DE69732113T2 - Schnelllösliche tablette enthaltend galanthaminhydrobromid - Google Patents

Schnelllösliche tablette enthaltend galanthaminhydrobromid Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine sich schnell auflösende Tablette für die orale Verabreichung enthaltend als einen Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge an Galanthamin-hydrobromid (1 : 1) und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine sprühgetrocknete Mischung von Lactose-Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose (75 : 25) als Verdünnungsmittel und Crospolyvidon oder Croscarmellose als ein unlösliches oder schlecht lösliches, quervernetztes Polymersprengmittel und ein Gleitmittel, das kein Talkum enthält, umfaßt, und ein Verfahren für die direkte Komprimierung zur Herstellung solcher sich schnell auflösender Tabletten.
  • Galanthamin (I), ein tertiäres Alkaloid, ist aus den Zwiebeln des kaukasischen Schneeglöckchens Galantanus woronowi (N. F. Proskurnina und A. P. Jakolewa 1952, Galanthus woronowi-Alkaloide. II. Isolierung eines neuen Alkaloids. (auf russisch) Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.) 22, 1899–1902) isoliert. Es wurde außerdem aus dem gewöhnlichen Schneeglöckchen Galanthus nivalis isoliert (Boit, 1954). Bei Galanthamin handelt es sich um einen gut bekannten Acetylcholinesteraseinhibitor, der an nikotinischen Rezeptoren, jedoch nicht an muskarinischen Rezeptoren wirkt. Es kann die Blut-Hirn-Schranke im Menschen überwinden und hat bei therapeutisch wirksamen Dosierungen keine ernsten Nebenwirkungen.
  • Galanthamin hat eine weitverbreitete Anwendung als Mittel zur Umkehr der Wirkung von Curare in der Anästhesie in Ländern des Ostblocks (siehe Übersichtsartikel von Paskow, 1986) und experimentell auch im Westen (siehe Bretagne und Valetta, 1965; Wislicki, 1967; Consanitis, 1971) gefunden.
  • Galanthamin wird von Waldheim (Sanochemia Gruppe) in Deutschland und Österreich seit den 70ger Jahren als NivalinTM für Indikationen wie Trigeminus-Neuralgie vermarktet.
  • Die Verwendung von Galanthamin oder eines Analogons oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Alzheimer-Demenz (AD) und verwandten Demenzen wurde in EP-0,236,684 (US-4,663,318) beschrieben. In diesem Patent werden mögliche Dosierungsformen von Galanthamin nur allgemein offenbart.
  • Die Verwendung von Galanthamin zur Behandlung von Alkoholismus und die Verabreichung mittels eines transdermalen Transportsystems (TTS) bzw. Pflasters ist in EP-0,449,247 offenbart. In ähnlicher Weise ist die Verwendung von Galanthamin bei der Behandlung von Nikotinabhängigkeit durch Verabreichung mittels eines transdermalen Transportsystems (TTS) bzw. Pflasters in WO-94/16708 offenbart.
  • In einer Reihe von Anmeldungen von E. Snorrason wird die Verwendung von Galanthamin, dessen Analoga und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Manie (US-5,336,675), des chronischen Erschöpfungssyndroms (Chronic Fatigue Syndrome, CFS) (EP-0,515,302; US-5,312,817) und der negativen Auswirkungen einer Benzodiazepinbehandlung (EP-0,515,301) offenbart. In diesen Anmeldungen und Patenten, z. B. in US-5,312,817, sind eine Reihe von speziellen Tablettenformulierungen von Galanthamin-hydrobromid beschrieben. Bei diesen Formulierungen handelt es sich insbesondere um die folgenden: Zusammensetzung einer Tablette (60 mg) mit 1 mg Galanthamin-hydrobromid
    Galanthamin-hydrobromid 0,001 g
    Calciumphosphat 0,032 g
    Lactose 0,005 g
    Weizenstärke 0,0056 g
    Mikrokristalline Cellulose 0,015 g
    Talkum 0,0007 g
    Magnesiumstearat 0,0007 g
    Zusammensetzung einer Tablette (80 mg) mit 5 mg Galanthamin-hydrobromid; Zusammensetzung der Filmbeschichtung unbekannt [NivalinTM, Waldheim, Ltd, Wien, Österreich] (F3)
    Galanthamin-hydrobromid 0,005 g
    Calciumphosphat 0,024 g
    Lactose 0,004 g
    Weizenstärke 0,004 g
    Mikrokristalline Cellulose 0,04 g
    Talkum 0,002 g
    Magnesiumstearat 0,001 g
    Zusammensetzung einer Tablette (120 mg) mit 10 mg Galanthamin-hydrobromid
    Galanthamin-hydrobromid 0,010 g
    Lactose 0,040 g
    Weizenstärke 0,0234 g
    Mikrokristalline Cellulose 0,0374 g
    Talkum 0,0036 g
    Magnesiumstearat 0,0012 g
    Gelatine 0,0044 g
  • Diese Tablettenformulierungen können nach dem Naßgranulationsverfahren hergestellt werden.
