmény stabilitása kitűnő annak ellenére, hogy a készítményben lévő alkaloidok számos vegyszerrel szemben érzékenyek; ezenfelül az így előállított készítmények farmakodinámiás és farmakokinetikai profilja kielégítő.
Az így kapott retard (késleltetett felszabadulást biztosító) készítmények biológiai hasznosulása standard klinikai vizsgálatok során általában hasonló a szokásos, nern-retard jellegű olyan készítményekével, amelyek hatóanyagként azonos mennyiségű alkaloidot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények - még napi egyszeri adagolás esetén is - legalább 24 órán át, sőt 35 óráig terjedő időszakban fejtik ki terápiás hatásukat. E készítményeket tehát elegendő naponta egyszer adagolnunk a fentebb említett indikációs területeken, és megközelítőleg ugyanazokat a napi dózisokat alkalmazhatjuk, mint az általánosan ismert, nem-retard készítmények esetében.
A találmány szerinti készítmények hatóanyagaiként alkalmazott 9,10-dihidroergot-e.ikaloidok különösen az (I) általános képletű
9,10-dihidroergot peptid-alkaloídok - ahol az (I) képletben
Rl és R: azonosak vagy különbözők lehelnek, és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg lb jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy berizilcsoport; és
X jelentése -C!k-csoport vágj- kénatom.
A 9,10-Jihidroergot-alkaloidokhoz tartoznak azok az II) általános képletű 9,10-dihidroergot peptid-alkaloídok is, ahol a 9’-helyzetben a szénatomot kénatoni helyettesíti (lásd a 2 109 795 szánni közzétett angol szabadalmi bejelentést). E vegyületek terápiás célra előnyösen savaddíciós sóik alakjában alkalmaz hatók.
-3G
Előnyös az a (I) képletű vegyület, amelyben X kénatomot jelent, azaz a 9’-tia-9,10-dihidroergotamin. E hatóanyagot előnyösen hidrogén-malonátja alakjában alkalmazzuk. E hatóanyag előnyösen alkalmazható érgörcs-okozta (vaszkuláris) fejfájások megelőzésére és kezelésére, valamint az úgynevezett ortosztatikus tünetcsoport kezelésére. Mindeddig nem írták le e hatóanyag klinikai alkalmazását, és konkrétan az e vegyületet hatóanyagként tartalmazó, késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszerformát sem közöltek.
Epikriptin a nemzetközi (generikus) neve annak az (I) képletű vegyületnek, amelyben Rí izopropilcsoportot, R2 2R-butilcsoportot és X -CH2-csoportot jelent; e vegyületet a 2 114 980 számú angol közrebocsátási irat ismerteti: kémiai neve: (5R,8R,10R)-N-[ (2R,5S,11S,12S )-5-(2R-butil)-oktahidro-12-hidroxi-2-izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo(3,2-a)pirrolo(2,l-c)pirazinil]-6-metil-ergolin-8-karbonsav-amid.
E vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában alkalmazható; előnyösen azonban a szabad bázist alkalmazzék.
Terápiás használata a kóros tejtermelés és tejelválasztás, valamint a kórosan magas prolaktinszint által okozott hipogonadizmus, ukromegália (óriásnövés) és prolaktinóma eseteiben indokolt.
Az epikriptin az agyi elégtelenség, például az aggkori elmegyengeség - és különösen ezek korai stádiumainak - kezelésére, továbbá a szellemi éberség fokozására alkalmazható. Ezenkívül az epikriptin a magas vérnyomás - különösen az idősebb korban fellépő magas vérnyomás - és a szélütés (hüdés) kezelésére is felhasználható. Előnyős indikációs területe a magas vérnyomás kezelése.
E vegyület napi adagja körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 15 mg-ig terjed, előnyösen 2-5 mg.
A találmány ezerinti eljárás során alkalmazott ergot-alkaloidok adagolása egyes esetekben a szívre, erekre, a központi idegrendszerre, az autonóm és kerületi idegrendszerre, valamint a belső elválasztású mirigyekre káros mellékhatásokkal járhat (lásd: Berde és Schild, 815-820. oldal).
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy az ergot-alkaloidok koncentrációját előnyösen terápiásán hatásos szinten, de szül; határok között tartsuk, s így elkerüljük, hogy a hatóanyag igen nagy mennyiségben szabaduljon fel, ami előfordulhat akkor, ha olyan készítményt alkalmazunk, amely a hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását nem biztosítja; ez ugyanis átmenetileg magas vérszintet idéz elő, és ennek következtében viszonylag erős mellékhatások lépnek fel.
