AT388101B

AT388101B - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur oralen verabreichung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: AT388101B
Application number: AT0026286A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1985-02-05
Filing date: 1986-02-04
Publication date: 1989-05-10
Also published as: ATA26286A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche   9, 10-Dihydroergotalkaloide   enthalten. Die Gruppe der   9, 10-Dihydroergotalkaloide   umfasst nicht nur 9, 10-Dihydroderivate der natürlichen Ergotalkaloide, sondern auch Ergotalkaloide, welche durch Fermentation oder durch chemische Synthese herstellbar sind. Die Ergotalkaloide können Substituenten aufweisen,   z. B.   solche, welche in der Chemie der Ergotalkaloide üblich sind. Sie können als Isomeren auftreten,   z. B.   als 8R- und 8S-Isomeren. Alle diese Informationen sind in "Ergot alkaloids and related compounds", herausgegeben von B. Berde und   H. D. Schild,   Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1978, enthalten.

   Dieses Buch wird im nachfolgenden als "Berde und Schild" bezeichnet. 



   Die bevorzugten Verbindungen sind Dihydroergocornin, Dihydroergocristin,   Dihydro- c-ergocryp-   tin, Dihydro- ss- ergocryptin, Co-dergocrin und Dihydroergotamin. 



   Co-Dergocrin ist der Gattungsname eines Gemisches von Dihydroergocornin, Dihydroergocristin,   Dihydro-a-ergocryptin   und Dihydro- ss -ergocryptin mit dem molaren Verhältnis von 3 : 3 : 2 : 1 dieser Komponenten. 



   Co-Dergocrin kann in der Pharmazie als Säureadditionssalz,   z. B.   als Äthansulfonat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Hydrochlorid oder vorzugsweise als Mesylat verwendet werden. Diese Salze besitzen etwa die gleiche Aktivität wie die freie Basenform und können in bekannter Weise hergestellt werden. 



   Das Methansulfonat wird in The Merck Index, 1983, unter dem Markennamen Hydergin erwähnt. Es wird dazu auf die Referenz 3596 auf Seiten 526 - 527 hingewiesen. Die   pharmalologi-   schen und klinischen Eigenschaften sind ausführlich im Buch von Berde und Schild   (I.   c.) besprochen worden. Co-dergocrin verändert die zerebrale Neurotransmission und verbessert die verringerte zerebrale metabolische Funktion. Es hat eine stabilisierende Wirkung auf die Spannung der Hirngefässe und besitzt eine antihypertensive Aktivität. 



   Co-dergocrin wird daher für die Behandlung von Zerebralinsuffizienz bei älteren Personen und bei zerebrovaskulären Störungen verwendet, besonders wenn mit Bluthochdruck verbunden. 



  Auch wird das Produkt für die Verhinderung von Migräne eingesetzt. 



   Die täglichen oralen Dosierungen betragen üblicherweise 3 bis 6 mg, wobei 4, 5 mg speziell empfohlen werden. Diese Menge wird vorzugsweise in kleineren Dosen von 1, 5 mg verteilt, welche dreimal pro Tag eingenommen werden. 



   Dihydroergocornin, Dihydroergocristin,   Dihydro-a-ergocryptin   und Dihydro- ss -ergocryptin können individuell für die gleichen Indikationen in etwa den gleichen Dosierungen eingesetzt werden. 



   Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften von Dihydroergotamin sind ebenfalls in Berde und Schild   (I.   c.) beschrieben worden. 



   Dihydroergotamin kann in der Pharmazie als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptierbares Säureadditionssalz verwendet werden. Ein typisches Additionssalz ist das Methansulfonat (das Mesylat), beschrieben   in "The Merck Index" 1983,   Referenz 3151, und wird unter dem Markennamen DIHYDERGOT verkauft. Dihydroergotamin wird für die Behandlung der Hypotensie und von orthostatischen Zirkulationsstörungen und sowohl bei der Behandlung von akuten Migräneanfällen und verwandten vaskulären Kopfschmerzen, als auch für deren Intervallbehandlung eingesetzt. Im weiteren wird von Dihydroergotamin erwähnt, dass es bei der Behandlung von Herpes Zoster wirksam ist. Das Arzneimittel wird üblicherweise in täglichen Dosierungen von 1 bis 10 mg oral eingenommen. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur oralen Verabreichung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, gekennzeichnet durch Vermischen eines   9, 10-Dihydroergotalkaloids   als Wirkstoff mit einer pharmazeutisch annehmbaren hydrophilen quellbaren Substanz und einem pharmazeutisch annehmbaren inerten fettigen Material. 



   Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, worin das   9, 10-Dihydroergotalkaloid   ein Peptidalkaloid ist. 