  • Die Auflösung (USP 23, <711> Dissolution, S. 1791–1793, Apparat 2 (Blattrührer, 50 U/min) der im Handel erhältlichen, filmbeschichteten 5 mg Tablette NivalinTM, verläuft wie folgt:
  • Figure 00040001
  • Für eine staatliche Zulassung für die Vermarktung eines Arzneimittels muß nicht nur gezeigt werden, daß der Wirkstoff die angegebene Wirksamkeit hat und anwendungssicher ist, man muß auch nachweisen, daß die Formulierung des Wirkstoffs bei verschiedenen Patienten zu reproduzierbaren Ergebnissen führt. So ist es beispielsweise bei tablettenförmigen festen Formulierungen erforderlich, daß die Tabletten innerhalb einer bestimmten Zeitspanne zu einem bestimmten Grad zerfallen und in Lösung gehen. Im vorliegenden Fall werden Galanthaminhydrobromidtabletten bereitgestellt, die sich nach 30 Minuten zu mindestens 80% aufgelöst haben (Q = 80% nach 30') (USP 23, <711> Dissolution, S. 1791–1793, Apparat 2 (Blattrührer, 50 U/min)). Diese Auflösungsspezifikation wird nur erfüllt, wenn man ein bestimmtes Verdünnungsmittel, das ein Sprengmittel enthält, und ein zweites Sprengmittel verwendet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Tablette, enthaltend als einen Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge an Galanthamin-hydrobromid (1 : 1) und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine sprühgetrocknete Mischung von Lactose-Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose (75 : 25) als Verdünnungsmittel und Crospolyvidon oder Croscarmellose als ein unlösliches oder schlecht lösliches, quervernetztes Polymersprengmittel und ein Gleitmittel, das kein Talkum enthält, umfaßt. Diese Tabletten haben sich nach 30 Minuten zu mindestens 80% aufgelöst (Q = 80% nach 30') (USP 23, <711> Dissolution, S. 1791–1793, Apparat 2 (Blattrührer, 50 U/min)).
  • Bei den ersten Experimenten wurde als Verdünnungsmittel entweder wasserfreie Lactose oder Lactose-monohydrat und als Sprengmittel entweder pulverförmige Cellulose oder mikrokristalline Cellulose verwendet (siehe Tablettenformulierungen F1 und F2 im experimentellen Teil). Ein besonderes Problem, das beim Eintragen der trockenen Mischung in die Tablettenpresse zum direkten Komprimieren auftrat, war die Entmischung der Tablettenhilfsstoffe, was dazu führte, daß die Zusammensetzung der Tabletten schwankte. Darüber hinaus entsprachen die Tablettenformulierungen F1 und F2 der Phase 1 nicht der Auflösungsspezifikation von Q = 80% nach 30'. Zur Lösung der festgestellten Probleme wurde das Verdünnungsmittel gegen eine im Handel als MicrocelacTM erhältliche sprühgetrocknete Mischung von Lactose-Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose (75 : 25) ausgetauscht. Zusätzlich zu einer verminderten Tendenz zum Entmischen beim Eintragen in die Tablettenpresse wurde weiterhin gefunden, daß die das obige Verdünnungsmittel enthaltende Trockenmischung ausgezeichnete rheologische Eigenschaften (Fließvermögen) aufwies und sich leicht mit dem Wirkstoff und anderen Tablettenhilfsstoffen mischen ließ. Die Auflösungsspezifikation wurde jedoch nur dann erfüllt, wenn man ein Sprengmittel mit einem ausreichend großen Ausdehnungskoeffizienten einsetzte, insbesondere ein unlösliches oder schlecht lösliches quervernetztes Polymer wie beispielsweise Crospolyvidon oder Croscarmellose. Die Menge dieser Sprengmittel in den sich schnell auflösenden Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung liegt zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 3 bis etwa 8 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 Gew.-%.