A találmány szerinti eljái’ással előállított készítmények jól tűrhetök.
Λ találmány szerinti eljárással előállítóit készítmények hatásprofilja a táplálékkal való kölcsönhatások vizsgálata során azonosnak bizonyult: például a hatásul; hasonló akár a reggeli elfogyasztása után, al ár éh gyomorra adagoljuk ői.t t.
A találmány szerinti eljárással különösen olyan, szabályozott ütemű felszabadulást biztosító, cráli.-, adagolásra alkalmas készítmények áll; lkától; elő, amelyek’ az adagolási egység alakjában hatóanyagként ko-dergukrint, dihidioergotamint vagy epikriptint tattal utaz nak.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények előnyösen 1-15 mg 9,10-dihidroergot-alkaloidot tartalmaznak.
A 9,10-dihidroergot-alkalöid aránya a duzzadó anyagokhoz elfinyöen körülbelül 1:1-től 1:50-ig, például 1:4-től 1-25-ig terjed.
A 9,10-dihidroergot-alkaloid aránya a zsirszerü anyaghoz előnyösen körülbelül 1:0,5-tői 1:10-ig terjed.
Az adagolási egységben a ko-dergokrin mennyisége előnyösen 2-10 mg, különösen 3-G mg, például 4,5 vagy 3 mg. Az adagolási egységben a ko-dergokrint előnyösen mezilátja alakjában alkalmazzuk.
A ko-dergokrin aránya a duzzadó anyaghoz előnyösen 1—50-től 1-10-ig, különösen 1:10-től 1:30-ig, például 1:15-tól 1:25-ig terjed.
A ko-dergokrin aránya a zsírszerű anyaghoz előnyösen 1:1-től 1:10-ig, különösen 1:1-től 1:5-ig terjed.
Ha egyéb segédanyagok - így laktóz vagy’ magnézium-sztearát - is van a készítményben, akkor a ko-dergokrin tömegaránya az egyéb segédanyagokhoz célszerűen 1:5—Löl 1:40-ig, kiilúnösen l:ls-tol 1:40-jg teljed.
A dihidroergotamin mennyisége az adagolási egységben előnyösen 4-15 mg, például 5 mg, és különösen 8-12 mg, például 10 vagy 7,5 mg. Az adagolási egységben a dihidroergotaniint előnyösen a mezilátja alakjában alkalmazzuk.
A dihidroergotamin aránya a duzzadó anyaghoz előnyösen 1:4-től 1:20-ig, például 1:5-től 1:20-ig, különösen 1:4-tól 1:12-ig, például l:t>—tol 1:12—ig terjed.
A dihidroergotamin aranya a zsírszei ü anyaghoz előnyösen 1:0,5-t.ől 1:2-ig, különösen 1:0,5—Löl 1:1,5-ig, például 1:0,8-tól 1:1,5-ig terjed.
Ha egyéb segédanyagok - így laktóz, szilícium-dioxid, magnézium-sztearát vagy boikősav — is vannak a készítményben, akkor a dihidroergotamin tömegaránya az egyéb segédanyagokhoz célszerűen 1:3-tól 1:20-ig, különösen 1:4—töl 1:15-ig terjed.
Az epikriptint savaddíciós sója alakjába!'. is alkalmazhatjuk, azonban a szabályozott ütemű felszabadulást biztosító készítményben a szabad bázis alkalmazása előnyös. Az adagolási egy ség előnyösen 2-7 mg, különösen 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti eljárás révén első ízben válik lehetővé orális adagolásra alkalmas olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amely 9’-tia-9,10-dihidroergokriptint vagy az epikriptint napi egyszeri adagolásra alkalmas formában tartalmazza.
A napi egyszerű adagolásra alkalmas készítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő. E készítmény lehet kapszula vagy tabletta, és 1-15 mg hatóanyagot tartalmazhat. E készítményekből a hatóanyagnak előnyösen olyan módon kell felszabadulnia, ahogyan ezt in vivő vagy in vitro oldódási vizsgálatokkal meghatározzuk; ez a találmány szerinti eljárással előállított készítmények esetében például azt jelenti, hogy 0,1 n sósavoldatban 7 óra alatt a hatóanyag 50-90 százaléka, például 50-60, 70-80 vagy 80-90 százaléka szabadul fel. E vizsgálat kísérleti körülményeit a
2. példában írjuk le.
Az alábbi példákban az összes hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg; ezek az értékek nem korrigáltak.