   Die DD-PS Nr. 209112 betrifft oral applizierbare Dosierungsformen, welche den wasserunlöslichen schmelzbaren Fettalkohol Stearylalkohol enthalten. Der Stearylalkohol wird geschmolzen, und der Wirkstoff und alle andern Begleitstoffe werden in die Schmelze eingearbeitet. So ist 

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 als Begleitstoff gemäss den Beispielen immer kolloidale Kieselsäure dabei, die nur dazu dient, während des Herstellungsverfahrens die Viskosität zu erhöhen und dadurch die Sedimentation des Wirkstoffes zu verhindern. Es kann noch eine hydrophile Komponente,   z.

   B.   Polyvinylpyrrolidon oder Polyäthylenglykol, in die Schmelze eingearbeitet werden, um dadurch das Retardierungsausmass mit einem Fettalkohol als wasserunlösliche Komponente einerseits für eine Verlängerung und eine hydrophile Komponente für die Verkürzung der Retardierungszeit zu steuern. Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren dient das fettige Material zur Verlängerung der Retardierungszeit. 



  Aber auch die hydrophile quellbare Substanz dient, entgegen den Erwartungen bezüglich einer hydrophilen Substanz, zur Verlängerung der Retardierung. Durch die Quellbarkeit wird ein viskoses, für den weiteren Wasserzutritt schwer zugängliches Material geschaffen, das die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes stark reduziert. Der Wasserzutritt kann noch dadurch erschwert werden, dass die quellbare Substanz nicht in das kompakte Fett-Wirkstoffgranulat aufgenommen, sondern locker zugemischt wird. Ein solcher inhomogener Aufbau ist bei den Kompositionen gemäss der DD-PS Nr. 209112, die flüssige oder daraus durch Abkühlen erstarrte Mischungen darstellen, nicht möglich. 



   Die DE-OS 2553026 beschreibt eine wesentlich einfachere Kompositionsform als die der DD-PS Nr. 209112. Die Form ist als Suppositorium mit, wie für Suppositorien üblich, einer Basismasse aus einem bei Körpertemperatur schmelzenden Fett ausgeführt, um die Wirkstofffreisetzung aus dem Suppositorium zu erleichtern und zu beschleunigen. Die erfindungsgemäss hergestellten Formen dagegen sind keine rektalen, sondern orale Formen. Die Suppositorien werden gemäss der DE-OS durch Verpressen hergestellt. Dabei wird, wie bei der Tablettenherstellung üblich, ein Bindemit- 
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 eingesetzt. Bei oraler Anwendung ist, im Gegensatz zur rektalen Anwendung, reichlich wässerige Flüssigkeit im Verdauungssystem vorhanden, wodurch Retardeffekte entstehen können. 



   Die AT-PS Nr. 372279 beschreibt eine Retardform eines Ergotalkaloidwirkstoffes, wobei die Retardierung durch das Anbringen einer magensaftresistenten Beschichtung im Darm realisiert wird. Der zugefügte Polyalkylenglykol-Stereoläther ist ein Tensid und verbessert die Resorption im Darmsystem, wodurch zusätzlich eine erhöhte Bioverfügbarkeit erreicht werden kann. Beim erfindungsgemäss hergestellten Retardsystem steht das bessere Retardieren eines Ergotalkaloids im Magen und im Darm im Vordergrund und geschieht auf ganz andere Weise als durch eine magensaftresistente Beschichtung. Ausserdem ist kein Tensid vorhanden, das die Retardierung beeinträchtigen könnte. 



   Die DE-OS 3246492 betrifft eine verpresste   Wirkstoffdosierungseinheit,   die eine niederviskose Hydroxypropylcellulose mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als 50000 und mit einem Hydroxypropylgehalt von 9 bis 12   Gew.-%   enthält und die eine Vielzahl von Eigenschaften, wie hohe Stabilität und Härte, geringe Brüchigkeit, reduzierte Wasserlöslichkeit und langsame Wirkstofffreisetzung aufweist. In der erfindungsgemäss hergestellten Dosierungsform ist immer eine fettige Substanz vorhanden. Im Fall, dass in der erfindungsgemäss hergestellten Dosierungsform eine Hydroxypropylmethylcellulose vorhanden ist, wird im Gegensatz zur zitierten DE-OS keine niederviskose, sondern eine hochviskose mit einer Viskosität   : : 4000   gewählt. 