  • Zur einfacheren Durchführung des Mischens und der direkten Komprimierung enthält der Träger weiterhin ein Gleitmittel und ein Schmiermittel. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gleitmittel um kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid und bei dem Schmiermittel um Magnesiumstearat. Sei den ersten Experimenten (siehe F1 und F2) wurde Talkum als Gleitmittel und Natriumlaurylsulfat als Netzmittel/Schmiermittel verwendet. Es wurde gefunden, daß ersteres die Auflösungseigenschaften der Tabletten negativ beeinflußt (das In-Lösung-gehen des Wirkstoffs verlangsamt) und letzteres gänzlich überflüssig ist und einfach aus der Tablettenformulierung eliminiert werden konnte.
  • Sich schnell auflösende Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten nach Gewicht vom Gesamtgewicht des Tablettenkerns:
    • (a) von 2 bis 10% Galanthamin-hydrobromid (1 : 1);
    • (b) von 83 bis 93% einer sprühgetrockneten Mischung aus Lactose-monohydrat und mikrokristalliner Cellulose (75 : 25);
    • (c) von 0,1 bis 0,4% Gleitmittel;
    • (d) von 3 bis 8% unlösliches quervernetztes polymeres Sprengmittel; und
    • (e) von 0,2 bis 1% Schmiermittel.
  • Die Tabletten enthalten insbesondere:
    • (a) etwa 2 bis 10% Galanthamin-hydrobromid (1 : 1);
    • (b) etwa 83 bis 93% einer sprühgetrockneten Mischung aus Lactose-monohydrat und mikrokristalliner Cellulose (75 : 25);
    • (c) etwa 0,2% kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid;
    • (d) etwa 5% Crospolyvidon; und
    • (e) etwa 0,5% Magnesiumstearat.
  • Die sich schnell auflösenden Galanthamin-hydrobromid-(1 : 1)-Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung können zusätzlich andere fakultative Hilfsstoffe wie beispielsweise Geschmackstoffe, Süßstoffe und Farbstoffe enthalten.
  • Tabletten von Galanthamin-hydrobromid (1 : 1) werden zweckmäßigerweise nach im Stand der Technik bekannten Überzugsverfahren filmbeschichtet. Filmbeschichtete Tabletten sind leichter zu schlucken als unbeschichtete Tabletten, gewöhnlich einfacher von anderen Tabletten zu unterscheiden – insbesondere wenn die Filmbeschichtung einen Farbstoff oder ein Pigment enthält – und können weiterhin über eine verbesserte Stabilität (Haltbarkeit) verfügen. Im vorliegenden Fall läßt sich eine ein filmbildendes Polymer und einen Weichmacher, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose und einen Polyethylenglykol, beispielsweise Macrogol 6000, enthaltende Mischung zur Filmbeschichtung von wie oben beschriebenen Tablettenkernen einsetzen. Bei sich schnell auflösenden Tabletten ist die Anforderung, daß die Filmbeschichtung den Zerfall und die Auflösung des Wirkstoffs aus der Tablette nicht beeinträchtigen sollte, von besonderer Wichtigkeit. Das Gewicht der Filmbeschichtung liegt zweckmäßigerweise im Bereich von 3 bis 8%, insbesondere 4 bis 7,5%, des unbeschichteten Tablettenkerns. Wie im experimentellen Teil erläutert entsprechen sowohl die unbeschichteten Tablettenkerne als auch die filmbeschichteten Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung (F5, F6, F7) den Auflösungsanforderungen von Q = 80% nach 30' (USP).
  • Die Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung eignen sich als Einheitsdosisformen für die orale Verabreichung an Patienten, die einer Galanthamintherapie bedürfen. Die Tabletten enthalten zweckmäßigerweise 2 bis 20 mg Galanthamin (2,563 bis 25,63 mg Galanthaminhydrobromid (1 : 1)), insbesondere 4 bis 16 mg Galanthamin (5,026 bis 20,506 mg Galanthamin-hydrobromid (1 : 1)). Sie werden am besten dreimal täglich (t. i. d.) ungefähr alle acht Stunden verabreicht, oder zweimal täglich (b. i. d.) ungefähr alle 12 Stunden, da bei diesen Dosierungsprotokollen sichergestellt ist, daß über den ganzen Tag therapeutische Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs vorhanden sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von sich schnell auflösenden Tabletten von Galanthamin-hydrobromid (1 : 1), bei dem man:
    • (i) den Wirkstoff, das Sprengmittel und das fakultative Gleitmittel trocken mit dem Verdünnungsmittel vermischt;
    • (ii) gegebenenfalls das Schmiermittel mit der in Schritt (i) erhaltenen Mischung mischt;
    • (iii) die in Schritt (i) bzw. in Schritt (ii) erhaltene Mischung in trockenem Zustand zu einer Tablette verpreßt; und
    • (iv) gegebenenfalls die in Schritt (iii) erhaltene Tablette filmbeschichtet.
  • Das trockene Vermischen erfolgt zweckmäßigerweise in einem Planetenmischer, die direkte Komprimierung auf einer Tablettenpresse und das Filmbeschichten in einem Dragierkessel. Experimenteller Teil Beispiel 1: Formulierung für die direkte Komprimierung zu einer Tablette (F1) Bestandteile
    Galanthamin-hydrobromid 5 mg
    Lactose (wasserfrei) 70 mg
    pulverförmige Cellulose 19 mg
    Talkum 4 mg
    Natriumlaurylsulfat 1 mg
    kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid 0,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Gesamtgewicht 100 mg
  • Herstellung
  • Die Komponenten wurden in einem Planetenmischer innig vermischt und auf einer Tablettiermaschine komprimiert, wodurch man Tabletten von jeweils 100 mg erhielt. Beispiel 2: Formulierung für die direkte Komprimierung zu einer Tablette, die anschließend filmbeschichtet wird (F2) Bestandteile
    Galanthamin-hydrobromid 5,13 mg (4 mg Galanthamin)
    Lactose-monohydrat 55,11 mg
    mikrokristalline Cellulose 15,2 mg
    Talkum 3,2 mg
    Natriumlaurylsulfat 0,8 mg
    kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid 0,16 mg
    Magnesiumstearat 0,4 mg
    Gewicht des Kerns 80 mg
    Hypromellose 2910 5 mPa·s 1,8 mg
    Talkum 0,8 mg
    Titandioxid (E 171) 0,1 mg
    Macrogol 6000 0,3 mg
    gereinigtes Wasser 17 mg
    Gewicht des Filmüberzugs 3 mg
    Gesamtgewicht 83 mg
  • Herstellung
  • Die Komponenten wurden in einem Planetenmischer innig vermischt und auf einer Tablettiermaschine komprimiert, wodurch man Tabletten von jeweils 80 mg erhielt. Die Tablettenkerne wurden anschließend in einem Dragierkessel filmbeschichtet. Beispiel 3: Formulierung für die direkte Komprimierung zu einer Tablette, die anschließend filmbeschichtet wird (F5) Bestandteile
    Galanthamin-hydrobromid 5,126 mg (4 mg Galanthamin)
    sprühgetrocknete Mischung aus Lactosemonohydrat und mikrokristalliner Cellulose (75 : 25) 221,194 mg
    Crospolyvidon 12 mg
    kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid 0,48 mg
    Magnesiumstearat 1,2 mg
    Gesamtgewicht des Kerns 240 mg
    Hypromellose 2910 5 mPa·s 5,4 mg
    Talkum 2,4 mg
    Titandioxid (E 171) 0,3 mg
    Macrogol 6000 0,9 mg
    gereinigtes Wasser 51 mg
    Gewicht des Filmüberzugs 9 mg
    Gesamtgewicht 249 mg
  • Herstellung
  • Die Komponenten wurden in einem Planetenmischer innig vermischt und auf einer Tablettiermaschine komprimiert, wodurch man Tabletten von jeweils 240 mg erhielt. Die Tablettenkerne wurden anschließend in einem Dragierkessel filmbeschichtet. Beispiel 4: Formulierung für die direkte Komprimierung zu einer Tablette, die anschließend filmbeschichtet wird (F6) Bestandteile
    Galanthamin-hydrobromid 23,069 mg (18 mg Galanthamin)
    sprühgetrocknete Mischung aus Lactosemonohydrat und mikrokristalliner Cellulose (75 : 25) 203,251 mg
    Crospolyvidon 12 mg
    kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid 0,48 mg
    Magnesiumstearat 1,2 mg
    Gesamtgewicht des Kerns 240 mg
    Hypromellose 2910 5 mPa·s 5,4 mg
    Talkum 2,4 mg
    Titandioxid (E 171) 0,3 mg
    Macrogol 6000 0,9 mg
    gereinigtes Wasser 51 mg
    Gewicht des Filmüberzugs 9 mg
    Gesamtgewicht 249 mg
  • Herstellung
  • Die Komponenten wurden in einem Planetenmischer innig vermischt und auf einer Tablettiermaschine komprimiert, wodurch man Tabletten von jeweils 240 mg erhielt. Die Tablettenkerne wurden anschließend in einem Dragierkessel filmbeschichtet.
  • Beispiel 5: Formulierungen für die direkte Komprimierung zu einer Tabletten verschiedener Stärke, die anschließend filmbeschichtet werden (F7a, F7b, F7c, F7d)
    Figure 00120001
  • Herstellung
  • Die Komponenten wurden in einem Planetenmischer innig vermischt und auf einer Tablettiermaschine komprimiert, wodurch man Tabletten von 60, 120, 180 und 240 mg erhielt. Die Tablettenkerne wurden anschließend in einem Dragierkessel filmbeschichtet.
  • Beispiel 6
  • Mit den Tablettenformulierungen F1, F2, F5 (unbeschichtet), F5 (filmbeschichtet), F6 (unbeschichtet), F6 (filmbeschichtet) und F7a–d (filmbeschichtet) wurden vergleichende in-Vitro-Auflösungsstudien angestellt. Bei dem Medium handelte es sich um 500 ml gereinigtes Wasser bei 37°C in Apparat 2 (USP 23, <711> Dissolution, S. 1791–1793) (Blattrührer, 50 U/min). Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
  • F1
    Figure 00130001
  • F2
    Figure 00130002
  • F5 unbeschichtet
    Figure 00130003
  • Figure 00140001
  • F5 filmbeschichtet
    Figure 00140002
  • F6 unbeschichtet
    Figure 00140003
  • F6 filmbeschichtet
    Figure 00140004
  • F7a filmbeschichtet
    Figure 00150001
  • F7b filmbeschichtet
    Figure 00150002
  • F7c filmbeschichtet
    Figure 00150003
  • F7d filmbeschichtet
    Figure 00150004
  • Figure 00160001
  • Auf Stufe 1 entsprechen weder F1 noch F2 der Auflösungsspezifikation Q = 80% nach 30 Minuten; sowohl F5 (unbeschichtet), F5 (filmbeschichtet), F6 (unbeschichtet), F6 (filmbeschichtet) als auch F7a–d (filmbeschichtet) entsprechen auf Stufe 1 der Auflösungsspezifikation Q = 80% bei 30 Minuten.

Claims (10)

  1. Tablette, enthaltend als einen Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge an Galanthamin-hydrobromid (1 : 1) und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine sprühgetrocknete Mischung von Lactose-Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose (75 : 25) als Verdünnungsmittel und Crospolyvidon oder Croscarmellose als ein unlösliches oder schlecht lösliches, quervernetztes Polymersprengmittel und ein Gleitmittel, das kein Talkum enthält, umfaßt.
  2. Tablette nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Gleitmittel um kolloides wasserfreies Siliciumdioxid handelt.
  3. Tablette nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Träger weiterhin ein Schmiermittel umfaßt.
  4. Tablette nach Anspruch 3, wobei es sich bei dem Schmiermittel um Magnesiumstearat handelt.
  5. Tablette nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 4, enthaltend nach Gewicht auf Basis des Gesamtgewichts: (a) von 2 bis 10% Galanthamin-hydrobromid (1 : 1); (b) von 83 bis 93% einer sprühgetrockneten Mischung von Lactose-Monohydrat und mikrokristalline Cellulose (75 : 25); (c) von 0,1 bis 0,4% Gleitmittel; (d) von 3 bis 8% unlösliches quervernetztes polymeres Sprengmittel; und (e) von 0,2 bis 1% Schmiermittel.
  6. 6. Tablette nach Anspruch 5, enthaltend: (a) 2 bis 10% Galanthamin-hydrobromid (1 : 1); (b) 83 bis 93% einer sprühgetrockneten Mischung von Lactose-Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose (75 : 25); (c) 0,2% kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid; (d) 5% Crospolyvidon; und (e) 0,5% Magnesiumstearat.
  7. Tablette nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei die Tablette filmbeschichtet ist.
  8. Tablette nach Anspruch 7, wobei die Filmbeschichtung ein filmbildendes Polymer und einen Weichmacher enthält.
  9. Tablette nach Anspruch 8, wobei das Gewicht der Filmbeschichtung von 3 bis 8% des Gewichts des unbeschichteten Tablettenkerns beträgt.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem man: (i) den Wirkstoff, das Sprengmittel und das Gleitmittel trocken mit dem Verdünnungsmittel vermischt; (ii) gegebenenfalls das Schmiermittel mit der in Schritt (i) erhaltenen Mischung mischt; (iii) die in Schritt (i) bzw. in Schritt (ii) erhaltene Mischung in trockenem Zustand zu einer Tablette verpreßt; und (iv) gegebenenfalls die in Schritt (iii) erhaltene Tablette filmbeschichtet.
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