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott segéd- és vivőanyagokra vonatkozó további utalások a gyártó cégektől kaphatók, s ezeket alább felsoroljuk; további információk kaphatók, az ismertető füzetekből és más forrásokból, különösen H.P. Fiedler: Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete című munkájából (2. kiadás, kiadó: Cantor,
Aulendorf, Német Szövetségi Köztársaság, 1981).
A szilicium-dioxid (szilikagél) például Aerosil8 200 lehet amely a Deutsche Goldund Silberscheideanstalt cégtől (Frankfurt, NSZK) szerezhető be.
A glicerín-di(tripalmito-sztearát) például Precirol Ato 5R lehet, amely az ETS Gattefossé cégtől (929100 Boulogne-Brillancourt, Franciaország) szerezhető be.
A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (belső súrlódása 15 000 cps és 4000 cps) például MethocelR K15M és MethocelR 4EM lehet, amely a Dow Chemical Company cégtől (Miehigan 48640 USA) szerzhetó be.
A cetil-palmitát például Cutina® CPA lehet, amely a Henkel cégtől (4000, Düsseldorf, NSZK), a fentebb említett Gattefossé cégtől vagy az A/S Johan C. Martens and Company cégtől (Bergen, Norvégia) szerezhető be.
1. példa
Kapszula összetétele (egy kapszula tartalma)
Komponensek mg
a) Ko-dergokrin (mezilátja alakjában) 4.5
b) Laktóz (200 mesh finomságú) 124.2G5
c) Szilicium-dioxid 10
| d) Glicerin- liltripal- | |
| mito-sztearát) | 40 |
| e) (Hidroxi-propil)-metil- | |
| cellulóz (4000 cps) | 110 |
| Kapszula (kemény zselatin) | 78 |
Λ kapszulázott készítmény előállítása (GOOO kapszula töltésére alkalmas tétel).
Az a), b) és c) komponenseket megszitáljuk és összekeverjük. A d) komponenst 5C °C-ra melegitxe megolvasztjuk (olvadáspontja 54 °C), és az 55 °C-ra melegített keverékhez adjuk. Az így kapott masszát 2 percen át, vagy pedig addig keverjük, amíg homogén elegyet nem kapunk, majd éjszakán át hűlni hagyjuk. A lehűlt tömeget aprítjuk és szitáljuk (olyan szitán keresztül, amelynek egy nyílása 250 mikron nagyságú). Az e) komponenst {360 mikron nyílású szitái.) megszitáljuk, és 10 perc alatt az előbbi elegyhez keverjük, majd az így kapott keveréket kapszulákba töltjük.
2-5. példa
Kapszula összetétele (egy kapszula tartalma)
| Komponensei; | 2. | 3. | 4. | 5. |
| példa | példa | példa | példa | |
| a) Ko-dergokrin | mg | mg | mg | mg |
| (mezilátja alakjában) 4.5 | 4.5 | 3.0 | 3.0 |
b) Laktóz (200 mesh
| finomságú) 165.5 | |||
| c) Cetil-palmitát 10.0 dl) (Hidroxi-pi’opil)-metil-cellulóz | 8.0 | 8.0 | 8.0 |
| (15 000 cps) 90.0 | 70.0 | 70.0 |
d2) (Hidroxi-piopil)-metil-cellulóz (4000 cps) 90.0
e) Magnézium-sztearát 1.0 1.0
A kapszula anyaga keményzselatin (tömege 78 mg)
A kapszulázott készítmény előállítása
A komponenseket az 1. példában leírt módon összekeverjük, azzal az eltéréssel, hogy a d) komponenst ekvivalens mennyiségű cetil-palmitáttal helyettesítjük, a c), alatt megadott szilieium-dioxidot elhagyjuk, és a
d) komponensként alkalmazott (liidroxi-propill-metil-rellulózt a magnézium-sztearáttal összekeverjük.