   Die US-PS Nr. 4, 199, 560 betrifft feste orale pharmazeutische Kompositionen mit kontrollierbarer Wirkstofffreisetzung, bestehend aus einer inneren festen Phase, welche eine amphotere, in Wasser unlösliche Metallverbindung und einen hydrophoben Hilfsstoff enthält, und aus einer äusseren Phase, welche eine amphotere, gelbildende Substanz enthält. Die amphotere Metallverbindung reagiert nach Einnahme der Komposition mit der Säure im Magen und reguliert, solange der Verdauungsvorgang andauert, innerhalb genauer Grenzen den PH-Wert. Der neutralisierende Effekt wird über eine längere Zeitspanne als mit bekannten Kohlendioxydentwicklern durch eine molekulare Interaktion bei neutralem PH mit der gelbindenden Substanz erreicht, wodurch eine klebrige gelartige Masse mit erhöhter Viskosität entsteht, in der die Metallverbindung nur langsam mit der Säure reagiert.

   Die Kompositionen sind dann jedoch nicht auf eine speziell für diesen Wirkstoff geeignete Freisetzungsperiode eingestellt, sondern nur auf die Zeit, während Säure im Magen freigesetzt wird und neutralisiert werden muss. 

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   Beim erfindungsgemässen Verfahren sind zum Einsatz als hydrophile quellbare Substanzen   z. B.   ein oder mehrere natürliche, teilweise oder ganz synthetische, vorzugsweise nichtionische hydrophile Harze, modifizierte celluloseartige Substanzen oder proteinartige Substanzen, wie Acacia, Tragacanthharz, Acaciabohnenharz, Guarharz, Karayaharz, Agar, Pektin, Carragen, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen und Gelatine geeignet. 



   Bevorzugt werden Cellulose-Hydrokolloide, wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, eingesetzt. 
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 oder Öle, wie Mineralöl. Bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 30 und   90 C.   



   Besonders bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 45 und   65 C,   z. B. Glyceride, wie Glycerylpalmitate und-stearate, Fettsäuren, wie hydrogeniertes Rizinusöl, und Fettsäureester, wie Cetylpalmitat. 



   Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose als quellbare Substanz und Cetylpalmitat als fettiges Material. 



   Die Formulierung kann noch andere lösliche oder unlösliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Calciumsulfat, Calciumphosphat, Lactose, Mannit, Sucrose, Sorbit, kolloidales Siliciumdioxyd oder Magnesiumstearat, enthalten. Vorzugsweise ist ein löslicher Hilfsstoff, insbesondere Lactose, vorhanden. Das Gewichtsverhältnis von Hydrokolloid zu diesen andern Hilfsstoffen kann zwischen 1 :   0, 5   und 1 : 2 liegen. 



   Die Zusammensetzung kann in konventioneller Weise durch Vermischen der Komponenten zubereitet werden, wobei das fettige Material vorzugsweise geschmolzen wird. Das entstandene Gemisch ist in Pulverform. Das Pulver kann zu einer Tablette gepresst werden, wird jedoch vorzugsweise in Kapseln abgefüllt. 



   Falls das fettige Material geschmolzen wird, können der Wirkstoff und die andern Hilfsstoffe, wie Lactose, Siliciumdioxyd, Calciumsulfat oder Calciumphosphat, in das geschmolzene fettige Material aufgenommen werden. Das Gemisch wird dann bis zur Verfestigung abgekühlt und in kleine Partikelchen (Granulat) verteilt. 



   Das entstandene Granulat wird sodann mit einer hydrophilen quellbaren Substanz, die vorzugsweise porös ist, und mit andern Hilfsstoffen, z. B. Magnesiumstearat, vermischt, und das Gemisch kann zu einer Tablette gepresst oder vorzugsweise in Kapseln abgefüllt werden. 



   Gemäss der Erfindung wird vorzugsweise eine Zusammensetzung aus einem   9, 10-Dihydroergot-   alkaloid in einem fettigen Matrixgranulat hergestellt, in der das Granulat in Kontakt mit einer hydrophilen quellbaren Substanz ist. 



   Vorzugsweise ist die quellbare Substanz in einer porösen Form vorhanden. Diese Zusammensetzung besitzt eine ausgezeichnete Stabilität, obwohl die Alkaloide gegenüber vielen chemischen Reagenzien empfindlich sind. Ausserdem haben die erfindungsgemäss hergestellten Zusammensetzungen ein ausgezeichnetes pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profil. 



   Die entstandenen retardierten Zusammensetzungen besitzen in klinischen Standardversuchen eine Bioverfügbarkeit, die mit derjenigen von konventionellen, nichtretardierten Formulierungen mit den gleichen Mengen Alkaloiden vergleichbar ist. Die erfindungsgemäss hergestellten Zusammensetzungen können sogar, wenn einmal pro Tag eingenommen, einen therapeutischen Effekt für mindestens 24 h und sogar bis 35 h verursachen. Die Zusammensetzung braucht daher für die bekannten Indikationen der betreffenden Alkaloide nur einmal pro Tag in etwa der gleichen täglichen Dosierung wie die konventionellen, nichtretardierten Formen eingenommen zu werden. 