A hatóanyag felszabadulásának in vitro vizsgálata
In vitre vizsgálatok során (amelyeket az Egyesült Államok Gyógyszerkönyve XXI. kiadásának 12-13-1244. oldalán leirt módszerrel, az 1. berendezéssel, 1000 ml 0,1 n sósavoldattal, percenként 100 fordulatszámma! végeztünk) az alábbi eredményeket kaptuk:
-510
Idő A ko-dergokrin Idő A ko-dergokrin
| (ül | •a) felszaba- dulása | (óra) felszaba- dulása | 7. példa | ||||
| 2. 3. | 4. | 5. | Kapszula összetétele (egy | kapszula tar- | |||
| példa példa | példa példa | talma) | |||||
| (%) (%) | (%) | (%) | |||||
| — | — | 5 | Komponensek | mg | |||
| 1 | 15 16 | 1 | 19 | 20 | a) Dihidroergotamin | ||
| 3 | 32 37 | 2 | 32 | 37 | (mezilátja atak jában) | 10.0 | |
| 5 | 50 52 | 4 | 48 | 49 | b) Laktóz (200 r.iesh | ||
| 7 | 66 64 | 7 | 67 | 73 | finomságú) | 107.0 | |
| 24 | 99 86 | 24 | 100 | 101 | 10 | c) Cetil-palmitát | 10.0 |
| d) (Hidroxi-propil)- | |||||||
| metil-cellulóz (15 000 cps) | 70.0 | ||||||
| 6. példa | e) Szilicium-dioxid | 1.0 | |||||
| f) Magnézium-sztearát | 2.0 | ||||||
| Kapszula összetétele | (egy kapszula tar- | 15 | Kapszula (keményzselatin) | 62.0 | |||
| talma) | |||||||
| A kapszulázott készítmény | előállítása | ||||||
| Komponensek | mg | A komponenseket a 6. | példában leirt | ||||
| a) | Dihidroergotamin | módon összekeverjük, azzal | az eltéréssel, | ||||
| (mezilátja alakjában) | 10.0 | 20 | hogy a d) komponenst ekvivalens mennyisé- | ||||
| b) | Laktóz (200 mesh | gü cetil-palmitát tál helyettesítjük. | |||||
| finomságú) | 88.0 | A hatóanyag felszabadulásának in vitro | |||||
| c) | S zilicium- dioxid | 1.0 | vizsgálata | ||||
| d, | Glicerin-di(tripal- | (a kísérleti körülmények ugyanazok mint a 2. | |||||
| mito-sztearát) | 10.0 | 25 | pé'dában) | ||||
| e) | (Hidroxi-propil)- | ||||||
| metíl-cellulóz (4000 cps) | 90.0 | ||||||
| f) | Magnézium-sztearát | 1.0 | Idő Dihidroergotamin | felszabadulása | |||
| Kapszula (keményzselatin) | 62.0 | (óra) (%) |
A kapszulázott készítmény előállítása (6000 kapszula töltésére alkalmas tétel)
Az a), b) és c) komponenseket megszitáljuk és összekeverjük. A d) komponenst 56 °C-ra melegítve megolvasztjuk (olvadáspontja 54 °C), és az 55 °C-ra melegített keverékhez adjuk. Az így kapott masszát 2 percen át, vagy pedig addig keverjük, amíg homogén elegyet nem kapunk, majd éjszakán át hűlni hagyjuk. A lehűlt tömeget aprítjuk és szitáljuk (800 mikron nyilásnagyságú szitán keresztül). Az e) és f) komponenseket (500 mikron nyílásnagyságú szitán) megszitáljuk, és 10 perc alatt az előbbi elegyhez keverjük, majd az így kapott keveréket kapszulákba töltjük.
A hatóanyag felszabadulásának ín vitro vizsgálata (a kísérleti körülmények ugyanazok, mint a 2. példában)
Idő A dihidroergotamin felszabadulása (óra) (%)
9
17
29
41
96
24
41
65
80
100
8-10. 1..1:
Kapszula összetétele (egy kapszula tartalma)
| Komponensek | 8. | 9. | 10. |
| példa | példa | példa | |
| mg | mg | mg | |
| a) Dihidroergotamin | |||
| (mezilátja alakjában) | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| b) Borkősav | 0.18 | 0.2 | 0.18 |
| c) Laktóz | 81.32 | 144.3 | 81.32 |
| d) Cetil-palmitát | 8.0 | 5.0 | 8.0 |
| e) (Hidroxi-propil )-me- | |||
| til-celluláz (4000 cps) | 80.0 | 40.0 | 80.0 |
A kapszulázott készítmény előállítása A komponenseket a 6. példában leirt módon keverjük össze úgy, hogy az a), b) és c) komponenseket a d) komponensbe foglaljuk, a megszilárdult keveréket granuláljuk, és utána összekeverjük az e) komponenssel.
A hatóanyag felszabadulásának in vitru vizsgálata (a kísérleti körülmények ugyanazok, mint a 2. példában)
-612
| Idő (óra) | A dihidroergotamin | felszabadulása 10. példa (%) | |
| 8. példa (%) | 9. példa (%) | ||
| 1 | 10 | 14 | 10 |
| ·) | 19 | 26 | 22 |
| 4 | 33 | 49 | 41 |
| 0 | 46 | 67 | 56 |
| 24 | 96 | 99 | 101 |
Összehasonlító klinikai vizsgálatok önkéntes egészséges egyéneken
A vizsgálat célja: a 2. példában leírt .A’ jelű, a hatóanyag orális adagolás utáni, szabályozott ütemű felszabadulását biztosító kapszula ko-dergokrin-tartalmának biológiai hasznosulását összehasonlítottuk egy szokásos, ko-dergokrint tartalmazó tablettáéval (.B‘ jelű tabletta).
A szokásos tabletta összetétele
| Komponensek | mg |
| 1. Ko-dergokrin | |
| (mezilátja alakjában) | 1.0 |
| 2. Sztearinsav | 2.0 |
| 3. Talkum | 4.0 |
| 4. roli-(vinil-pirrolidon) | 4.0 |
| 5. Keményítő | 8.0 |
| C. Laktóz | 141.0 |
A komponenseket összekeverjük, alkohol és víz elegyének a segítségével granuláljuk, majd szárítjuk, és tablettává préseljük.
Az összehasonlítást úgy végeztük, hogy két, egyenként 4,5 mg ko-dergokrin-mezilátot tartalmazó .A jelű kapszulát (összesen 9 mg hatóanyagot, illetve négy, egyenként 1 mg ko-dergokrin-mezilátot tartalmazó ,B jelű közönséges tablettát (összesen 4 mg hatóanyagot) adagoltunk. A tabletta esetében azért választottunk kisebb adagot, hogy a magas maximális vérkoncentráció következtében várható mellékhatásokat elkerüljük (tekintettel arra, hogy ezek a közönséges tabletták a hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását nem biztosítják).
A vizsgálat során nyílt jelzést alkalmaztunk; minden egyes találomra kiválasztott egyént két, különböző sorrendben végzett kezelésnek vetettük alá, majd a harmadik periódusban az összes egyént kezeltük.
Tíz egészséges önkéntes férfit éhgyomorra kétszer kezeltünk úgy, hogy mindkét kezelést az első órában végeztük, és a harmadik kezelési időszakban adagoltuk a késleltetett felszabadulást biztosító .A jelű kapszulát a táplálékkal együtt.
Ezután a tiz önkéntestől tartósan elhelyezett kanül segítségével vérmintát vettünk előre meghatározott időpontokban, a kapszulák beadását követő 24 órán át.
Az .A jelű kapszulák, illetve .B jelű tabletták adagolása után mért ko-dergokrin koncentrációkat az idő függvényeként grafikusan ábrázoltuk (lásd az 1. ábrát), és Így az Al görbét (táplálék nélkül), az A2 görbét (táplálékkal) és a B görbét (táplálékkal) kaptuk. Az abszcissza tengelyre vittük fel a T időt (órákban) és az ordináta tengelyre a piliogramni/inl koncentrációt.
Az igy mért ko-dergokrin koncentrációkból az alábbi páráméi ereket kaptuk (számtani középéi tekékként).
_A .A Orálisan kapszula kapszula adagolt .11 táplálékkal táplálék tabletta nélkül táplálék nélkül
AUC (a görbe alatti terület, 0-24 óra) 20CG £066 2242’
Maximum (csúcsérték) (pikogramm//ml-ben) 172 162 511’
Idó (órában) 5.9 3.9 0.9 *4 mg-ról 9 mg-ra extrapoláltunk
Ez elfogadható, mivel a ko-dergokrin mezilát esetében 0-9 mg dozistartományban a görbe alatti terület (AUC) a dózissal egyenesen arányos.
A hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását biztosító .A jelű kapszula esetében a görbe alatti terület hasonló, mint a közönséges ..B' tabletta esetében (az adagra korrigálva), akár éhgyomorra, akár táplálékkal együtt végezzük az adagolást. A ,B tablettával összehasonlítva az .A kapszula statisztikailag szignifikánsan kisebb csúcskoncentrációt hoz létre, és a csúcsérték hosszabb idő után áll be (ehhez az 1 óránál kisebb időtartammal szemben 3,9 óra szükséges, ha éhgyomorra adagoljuk, és 5,9 óra, ha táplálékkal együtt adagoljuk). Általában azonban az .A kapszula profilja éhgyomorra való adagolás vagy táplálékkal együtt való adagolás esetében hasonló, azzal az eltéréssel, hogy telt gyomor esetén a hatóanyag késleltetetten szívódik fel (valószínűleg a gyomor űrülésének hosszabb időtartama következtében).