   Die   9, 10-Dihydroergotalkaloide   umfassen insbesondere die   9, 10-Dihydropeptidergotalkaloide   der Formel 

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1Nr. 2, 109, 795 beschrieben. Die Verbindungen werden in pharmazeutischer Form, vorzugsweise als Säureadditionssalz, eingesetzt. 



   Die bevorzugte Verbindung der Formel   (I),   worin X = S bedeutet, ist das 9'-Thia-9, 10-dihydroergotamin, das vorzugsweise als Malonat verwendet wird. Die bevorzugte Indikation ist zur Verhinderung und Behandlung von vaskulären Kopfschmerzen und für die Behandlung des orthostatischen Syndroms. Es sind noch keine Publikationen über die klinische Verwendung dieser Wirkstoffe erschienen und noch keine spezifischen Formen für die verzögerte Freisetzung dieser Wirkstoffe beschrieben worden. 



   Epicryptin ist der allgemeine Name einer Verbindung der Formel (I), worin   R 1   = Isopropyl,   R2 = 2R-Butyl   und X = CH2 ist, und wird in der GB-PS Nr. 2, 114, 980 beschrieben. Der chemische Name ist   : (5R, 8R, 10R)-N- { (2R, 5S, llS, 12S)-5- (2R-Butyl)-octahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-     - 3, 6-dioxo-8H-oxazolo [ 3, 2-a ]   pyrrolo [2,   1-c ] pyrazinyl} -6-methylergolin-8-carbonsäureamid.   Epicryptin wird auch Epicriptin genannt. 



   Die Verbindung kann als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz eingesetzt werden. 



  Vorzugsweise wird jedoch die freie Base verwendet. 



   Sie wird für die Behandlung der Laktation, Galaktorrhoea, des hyperprolaktinämischen Hypogonadismus, der Acromegalie oder Prolactinoma verwendet. 



   Epicryptin wird ebenfalls für die Behandlung der Zerebralinsuffizienz,   z. B.   der senilen Demenz, insbesondere deren frühen Formen, und für die Verbesserung der Aufmerksamkeit verwendet. Zusätzlich wird das Epicryptin für die Behandlung der Hypertonie, insbesondere in der Geriatrie, und beim Hirnschlag verwendet. Die bevorzugte Indikation ist die der Hypertensie. 



  Die Verbindung wird in einer täglichen Dosierung von 0, 1 bis 15 mg, vorzugsweise von 2 bis 5 mg, eingenommen. 



   Die Verabreichung der Ergotalkaloide, die erfindungsgemäss eingesetzt werden, kann gelegentlich mit unerwünschten Nebeneffekten verbunden sein, und dabei   z. B.   das Herz, die Gefässe, das Zentralnervensystem oder das autonome und periphere Nervensystem und die Drüsen beeinflussen (s. Berde und Schild,   S. 815-820).   Vorzugsweise wird die Konzentration der Ergotalkaloide auf einem therapeutisch wirksamen Niveau, jedoch zwischen engen Grenzen gehalten und dabei eine Wirkstofffreisetzungsexplosion vermieden, die gerade nach der Einnahme von nicht in der Freisetzung kontrollierten Zusammensetzungen auftritt, wodurch hohe Plasmaspiegel und entsprechend starke Nebeneffekte verursacht werden. In dieser Beziehung werden die erfindungsgemäss hergestellten Zusammensetzungen gut vertragen.

   Sie haben ausserdem ähnliche Wirkungsprofile in Versuchen, in denen die Beeinflussung von Nahrung untersucht wird,   z. B.   vor und nach Einnahme eines Frühstücks bei nüchternen Probanden. 

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   Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffes für orale Einnahme, welche Co-dergocrin, Dihydroergotamin oder Epicryptin als Wirkstoffe in einheitlichen Dosierungsformen enthält. Die pharmazeutischen, erfindungsgemäss hergestellten Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 1 bis 15 mg   9, 10-Dihydroergotalkaloid.   Bevorzugte Gewichtsverhältnisse von   9, 10-Dihydroergotalkaloid   zu quellbarer Substanz betragen 1 : 4 bis 1 : 50,   z. B. 1 :   4 bis 1 : 25. 



   Bevorzugte Gewichtsverhältnisse von   9, 10-Dihydroergotalkaloid   zu fettigem Material sind von 1 : 0, 5 bis 1 : 10. Bevorzugte Massen Co-dergocrin in einheitlicher Dosierungsform sind von 2 bis 10 mg, insbesondere 3 bis 6, z. B. 4, 5 oder 3 mg. Vorzugsweise ist das Co-dergocrin 
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 :1 : 10, insbesondere von 1 : 1 bis 1 : 5. Falls andere Hilfsstoffe, wie Lactose oder Magnesiumstearat, vorhanden sind, ist das günstigste Gewichtsverhältnis von Co-dergocrin zu den andern Hilfsstoffen von 1 : 5 bis 1 : 40, insbesondere von 1 : 15 bis 1 : 40. 



   Bevorzugte Massen Dihydroergotamin in der einheitlichen Dosierungsform sind von 4 bis 15 mg,   z. B.   5 oder 7, 5 mg, insbesondere 8 bis 12,   z. B.   10 mg. Vorzugsweise ist auch das Dihydroergotamin als Mesylat vorhanden. Das Gewichtsverhältnis von Dihydroergotamin zu quellbarer Substanz ist vorzugsweise von 1 : 4 bis 1 : 20, z. B. 1 : 5 bis 1 : 20, insbesondere von 1 : 4 bis 1 : 12,   z. B. 1 :   5 bis 1 : 12. 
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 Gewichtsverhältnis von Dihydroergotamin zu den andern Hilfsstoffen zweckmässig von 1 : 3 bis 1 : 20, vorzugsweise von 1 : 4 bis 1 : 15. 



   Epicryptin kann auch als Säureadditionssalz verwendet werden. In der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung ist es vorzugsweise als freie Base vorhanden. Die einheitliche Dosierungsform enthält vorzugsweise eine Masse von 2 bis 7 mg, insbesondere von 5 mg Wirkstoff. 



   Die Herstellung einer oralen pharmazeutischen Darreichungsform, welche   9'-Thia-9, 10-dihydro-   ergocryptin oder Epicryptin für einmal tägliche Einnahme enthält, ist neu. Die Zusammensetzungen für einmal tägliche Einnahme können in an sich bekannter Weise als Kapsel oder Tablette hergestellt werden und 1 bis 15 mg Wirkstoff enthalten. Sie haben ein ähnliches Freisetzungsprofil, wie dies durch in vivo oder vitro-Lösungsgeschwindigkeitsversuche festgestellt werden kann,   z. B.   eine Freisetzung von 50 bis 90,   z. B.   von 50 bis 60,70 bis 80 oder 80 bis 90%, verteilt über 7 h, in 0, 1 N HCl, wie bei den experimentellen Resultaten in den Beispielen beschrieben. 



  In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und unkorrigiert. 



   Weitere Informationen über die Eigenschaften der pharmazeutischen Hilfsstoffe, welche hienach genannt werden, können vom erwähnten Hersteller erhalten oder seinen Prospekten oder andern Quellen entnommen werden, insbesondere   H. P. Fiedler,   Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. Ausgabe 1981, Edito Cantor, Aulendorf (BRD). Siliciumdioxyd ist   z. B.   das Markenprodukt Aerosil 200, erhältlich bei der Deutschen Gold- und Silberscheideanstalt, Frankfurt, BRD ; Glycerolditripalmitostearat ist   z. B.   das Markenprodukt Precirol Ato 5, erhältlich bei ETS Gattefosse 929100, Boulogne-Brillancourt, Frankreich.

   Hydroxypropylmethylcellulose 15000 CPS und 4000 CPS sind die Markenprodukte Methocel   K15M   und Methocel 4EM, erhältlich bei DOW Chemical Company, Michigan, 48640, USA. Cetylpalmitat ist   z. B.   das Markenprodukt Cutina CPA, erhältlich bei Henkel 4000, Düsseldorf, BRD, oder ist erhältlich bei Gattefosse oder bei A/S Johan C. Martens und Company, Bergen, Norwegen. 

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  Beispiel 1 : Herstellung einer Kapselzusammensetzung 
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<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> : <SEP> mg
<tb> a) <SEP> Co-dergocrinmesylat <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> b) <SEP> Lactose <SEP> 124, <SEP> 265 <SEP> 
<tb> c) <SEP> Siliciumdioxyd <SEP> 10
<tb> d) <SEP> Glycerolditripalmitostearat <SEP> 40
<tb> e) <SEP> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 4000 <SEP> CPS <SEP> 110
<tb> Kapsel <SEP> (Hartgelatine) <SEP> 78
<tb> 
 
Herstellung (Menge von 6000 Kapseln) :
Die Komponenten a), b) und c) werden gesiebt und gemischt. Komponente d) wird durch Erwärmen auf   56    (Schmelzpunkt   54 )   gebracht, geschmolzen und dem auf 550 erwärmten Gemisch zugefügt. Die Masse wird 2 min gerührt, bis ein homogenes Gemisch entsteht, und dann über Nacht abgekühlt.

   Die gekühlte Masse wird durch Sieben zerkleinert (durch Öffnungen von 250   lam).   Komponente e) wird ebenfalls gesiebt (durch Öffnungen von 360   11m)   und während 10 min zugemischt. Das Gemisch wird verkapselt. 



   Beispiele 2 bis 5 : Herstellung von Kapselzusammensetzungen 
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<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> : <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> Beispiel <SEP> 5
<tb> mg <SEP> mg <SEP> mg <SEP> mg
<tb> a) <SEP> Co-dergocrinmesylat <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> b) <SEP> Lactose <SEP> 165, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> c) <SEP> Cetylpalmitat <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> d1) <SEP> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> (15000 <SEP> CPS) <SEP> 90, <SEP> 0 <SEP> 70, <SEP> 0 <SEP> 70, <SEP> 0
<tb> d2) <SEP> detto <SEP> (4000 <SEP> CPS) <SEP> 90, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> e) <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Kapsel <SEP> (Hartgelatine) <SEP> 78
<tb> 
 
Herstellung :

  
Die Bestandteile werden in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben gemischt, mit der Ausnahme, dass Bestandteil d) durch eine äquivalente Menge Cetylpalmitat ersetzt, das Siliciumdioxyd c) weggelassen und die Hydroxypropylmethylcellulose d) mit Magnesiumstearat gemischt wird. 



   Freisetzung in vitro :
In in vitro-Versuchen (USP XXI, Seiten 1243-1244, Apparat 1, 1000 ml 0, 1N HCl, 100 Umwälzungen pro Minute) wurden die folgenden Freisetzungsresultate erhalten : 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
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<tb> 
<tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> Freisetzung <SEP> des <SEP> Co-dergocrins <SEP> Zeit <SEP> (h) <SEP> Freisetzung <SEP> des <SEP> Co-dergocrins
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> Beispiel <SEP> 5
<tb> 1 <SEP> 15% <SEP> 16% <SEP> 1 <SEP> 19% <SEP> 20%
<tb> 3 <SEP> 32% <SEP> 37% <SEP> 2 <SEP> 32% <SEP> 37%
<tb> 5 <SEP> 50% <SEP> 52% <SEP> 4 <SEP> 48% <SEP> 49%
<tb> 7 <SEP> 66% <SEP> 64% <SEP> 7 <SEP> 67% <SEP> 73%
<tb> 24 <SEP> 99X <SEP> MX <SEP> 24 <SEP> 100X <SEP> 101%
<tb> 
 Beispiel 6 :

   Herstellung einer Kapselzusammensetzung 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> : <SEP> mg
<tb> a) <SEP> Dihydroergotaminmesylat <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> b) <SEP> Lactose <SEP> 88, <SEP> 0
<tb> c) <SEP> Siliciumdioxyd <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> d) <SEP> Glycerolditripalmitostearat <SEP> 10,0
<tb> e) <SEP> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 4000 <SEP> CPS <SEP> 90, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> f) <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Kapsel <SEP> (Hartgelatine) <SEP> 62, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Herstellung (Menge von 6000 Kapseln) :
Die Bestandteile a), b) und c) werden gesiebt und gemischt. Der Bestandteil d) wird durch Erwärmen auf   56    (Schmelzpunkt   54 )   geschmolzen und dann dem auf   55'erwärmten   Gemisch zugefügt.

   Die Masse wird während 2 min gerührt, bis ein homogenes Gemisch erhalten wird, und über Nacht gekühlt. Die gekühlte Masse wird durch Sieben zerkleinert (durch Öffnungen von 800  m). Die Bestandteile e) und f) werden gesiebt (durch Öffnungen von 500   11m)   und in 10 min zugemischt. Das Gemisch wird verkapselt. 



   Freisetzung in vitro (die experimentellen Bedingungen sind wie in Beispiel 2) 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> Freisetzung <SEP> des <SEP> Dihydroergotamins <SEP> (%)
<tb> 1 <SEP> 9
<tb> 2 <SEP> 17
<tb> 4 <SEP> 29
<tb> 6 <SEP> 41
<tb> 24 <SEP> 96
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Beispiel 7 :

   Herstellung einer Kapselzusammensetzung 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> : <SEP> mg
<tb> a) <SEP> Dihydroergotaminmesylat <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> b) <SEP> Lactose <SEP> 107, <SEP> 0
<tb> c) <SEP> Cetylpalmitat <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> d) <SEP> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> (15000 <SEP> CPS) <SEP> 70, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> e) <SEP> Siliciumdioxyd <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> f) <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> Kapsel <SEP> (Hartgelatine) <SEP> 62, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Herstellung :
Die Bestandteile werden in analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben gemischt, ausgenommen der Bestandteil d), welcher durch eine äquivalente Menge Cetylpalmitat ersetzt wird. 



   Freisetzung in vitro : 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> Freisetzung <SEP> des <SEP> Dihydroergotamins <SEP> (%)
<tb> 1 <SEP> 24
<tb> 2 <SEP> 41
<tb> 4 <SEP> 65
<tb> 6 <SEP> 80
<tb> 8 <SEP> 100
<tb> 
 Beispiele 8 bis 10 : Herstellung von Kapselzusammensetzungen 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> :

   <SEP> Beispiel <SEP> 8 <SEP> Beispiel <SEP> 9 <SEP> Beispiel <SEP> 10
<tb> mg <SEP> mg <SEP> mg
<tb> a) <SEP> Dihydroergotaminmesylat <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> b) <SEP> Weinsäure <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 
<tb> c) <SEP> Lactose <SEP> 81, <SEP> 32 <SEP> 144, <SEP> 3 <SEP> 81, <SEP> 32 <SEP> 
<tb> d) <SEP> Cetylpalmitat <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> e) <SEP> Hydroxypropylcellulose <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> (4000 <SEP> CPS)
<tb> 
 
Die Bestandteile werden in analoger Weise wie im Beispiel 6 beschrieben gemischt.

   Die Bestandteile a), b) und c) werden in Bestandteil d) eingeschlossen, das verfestigte Gemisch granuliert und mit Bestandteil   e)   vermischt. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Freisetzung in vitro (Experimentelle Bedingungen wie im Beispiel   2) :   
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> Freisetzung <SEP> des <SEP> Dihydroergotamins
<tb> Beispiel <SEP> 8 <SEP> Beispiel <SEP> 9 <SEP> Beispiel <SEP> 10
<tb> 1 <SEP> 10% <SEP> 14% <SEP> 10%
<tb> 2 <SEP> 19% <SEP> 26% <SEP> 22%
<tb> 4 <SEP> 33% <SEP> 49% <SEP> 41%
<tb> 6 <SEP> 46% <SEP> 67% <SEP> 56%
<tb> 24 <SEP> 96% <SEP> 99% <SEP> 101% <SEP> 
<tb> 
 
Vergleichender klinischer Versuch :

  
Von einer durch gesunde Probanden oral eingenommenen Kapsel A gemäss Beispiel 2, welche das Co-dergocrin in kontrollierter Weise freisetzt, wurde die Bioverfügbarkeit verglichen mit jener einer ebenfalls oral eingenommenen konventionellen Tablette B der folgenden Zusammensetzung : 
Konventionelle Zusammensetzung der Tablette B 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> : <SEP> mg
<tb> 1. <SEP> Co-dergocrinmesylat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 2. <SEP> Stearinsäure <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> 3. <SEP> Talk <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 4. <SEP> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 5. <SEP> Stärke <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 6. <SEP> Lactose <SEP> 141, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Die Bestandteile 1 bis 6 wurden zusammen vermischt, mit einem Gemisch aus Alkohol und Wasser granuliert, getrocknet und zu einer Tablette gepresst.

   Eine Dosierung von zwei 4, 5 mg Co-dergocrinmesylat enthaltenden Kapseln A (= 9 mg) wurde mit einer Dosierung von 4 konventionellen Tabletten B, welche 1 mg Co-dergocrinmesylat (= 4   mg)   enthielten, verglichen. Die niedrige Dosierung der Tablette wurde gewählt, damit erwartete Nebeneffekte durch die hohen Plasmakonzentrationsexplosionen der nicht kontrollierten Freisetzung aus den konventionellen Tabletten vermieden würden. Der Versuch bestand aus drei Behandlungen mit Zufallsanordnung der Probanden und wies ein markiertes Verteilungsmuster auf. Zehn gesunden männlichen Probanden wurden in nüchternem Zustand in zwei verschiedenen Behandlungen jeweils die Kapseln A und die Tabletten B verabreicht, wonach eine dritte Behandlung erfolgte mit Kapseltyp A, der mit dem Frühstück eingenommen wurde.