Az .Λ jelű kapszula - akár éhgyomorra, akár táplálékkal együtt adagolva - lehetővé teszi a hatóanyag késleltetett felszabadulását a hatóanyag halmozódása nélkül; ez különösen figyelemre méltó, ha összehasonlítjuk a ,B jelű, közönséges standard tablettával.
Mellék hatások - például fejfájás vagy gyomor-béírendszeri zavarok - csak átmenetileg és enyhe-mérsékelt formában léptek fel.
Ha két, egyenként 4,5 mg hatóanyagot tartalmazó, .A jelű, a hatóanyag szahályo-714 zott ütemű felszabadulását biztositó kapszulát egyszerre adagolunk, akkor ez biztonságos és jól tűrhető.
11. példa
A fenti példákban alkalmazott ko-dergokrint és dihidroergotamint ekvivalens mennyiségű epikriptinnel vagy 9'-tia-9,10-dihidroergotaminnal helyettesítettük.
Claims (21)
1. Eljárás a hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását biztosító, orális adagolásra alkalmas, a vérnyomás zavarai, valamint migrén, érgörcs okozta fejfájás és aggkori agyi elégtelenség kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1 tőmegrész valamilyen (la) képlet szerinti alapvázú 9,10-dihidroergot-alkaloídot vagy annak savaddíciós sóját egy gyógyászati szempontból elfogadható hidrofil, vizes közegben duzzadó és viszkózussá váló anyag 0,02-1 tömegrészével és egy gyógyászati szemi^ontból elfogadható kőzönibös, víztaszító és vizbehatolást gátló anyag 0,05-0,5 tömegrészével, valamint a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverjük, és az így kapott keveréket szilárd adagolási egységgé, előnyösen kapszulává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az összekeverést úgy végezzük, hogy a hatóanyagot a megolvasztott zsírszerű anyaggal összekeverjük, a keveréket megszilárdulni hagyjuk, az igy kapott szilárd keveréket granuláljuk, és az így kapott granulátumot a hidrofil duzzadó anyaggal és a segédanyagokkal összekeverjük. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen peptid-allcaloidot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.01,24.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy peptid-alkaloidként epikriptint vagy 9’-tia-9,10-dihidroergotamint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy peptid-alkaloidként ko-dergokrint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.02.05.)
6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy peptid-alkaloidként dihidroergotamint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.07.12.)
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy duzzadó anyagként valamilyen cellulóz-hidrokolloidot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 198C.01.24.)
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy duzzadó anyagként (hidroxi-propiU-metil-cellulózt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
S. Az 1-8. igénypontok bármelyike- szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírszerű anyagként 30 C és 60 °C közötti olvadáspontú anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírszerű anyagként egy zsírsav-észtert alkalmazunk.
(Első h bsége: 1986.01.24.)
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírszerű anyagként cetil-palmitátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adagolási egységenként 1-15 mg ergot-alkaloidot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 198C.01.24.)
13. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-6 mg ko-dergokrint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.02.05.)
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-15 mg dihidroergotamint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.07.12.)
15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ko-dergokrint a duzzadó anyaghoz viszonyítva 1:10-től 1:50-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
16. Az 1-12. és 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dihidroergotamint a duzzadó anyaghoz viszonyítva 1:1-től 1:10-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.01.21.)
17. Az 1-13. és 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ko-dergokrint a zsírszerű anyaghoz viszonyítva l:5-tői 1:20-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
18. Az 1-12., 14. és 16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dihidroergotamint a zsírszerű anyaghoz viszonyítva 1:0,5-től 1:1,5-ig terjedő tömegarány bán alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
19. Az 1-18. igénypontok bál melyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy duzzadó anyagként (bidroxi-propil J-metil-cellulózt és zsírszerű anyagként cetil-palmitátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.01.21.)
20. \z 1-19. igény pontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 9,10-díhil; -oergot-alkaloidot zsírszerű anyagból álló, granulált mátrixban alkalmazunk úgy, hogy a granulátum részecskéi a hidrofil duzzadó anyaggal érintkeznek. (Elsőbbsége: 198C.01.24.)
21. az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását egy napig biztosító, orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészit9
-816 iuóny előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként epikriptint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
22. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulásáL biztosító, orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 9’-tia-9,10-J.íhi Jroergotamint alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858502889A GB8502889D0 (en) | 1985-02-05 | 1985-02-05 | Co-dergocrine compositions |
| GB858517604A GB8517604D0 (en) | 1985-07-12 | 1985-07-12 | Dihydroergotamine compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41984A HUT41984A (en) | 1987-06-29 |
| HU195729B true HU195729B (en) | 1988-07-28 |
Family
ID=26288767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU86361A HU195729B (en) | 1985-02-05 | 1986-01-24 | Process for producing pharmaceutical compositions containing 9,10-dihydro-ergot-alkaloides |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61183225A (hu) |
| KR (1) | KR920010388B1 (hu) |
| AU (1) | AU597570B2 (hu) |
| BE (1) | BE904152A (hu) |
| CA (1) | CA1263087A (hu) |
| CH (1) | CH667592A5 (hu) |
| CY (1) | CY1604A (hu) |
| DE (1) | DE3602577A1 (hu) |
| DK (1) | DK167138B1 (hu) |
| ES (1) | ES8800040A1 (hu) |
| FR (1) | FR2576787B1 (hu) |
| GB (1) | GB2170407B (hu) |
| GR (1) | GR860310B (hu) |
| HK (1) | HK57191A (hu) |
| HU (1) | HU195729B (hu) |
| IE (1) | IE59293B1 (hu) |
| IT (1) | IT1191255B (hu) |
| LU (1) | LU86289A1 (hu) |
| NL (1) | NL8600161A (hu) |
| NZ (1) | NZ215020A (hu) |
| PH (1) | PH23384A (hu) |
| PT (1) | PT81954B (hu) |
| SE (1) | SE8600496L (hu) |
| SG (1) | SG56191G (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2610827B1 (fr) * | 1987-02-18 | 1991-09-13 | Pf Medicament | Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication |
| YU47044B (sh) * | 1987-03-11 | 1994-12-28 | LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČNIH IZDELKOV n.sol.o. | Postupak za dobijanje tableta sa produženim delovanjem na bazi hidroksipropil-metilceluloze velike molekularne mase |
| US7771746B2 (en) | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| RU2256454C2 (ru) * | 1999-12-03 | 2005-07-20 | Полишем С.А. | Способы получения фармацевтических композиций алкалоидов спорыньи с пролонгированным действием, характеризующихся улучшенной биодоступностью, и содержащие указанные алкалоиды композиции |
| US20030153620A1 (en) | 2000-05-12 | 2003-08-14 | Meakin Timothy David | Treating eczema and/or psoriasis |
| NZ504526A (en) * | 2000-05-12 | 2003-05-30 | Meracol Corp Ltd | Treating herpes simplex symptoms using a mixture of cetyl myristate and cetyl palmitate |
| WO2001085163A1 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Meracol Corporation Limited | Treating eczema and/or psoriasis |
| US6696491B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-02-24 | Meracol Corporation Limited | Treating irritable bowel syndrome or disease |
| WO2003026640A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Meracol Corporation Limited | Treating food allergies and/or food intolerances |
| CN111297815B (zh) * | 2020-04-29 | 2022-04-15 | 宝利化（南京）制药有限公司 | 一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3147187A (en) * | 1962-09-10 | 1964-09-01 | Don Hall Lab | Sustained release pharmaceutical |
| CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
| DE3124983A1 (de) * | 1981-06-25 | 1983-01-20 | Meditest Inst Fuer Medizinisch | Arzneiformen zur oralen verabreichung |
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| DE3303616A1 (de) * | 1982-02-12 | 1983-08-25 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US4421736A (en) * | 1982-05-20 | 1983-12-20 | Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. | Sustained release diethylpropion compositions |
| JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
| GB2154874B (en) * | 1984-02-29 | 1987-11-04 | Sandoz Ltd | Bromoscriptine compositions |
| GB8413795D0 (en) * | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1986
- 1986-01-24 NL NL8600161A patent/NL8600161A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-01-24 HU HU86361A patent/HU195729B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 CH CH296/86A patent/CH667592A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-29 DE DE19863602577 patent/DE3602577A1/de not_active Ceased