   Den Probanden wurden in gewissen Zeitabständen bis 24 h nach Einnahme der Dosierungen Blutproben entnommen. Die Co-dergocrinkonzentrationen, nach Einnahme der Kapseln A und der Tabletten B gemessen, wurden graphisch als korrespondierende Durchschnittskurven A 1 (ohne Nahrung), A2 (mit Nahrung) und B (ohne Nahrung ; in Picogramm/ml, Zeit in Stunden) in der Zeichnung dargestellt. Aus den gemessenen Co-dergocrinkonzentrationen wurden die folgenden Parameter als arithmetische Durchschnittswerte berechnet. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Retardkapsel <SEP> A <SEP> Retardkapsel <SEP> A <SEP> Orale <SEP> Tablette <SEP> B
<tb> mit <SEP> Nahrung <SEP> ohne <SEP> Nahrung <SEP> ohne <SEP> Nahrung
<tb> AUC <SEP> 2066 <SEP> 2066 <SEP> 2042*
<tb> (Area <SEP> under <SEP> the
<tb> curve, <SEP> 0-24h)
<tb> Scheitelwert <SEP> 172 <SEP> 162 <SEP> 511*
<tb> (in <SEP> Picogramm/ml) <SEP> 
<tb> Zeit <SEP> (in <SEP> Stunden) <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 
 * Extrapoliert von 4 mg auf 9 mg 
Die Extrapolation ist zulässig, da Co-dergocrinmesylat eine lineare Abhängigkeit der Plasmakonzentration im Dosierungsbereich von 0 bis 9 mg aufweist. 



   Die Retardkapsel A hat ungefähr eine gleiche Bioverfügbarkeit (AUC) wie Tablette B bei gleicher Dosierung, sowohl in nüchternem Zustand als auch mit Frühstück eingenommen. Verglichen mit der Tablette B hat die Retardkapsel A einen statistisch signifikant niedrigeren Scheitelwert. 



  Auch wird der Scheitelwert bei Kapsel A später erreicht (eine Verzögerung von weniger als 1 h nach Einnahme auf bis 3, 9 h in nüchternem Zustand oder auf bis 5, 9 h bei einer Mahlzeit). 



  Im allgemeinen ist jedoch das Profil mit Kapsel A in nüchternem Zustand etwa gleich als mit Kapsel A mit einer Mahlzeit verbunden, abgesehen von der Absorptionsverzögerung des Wirkstoffes bei einem gefüllten Magen (vermutlich durch eine Verzögerung der Magenleerung). 



   Kapsel A zeigt, ob in nüchternem Zustand des Probanden, ob bei einer Mahlzeit eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes, wobei, und das ist besonders bemerkenswert, kein signifikanter Verlust der Bioverfügbarkeit, verglichen mit den oralen Referenztabletten B festgestellt werden kann. 



   Nebeneffekte, wie Kopfschmerzen und gastrointestinale Störung, waren vorübergehend und mild bis mässig in ihrer Auswirkung. Einzeldosen von Retardkapseln A, eingenommen als 2 x 4, 5 mg Retardkapseln A, sind gefahrlos und werden gut vertragen. 



   Beispiel 11 :
Das Co-dergocrin und Dihydroergotamin in den vorangehenden Beispielen können durch eine äquivalente Menge Epicryptin oder   9'-Thia-9, 10-dihydroergotamin   ersetzt werden. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes unter Zusatz von Quellstoffen und fettigen Materialien, dadurch gekennzeichnet, dass ein   9, 10-Dihydroergotalkaloidwirkstoff   mit einer hydrophilen, quellbaren, pharmazeutisch annehmbaren Substanz und einem pharmazeutisch annehmbaren fettigen Material sowie mit gegebenenfalls weiteren Zusätzen vermischt und gegebenenfalls zu Kapseln bzw. Tabletten weiterverarbeitet wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit dem geschmolzenen fettigen Material vermischt, das Gemisch durch Abkühlen verfestigt und granuliert wird und die Granulatpartikelchen mit der quellbaren Substanz vermischt werden.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin der Wirkstoff ein Peptidalkaloid ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin als Wirkstoff Co-dergocrin, Dihydroergotamin, Epicryptin oder 9'-Thia-9, 10-dihydroergotamin eingesetzt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin als quellbare Substanz ein Cellulosehydrokolloid eingesetzt wird. <Desc/Clms Page number 11>

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin als quellbare Substanz Hydroxypropylmethylcellulose eingesetzt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin als fettiges Material ein hydrophobes Material mit einem Schmelzpunkt zwischen 30 und 90 C eingesetzt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin als fettiges Material ein Fettsäureester eingesetzt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin als fettiges Material Cetylpalmitat eingesetzt wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Gewichtsverhältnis von Co-dergocrin zur quellbaren Substanz von 1 : 10 bis 1 : 50 beträgt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Gewichtsverhältnis von Dihydroergotamin zur quellbaren Substanz von 1 : 4 bis 1 : 20 beträgt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das Gewichtsverhältnis von Co-dergocrin zum fettigen Material von l : l bis 1 : 10 beträgt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und 11, worin das Gewichtsverhältnis von Dihydroergotamin zum fettigen Material von 1 : 0, 5 bis 1 : 2 beträgt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin Hydroxypropylmethylcellulose als quellbare Substanz und Cetylpalmitat als fettiges Material eingesetzt werden.