- 1986-01-31 FR FR868601477A patent/FR2576787B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-03 DK DK052086A patent/DK167138B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 IE IE29186A patent/IE59293B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 BE BE1/011431A patent/BE904152A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 AU AU52942/86A patent/AU597570B2/en not_active Ceased
- 1986-02-03 GB GB08602602A patent/GB2170407B/en not_active Expired
- 1986-02-03 KR KR1019860000698A patent/KR920010388B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 NZ NZ215020A patent/NZ215020A/xx unknown
- 1986-02-03 PT PT81954A patent/PT81954B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 CA CA000501011A patent/CA1263087A/en not_active Expired
- 1986-02-03 GR GR860310A patent/GR860310B/el unknown
- 1986-02-04 LU LU86289A patent/LU86289A1/fr unknown
- 1986-02-04 SE SE8600496A patent/SE8600496L/ not_active Application Discontinuation
- 1986-02-04 JP JP61023666A patent/JPS61183225A/ja active Pending
- 1986-02-04 ES ES551635A patent/ES8800040A1/es not_active Expired
- 1986-02-04 PH PH33379A patent/PH23384A/en unknown
- 1986-02-05 IT IT47620/86A patent/IT1191255B/it active
-
1991
- 1991-07-16 SG SG561/91A patent/SG56191G/en unknown
- 1991-07-25 HK HK571/91A patent/HK57191A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1604A patent/CY1604A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES551635A0 (es) | 1987-10-16 |
| JPS61183225A (ja) | 1986-08-15 |
| NL8600161A (nl) | 1986-09-01 |
| DK52086A (da) | 1986-08-06 |
| DE3602577A1 (de) | 1986-08-28 |
| CA1263087A (en) | 1989-11-21 |
| PH23384A (en) | 1989-07-26 |
| PT81954A (en) | 1986-03-01 |
| IT8647620A0 (it) | 1986-02-05 |
| SE8600496D0 (sv) | 1986-02-04 |
| SG56191G (en) | 1991-08-23 |
| KR860006265A (ko) | 1986-09-09 |
| HUT41984A (en) | 1987-06-29 |
| IE59293B1 (en) | 1994-02-09 |
| KR920010388B1 (ko) | 1992-11-27 |
| HK57191A (en) | 1991-08-02 |
| CY1604A (en) | 1992-04-03 |
| GB2170407A (en) | 1986-08-06 |
| FR2576787A1 (fr) | 1986-08-08 |
| NZ215020A (en) | 1989-07-27 |
| CH667592A5 (de) | 1988-10-31 |
| ES8800040A1 (es) | 1987-10-16 |
| GR860310B (en) | 1986-05-27 |
| IT1191255B (it) | 1988-02-24 |
| LU86289A1 (fr) | 1986-09-02 |
| FR2576787B1 (fr) | 1990-01-12 |
| IE860291L (en) | 1986-08-05 |
| DK167138B1 (da) | 1993-09-06 |
| BE904152A (fr) | 1986-08-04 |
| GB2170407B (en) | 1988-10-26 |
| DK52086D0 (da) | 1986-02-03 |
| SE8600496L (sv) | 1986-08-06 |
| AU597570B2 (en) | 1990-06-07 |
| AU5294286A (en) | 1986-08-14 |
| GB8602602D0 (en) | 1986-03-12 |
| PT81954B (pt) | 1988-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070196472A1 (en) | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions | |
| US10821118B2 (en) | Oral transmucosal drug delivery system | |
| RO118563B1 (ro) | Compozitie orala, dozata, cu dezagregare instantanee, si procedeu de obtinere a acesteia | |
| CA3097053C (en) | Edaravone pharmaceutical composition | |
| JPH0812575A (ja) | 口腔乾燥症治療剤 | |
| CA1335573C (en) | Dispersible tablets of dihydroergotoxine and of acid addition salts thereof | |
| HU195729B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 9,10-dihydro-ergot-alkaloides | |
| GB2154874A (en) | Bromocriptine compositions | |
| JP4324260B2 (ja) | 医薬品調製物、その製造方法及びシランセトロンの安定化のための酸性添加剤の使用 | |
| US5069911A (en) | Pharmaceutical 9,10-dihydrogenated ergot alkaloid containing compositions | |
| GB2181053A (en) | Controlled release formulation | |
| CA1256374A (en) | Bromocriptine compositions | |
| HU225779B1 (en) | Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it | |
| JPH0466846B2 (hu) | ||
| WO2005016315A1 (en) | Pharmaceutical compositions of nateglinide and a high amount of a water-soluble filler | |
| JP2002518330A (ja) | 処置方法 | |
| PL194595B1 (pl) | Preparat tiagabiny o przedłużonym uwalnianiu orazjego zastosowanie | |
| EP0232254A1 (en) | Oxazepam containing pharmaceutical composition | |
| CA3228975A1 (en) | Immediate release formulations of d-lysergic acid diethylamide for therapeutic applications | |
| AT388101B (de) | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur oralen verabreichung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung | |
| JP2002179573A (ja) | 緑内障治療剤及び高眼圧症治療剤 | |
| JPH047323B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |