EA001193B1 - Быстрорастворимая таблетка гидробромида галантамина - Google Patents

Быстрорастворимая таблетка гидробромида галантамина Download PDF

Info

Publication number
EA001193B1
EA001193B1 EA199900026A EA199900026A EA001193B1 EA 001193 B1 EA001193 B1 EA 001193B1 EA 199900026 A EA199900026 A EA 199900026A EA 199900026 A EA199900026 A EA 199900026A EA 001193 B1 EA001193 B1 EA 001193B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
tablet according
film
lubricant
sample
Prior art date
Application number
EA199900026A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900026A1 (ru
Inventor
Поль Мари Виктор Жилис
Валентен Флоран Виктор Де Конде
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Publication of EA199900026A1 publication Critical patent/EA199900026A1/ru
Publication of EA001193B1 publication Critical patent/EA001193B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к быстрорастворимой таблетке для перорального применения, которая содержит терапевтически эффективное количество гидробромида галантамина (1:1) в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель и отличается тем, что указанный носитель состоит из высушенной распылительной сушкой смеси моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) как разбавителя и дезинтегрирующего агента, а также к способу получения таких быстрорастворимых таблеток путем прямого прессования.

Description

Настоящее изобретение относится к быстрорастворимой таблетке для перорального введения, которая содержит терапевтически эффективное количество гидробромида галантамина (1:1) в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, характеризующаяся тем, что названный носитель содержит высушенную распылительной сушкой смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) в качестве разбавителя, и дезинтегрирующего агента. Изобретение также относится к способу получения таких быстрорастворимых таблеток прямым прессованием.
Галантамин, третичный алкалоид, был выделен из луковиц Кавказского подснежника 6а1ап1апи8 \\ΌΓοηο\νί (Проскурина Н.Ф. и Яковлева А. П. 1952, Алкалоиды Са1ап1йи5 νοΓοηονί II. Выделение нового алкалоида. (на русском языке). Ж. Общей Химии, 22, 1699-1902). Он также был выделен из подснежника снегового Са1ап11ш5 ηίναΐίκ (Вой, 1954). Химическое название галантамина - [4а8-(4аа,бр,8аК*)]4а,5,9,10,11,12-гексагидро -3-метокси-11 -метил6Н-бензофуро[3а,3,2-еР|[2]бензазепин-6-ол; это соединение как в виде основания, так и в виде гидробромида, являются левовращающими. Галантамин хорошо известен как ингибитор ацетилхолинэстеразы, который активен на никотиновых рецепторных участках, но неактивен на мускариновых рецепторных участках. Он способен проникать через гематоэнцефалический барьер человека и не вызывает тяжелых побочных эффектов при применении в терапевтически эффективных дозах.
Галантамин широко использовался при анестезии как декураризирующий агент в странах Восточного блока (см. обзор Пашкова, 1986) и экспериментально на Западе (Вге1адпе апй Уа1ейа, 1965; ХУййскг 1967; Сопкапйй, 1971).
С 70-ых годов в Германии и Австрии галантамин продается фирмой \Уа1<И1ейп (8апосНепйа Огцрре) как №та1т|Л| и назначается, например, при лицевой невралгии.
Использование галантамина или аналогов или их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей при производстве лекарств для лечения болезни Альцгеймера (БА) и подобных слабоумий описано в публикации ЕР0236684 (И8-4663318). В этом патенте дано только общее описание возможных лекарственных форм галантамина.
Использование галантамина для лечения алкоголизма и введение через кожную транспортную систему (КТС) или с помощью пластырей описано в публикации ЕР-0449247. Кроме того, использование галантамина при лечении никотиновой зависимости путем введения через кожную транспортную систему (КТС) или с помощью пластырей описано в публикации №0-94/16708.
Целый ряд заявок (Е. 8погга§оп) описывает использование галантамина, его аналогов и их фармацевтически приемлемых солей при изготовлении лекарственных средств для лечения мании (И8-5336675), синдрома хронической усталости (СХУ) (ЕР-0515302, И8-5312817) и побочных эффектов при лечении бензодиазепином (ЕР-0515301). В этих заявках и патентах, например в патенте И8-5312817, приведены конкретные рецептуры таблеток гидробромида галантамина. В частности, эти таблетки имеют следующий состав:
Состав 1 таблетки (60 мг), содержащей 1
мг гидробромида галантамина:
Гидробромид галантамина 0,001 г
Фосфат кальция 0,032 г
Лактоза 0,005 г
Пшеничный крахмал 0,0056 г
Микрокристаллическая целлюлоза 0,015 г
Тальк 0,0007 г
Стеарат магния 0,0007 г
Состав 1 таблетки (80 мг), содержащей 5 мг гидробромида галантамина; состав пленочного покрытия не известен (ИАа1т™ №а1ййе1ш,
Ь1й, У1еппа, Австрия) (Г3):
Гидробромид галантамина 0,005 г
Фосфат кальция 0,024 г
Лактоза 0,004 г
Пшеничный крахмал 0,004 г
Микрокристаллическая целлюлоза 0,04 г Тальк 0,002 г
Стеарат магния 0,001 г
Состав 1 таблетки (120 мг), содержащей 10
мг гидробромида галантамина:
Гидробромид галантамина 0,010 г
Лактоза 0,040 г
Пшеничный крахмал 0,0234 г
Микрокристаллическая целлюлоза 0,0374 г
Тальк 0,0036 г
Стеарат магния 0,0012 г
Желатин 0,0044 г
Эти таблетки могут быть приготовлены с использованием способа влажного гранулирования.
Растворимость (И8Р 23, <711> ОйкоШИоп, рр 1791-1793, Прибор 2 (лопастная мешалка, 50 об/мин; 500 мл воды или водного буфера при 37°С)) выпускаемых промышленностью таблеток ИКайп ™ - таблеток с 5 мг активного компонента с пленочным покрытием (Г3) - представлена ниже.
Время (мин) Рассчитанная концентрация (% вес ./вес.) активной дозы
Н2О рН 4,5 Ό8Ρ рН 6,5 1'8Р рН 7,5 1'8Р 0,1 н. НС1
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 6,23 21,38 5,25 12,80 41,95
15 51,75 86,33 43,88 37,70 91,05
30 80,88 97,63 79,78 66,70 98,88
45 93,28 98,60 87,88 82,70 102,08
60 100,75 99,20 90,70 90,93 101,63
Для того, чтобы получить правительственное разрешение на продажу лекарственного средства, необходимо не только показать, что активный ингредиент имеет указанную активность и безопасен при применении, но необходимо показать также, что рецептура активного ингредиента будет давать воспроизводимый результат у различных пациентов. Например, в случае твердых рецептур, полученных в виде таблеток, также необходимо, чтобы таблетки распадались на части и растворялись в течение определенного периода времени до определенной степени. В данном случае предлагаются новые таблетки гидробромида галантамина, имеющие растворимость, по меньшей мере, 80 % в течение 30 мин (О = 80 % через 30 мин) (И8Р 23, <711> Οίχχοίιιΐίοη. рр. 1791-1793, прибор 2 (лопастная мешалка, 50 об/мин; 500 мл очищенной воды при 37°С)). Соответствие такому определению растворимости достигается только за счет использования определенного разбавителя, содержащего первый дисинтегрирующий агент, и второго дисинтегрирующего агента.
Таким образом, настоящее изобретение относится к таблетке, содержащей терапевтически эффективное количество гидробромида галантамина (1:1) в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, которая отличается тем, что указанный носитель содержит высушенную распылительной сушкой смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) в качестве разбавителя и дисинтегрирующий агент. Указанные таблетки имеют растворимость, по меньшей мере, 80 % через 30 мин Ю = 80% через 30 мин) (И8Р 23, <711> Οίχχοίιιΐίοη. рр. 1791-1793, прибор 2, лопастная мешалка, 50 об/мин).
Начальные опыты проводились с использованием или безводной лактозы или моногидрата лактозы в качестве разбавителя, и/или измельченной целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы в качестве дисинтегрирующего агента (см. в экспериментальной части рецептуры таблеток Р1 и Р2). В процессе подачи сухой смеси в таблетирующую машину для прямого прессования возникают проблемы разделения наполнителей таблетки, что приводит к тому, что таблетки имеют различный состав. Кроме того рецептуры таблеток Р1 и Р2 не соответствуют на стадии 1 определению растворимости, соответствующему О = 80% через 30 мин. Чтобы решить названные проблемы, разбавитель заменили высушенной распылительной сушкой смесью моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25), которая является коммерчески доступным продуктом Мтсгосе1ас™. Помимо пониженной тенденции к разделению при подаче в таблетирующую машину, сухая смесь, содержащая названный выше разбавитель, как установлено, обладает прекрасными реологическими свойствами (текучестью) и легко смешивается с активным ингредиентом и другими наполнителями для таблеток. Однако соответствие техническому требованию по растворимости отсутствует до тех пор, пока не используется дисинтегрирующий агент, имеющий большой коэффициент расширения, и более конкретно, если не используется нерастворимый или плохорастворимый сшитый полимер, такой как, например, кросполивидон или кроскармелоза. Количество указанного дисинтегрирующего агента в быстрорастворимых таблетках в соответствии с настоящим изобретением находится в интервале приблизительно от 3 до 8% (вес./вес.), предпочтительно приблизительно 5% (вес./вес.).
Для того чтобы сделать процессы смешения и прямого прессования более легкими, в носитель также вводят агент для улучшения скольжения и смазывающее вещество. Предпочтительно агент для улучшения скольжения представляет собой коллоидальную безводную двуокись кремния, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. В начальных опытах (см. рецептуры Р1 и Р2) в качестве агента облегчающего скольжение использовали тальк, а в качестве смачивателя/смазывающего агента использовали лаурилсульфат натрия. Первый, как установлено, отрицательно влияет на растворимость таблеток (задерживая растворение активного ингредиента), а последний, как показано, является лишним и может быть легко исключен из рецептуры.
Быстрорастворимые таблетки в соответствии с настоящим изобретением содержат из расчета на общий вес ядра таблетки:
(а) от 2 до 10% гидробромида галантамина (1:1);
(б) от 83 до 93% высушенной распылительной сушкой смеси моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25);
(в) от 0,1 до 0,4% агента, улучшающего скольжение;
(г) от 3 до 8% нерастворимого сшитого полимерного дисинтегрирующего агента; и (е) от 0,2 до 1% смазывающего вещества.
В частности, таблетки содержат:
(а) от 2 до 10% гидробромида галантамина (1:1);
(б) от 83 до 93% высушенной распылительной сушкой смеси моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25);
(в) приблизительно 0,2% коллоидной безводной двуокиси кремния;
(г) приблизительно 5% кросполивидона; и (е) приблизительно 0,5% стеарата магния.
Быстрорастворимые таблетки гидробромида галантамина (1:1) в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно содержать другие необязательные компоненты, например, вкусовые добавки, подслащивающие агенты и красители.
Таблетки гидробромида галантамина (1:1) обычно покрывают пленочным покрытием по известным в данной области методикам нанесения покрытия. Таблетки с пленочным покрытием легче глотать, чем таблетки, не имеющие покрытия, и обычно их легче отличать от других таблеток, в особенности когда пленочное покрытие содержит краситель или пигмент. Кроме того, они могут иметь улучшенную стабильность (срок годности). В данном случае, как описано далее, для таблеток с пленочным покрытием могут быть использованы смеси, содержащие пленкообразующий полимер и пластификатор, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль, например, тасгодо1 6000. Особое значение в случае быстрорастворимых таблеток имеет требование, чтобы пленочное покрытие не оказывало отрицательного влияния на дисинтегрирование и растворение активного ингредиента из таблетки. Таким образом, вес пленочного покрытия обычно находится в интервале от 3 до 8%, в частности от 4 до 7,5% из расчета на ядро таблетки без покрытия. Как показано в экспериментальной части, как непокрытое ядро таблетки, так и таблетки с пленочным покрытием в соответствии с настоящим изобретением (рецептуры Е5, Т6, Е7) удовлетворяют требованию по растворимости О = 80% через 30 мин (И8Р).
Таблетки в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в качестве единичных лекарственных форм для перорального введения пациентам, нуждающимся в лечении галантамином. Таблетки обычно содержат от 2 до 20 мг галантамина (2,563 - 25,63 мг гидробромида галантамина (1:1), в частности, от 4 до 16 мг галантамина (5,026-20,506 мг гидробромида галантамина (1:1)). Лучший способ применения - три раза в день (3/д) приблизительно каждые восемь часов, или два раза в день (2/д) приблизительно каждые 12 ч, так как такие схемы приема обеспечивают терапевтические концентрации активного ингредиента в плазме в течение всего дня.
Настоящее изобретение также относится к способу получения быстрорастворимых таблеток гидробромида галантамина (1:1), который включает стадии:
(1) сухого смешения активного ингредиента, дисинтегрирующего агента и необязательного агента, улучшающего скольжение, с разбавителем;
(2) необязательно смешение смазывающего вещества со смесью, полученной на стадии (1);
(3) прессование смеси, полученной на стадии (1) или на стадии (2), в сухом состоянии в таблетки; и (4) необязательно нанесение пленочного покрытия на таблетку, полученную на стадии (3).
Сухое смешение можно осуществить в планетарном смесителе;
прямое прессование - на таблетирующей машине; нанесение пленочного покрытия - в лотке для нанесения покрытия.
Экспериментальная часть
Пример 1. Рецептура таблетки, полученной прямым прессованием (Р1).
Ингредиенты:
Гидробромид галантамина 5 мг
Лактоза (безводная) 70 мг
Порошкообразная целлюлоза 19 мг
Тальк 4 мг
Лаурилсульфат натрия 1 мг
Коллоидная безводная двуокись
кремния 0,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Общий вес 100 мг
Получение:
Ингредиенты тщательно смешивают в
планетарном смесителе и прессуют в таблети-
рующей машине. Получают таблетки весом по
100 мг каждая.
Пример 2. Рецептура полученной прямым
прессованием таблетки с пленочным покрытием
(Р2).
Ингредиенты:
Гидробромид галантамина 5,13 мг
(4 мг галантамина)
Моногидрат лактозы 55,11 мг
Микрокристаллическая
целлюлоза 15,2 мг
Тальк 3,2 мг
Лаурилсульфат натрия 0,8 мг
Коллоидная безводная
двуокись кремния 0,16 мг
Стеарат магния 0,4 мг
Вес ядра 80 мг
Гипромеллоза 2910 5 мПа.с 1,8 мг
Тальк 0,8 мг
Диоксид титана (Е171) 0,1 мг
Масгодо1 6000 0,3 мг
Очищенная вода* 17 мг
Вес пленочного покрытия 3 мг
Общий вес 83 мг
* Этот компонент не присутствует в конечном продукте.
Получение:
Ингредиенты тщательно смешивают в планетарном смесителе и прессуют в таблетирующей машине. Получают таблетки весом 80 мг каждая. Ядро каждой таблетки затем покрывают пленкой в лотке для нанесения покрытия.
Пример 3. Рецептура полученной прямым прессованием таблетки с пленочным покрытием (Р5).
Ингредиенты:
Г идробромид галантамина 5,126 мг (4 мг галантамина)
Высушенная распылительной сушкой
смесь моногидрата лактозы и микро-
кристаллической целлюлозы (75:25) 221,194 мг
Кросполивидон 12 мг
Коллоидная безводная двуокись
кремния 0,48 мг
Стеарат магния 1,2 мг
Вес ядра 240 мг
Гипромеллоза 2910 5 мПа.с 5,4 мг
Тальк 2,4 мг
Диоксид титана (Е171) 0,3 мг
Масгодо1 6000 0,9 мг
Очищенная вода* 51 мг
Вес пленочного покрытия 9 мг
Общий вес 249 мг
* Этот компонент не присутствует в конечном продукте.
Получение:
Ингредиенты тщательно смешивают в планетарном смесителе и прессуют в таблетирующей машине. Получают таблетки весом 240 мг каждая. Ядро каждой таблетки затем покрывают пленкой в лотке для нанесения покрытия.
Пример 4. Рецептура полученной прямым прессованием таблетки с пленочным покрытием (Р6).
Ингредиенты:
Гидробромид галантамина 23,069 мг (18 мг галантамина)
Высушенная распылительной сушкой
смесь моногидрата лактозы и микро-
кристаллической целлюлозы (75:25) 203,251 мг
Кросполивидон 12 мг
Коллоидная безводная двуокись 0,48 мг
кремния
Стеарат магния 1,2 мг
Вес ядра 240 мг
Гипромеллоза 2910 5 мПа.с 5,4 мг
Тальк 2,4 мг
Диоксид титана (Е 171) 0,3 мг
Масгодо1 6000 0,9 мг
Очищенная вода* 51 мг
Вес пленочного покрытия 9 мг
Общий вес 249 мг
* Этот компонент не присутствует в конечном продукте.
Получение:
Ингредиенты тщательно смешивают в планетарном смесителе и прессуют в таблетирующей машине. Получают таблетки весом 240 мг каждая. Ядро каждой таблетки затем покрывают пленкой в лотке для нанесения покрытия.
Пример 5. Рецептуры полученных прямым прессованием таблеток с пленочным покрытием различной прочности (Р7а, Р7Ь, Р7е, Р7б) Ингредиенты: (в мг, если не указано особо):
Г7а Г7Ь Г7с Г74
Гидробромид галантамина (галантамин) 5,126 10,253 15,379 20,506
(4) (8) (12) (16)
Высушенная распылительной сушкой смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) 51,454 102,907 154,361 205,814
Кросполивидон 3 6 9 12
Коллоидальная безводная двуокись кремния 0,12 0,24 0,36 0,48
Стеарат магния 0,3 0,6 0,9 1,2
Вес ядра 60 120 180 240
Гипромеллоза2910 5 мПа-с 2,5 4 5 6
Пропиленгликоль(мкл) 0,603 0,965 1,207 1,448
Тальк 0,5 0,8 1 1,2
Диоксид титана (Е171) 0,75 1,2 1,5 1,8
Краситель(и) 0,0032 0,013 0,505 0,130
Очищенная вода* 26,875 43 53,75 64,5
Вес пленочного покрытия 4,3562 6,978 9,212 10,578
Общий вес 64,3562 126,978 189,212 250,578
*Этот компонент не присутствует в конечном продукте
Получение:
Ингредиенты тщательно смешивают в планетарном смесителе и прессуют в таблетирующей машине. Получают таблетки весом 60, 120, 180 и 240 мг каждая. Ядро каждой таблетки затем покрывают пленкой в лотке для нанесения покрытия.
Пример 6.
Сравнительное изучение растворимости ίηνίΐτο проводят на рецептурах таблеток Р1, Р2, Р5 (без пленочного покрытия), Р5 (с пленочным покрытием), Р6 (без пленочного покрытия) и Р7а-б (с пленочным покрытием). В качестве среды используют 500 мл очищенной воды при температуре 37°С в приборе 2 (И8Р 23, <711> Οί55θ1ιιΙίοη. рр 1791-1793) (лопастная мешалка, 50 об/мин).
Получены следующие результаты:
Р1
Время (мин) Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы
Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 Среднее
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 77,85 59,10 72, 40 74,48 76,23 61,35 70,23
15 87,33 78,88 86,73 83,40 89,08 76,33 83,62
30 90,98 84,15 88,40 87,43 91,78 82,20 87,49
45 92,78 87,28 90,30 89,83 93,30 85,83 89,88
60 93,58 88,95 91,00 92,35 96,35 89,83 92,01
Е2
Время (мин) Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы
Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 Среднее
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 34,48 24,42 33,92 37,35 33,67 33,33 32,86
15 85,23 75,32 79,39 85,23 84,26 73,93 80,56
30 90,55 84,99 87,31 90,30 90,64 83,11 87,82
45 92,84 88,89 90,45 92,47 93,49 88,38 91,09
60 94,40 90,69 92,28 93,91 94,62 89,74 92,60
Е5 без пленочного покрытия
Время (мин) Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы
Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 Среднее
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 95,59 96,71 95,10 96,63 95,81 96,85 96,11
15 96,15 97,22 97,37 97,29 97,27 97,39 97,11
30 97,46 97,27 97,49 97,56 97,66 97,68 97,52
45 98,10 97, 51 97,68 97,73 98,12 98,27 97,90
60 98,17 97,59 97,61 98,12 98,00 98,29 97,96
Е5 с пленочным покрытием
Время (мин) Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы
Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 Среднее
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 86,27 81,08 89,37 87,81 92,95 86,93 87,40
15 92,76 93,29 92,90 93,34 97,46 93,27 93,84
30 97,27 96,24 95,07 95,20 98,05 94,61 96,07
45 98,12 97,51 96,27 96,63 98,20 95,68 97,07
60 98,05 97,66 96,49 96,66 98,22 96,61 97,28
Е6 без пленочного покрытия
Время (мин) Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы
Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 Среднее
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 94,02 94,33 93,18 93,59 95,13 93,29 93,92
15 97,17 97,08 97,84 97,34 97,82 97,47 97,45
30 97,49 97,64 98,53 98,03 98,68 97,62 98,00
45 98,12 98,34 98,92 98,36 99,46 98,21 98,57
60 98,53 98,38 99,61 100,09 100,55 98,40 99,26
Еб с пленочным покрытием
Время (мин) Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы
Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 Среднее
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 94,61 77,70 95,63 90,51 83,90 78,94 86,88
15 98,14 96,93 99,81 97,32 96,25 95,86 97,39
30 98,81 99,05 100,61 99,51 99,29 97,97 99,21
45 99,74 99,61 100,70 99,59 100,13 99,90 99,95
60 100,24 100,76 100,74 100,13 100,52 100,57 100,50
Е7а с пленочным покрытием
Время (мин) Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы
Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 Среднее
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10 79,2 83,9 87,1 86,4 81,0 84,7 83,7
20 88,3 93 94,5 93,4 89,8 93,7 92,1
30 91,9 96,0 96,5 95,9 92,8 96,2 94,9
45 93,5 97,5 97,1 97,2 94,5 97,8 96,3
60 94,0 98,8 97,9 98,0 95,4 98,7 97,1
Е7Ь с пленочным покрытием
Время (мин) Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы
Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 Среднее
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10 77,2 73,0 83,3 82,3 82,1 80,7 79,8
20 88,1 86,4 91,6 91,2 93,9 90,6 90,3
30 92,4 91,1 93,9 93,4 96,4 93,7 93,5
45 94,8 93,3 94,7 94,9 98,2 95,0 95,1
60 96,1 95,2 95,7 95,7 99,2 95,9 96,3
Е7с с пленочным покрытием
Время (мин) Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы
Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 Среднее
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10 85,9 92,1 93,4 92,0 95,8 93,2 92,1
20 96,0 98,3 98,3 97,8 100,2 99,7 98,4
30 99,6 99,5 98,6 98,6 100,4 100,4 99,5
45 101,3 100,2 98,8 99,1 100,8 101,0 100,2
60 102,0 100,5 99,0 99,2 100,8 101,0 100,4
Ε7ά с пленочным покрытием
Время (мин) Рассчитанная концентрация (% вес./вес.) активной дозы
Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6 Среднее
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10 70,1 82,1 77,8 81,6 82,6 79,9 79,0
20 86,0 95,0 90,6 93,3 90,8 92,6 91,4
30 94,1 99,0 94,4 96,9 94,0 97,1 95, 9
45 98,1 101,8 99,5 98,5 95,7 99,2 98,8
60 102,3 102,1 98,2 99,4 96,5 100,3 99,8

Claims (3)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) сухого смешения активного ингредиента, дезинтегрирующего агента и необязательного агента, улучшающего скольжение, с разбавителем;
    1. Таблетка, содержащая терапевтически эффективное количество гидробромида галантамина (1:1) в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что указанный носитель включает высушенную распылительной сушкой смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25) в качестве разбавителя и нерастворимый или плохо растворимый поперечно-сшитый полимерный дезинтегрант.
  2. (2) необязательно смешение смазывающего вещества со смесью, полученной на стадии (1);
    2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что дезинтегрирующий агент представляет собой кросполивидон или кроскармелозу,
    3. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что носитель дополнительно содержит агент, улучшающий скольжение, и смазывающее вещество.
    4. Таблетка по п.3, отличающаяся тем, что агент, улучшающий скольжение, представляет собой безводную коллоидную двуокись кремния, и смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
    5. Таблетка по любому из пп. 1, 2, 3 или 4, содержащая по весу из расчета на общий вес:
    (а) от 2 до 10% гидробромида галантамина (1:1);
    (б) от 83 до 93% высушенной распылительной сушкой смеси моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25);
    (в) от 0,1 до 0,4% агента, улучшающего скольжение;
    (г) от 3 до 8% нерастворимого поперечносшитого полимерного дезинтегрирующего агента; и (е) от 0,2 до 1% смазывающего вещества.
    6. Таблетка по п.5, содержащая:
    (а) от 2 до 10 % гидробромида галантамина (1:1);
    (б) от 83 до 93 % высушенной распылительной сушкой смеси моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25);
    (в) приблизительно 0,2% коллоидной безводной двуокиси кремния;
    (г) приблизительно 5% кросполивидона; и (е) приблизительно 0,5% стеарата магния.
    7. Таблетка по любому из пп.1, 2, 3, 4, 5 или 6, отличающаяся тем, что представляет собой таблетку с пленочным покрытием.
    8. Таблетка по п.7, отличающаяся тем, что пленочное покрытие включает пленкообразующий полимер и пластификатор.
    9. Таблетка по п.8, отличающаяся тем, что вес пленочного покрытия составляет приблизительно от 3 до 8% от веса непокрытой таблетки.
    10. Способ получения таблетки по любому из пп. 1-9, который включает стадии:
  3. (3) прессование смеси, полученной на стадии (1) или на стадии (2), в сухом состоянии в таблетки; и (4) необязательно нанесение пленочного покрытия на таблетку, полученную на стадии (3).
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, Москва, ГСП 103621, М. Черкасский пер., 2/6
EA199900026A 1996-06-14 1997-06-06 Быстрорастворимая таблетка гидробромида галантамина EA001193B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201676 1996-06-14
PCT/EP1997/002986 WO1997047304A1 (en) 1996-06-14 1997-06-06 Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900026A1 EA199900026A1 (ru) 1999-06-24
EA001193B1 true EA001193B1 (ru) 2000-12-25

Family

ID=8224084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900026A EA001193B1 (ru) 1996-06-14 1997-06-06 Быстрорастворимая таблетка гидробромида галантамина

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6099863A (ru)
EP (1) EP0915701B1 (ru)
JP (1) JP4172820B2 (ru)
KR (1) KR100358676B1 (ru)
CN (1) CN1102390C (ru)
AR (2) AR008237A1 (ru)
AT (1) ATE285777T1 (ru)
AU (1) AU726212B2 (ru)
BG (1) BG64168B1 (ru)
BR (1) BR9709729A (ru)
CA (1) CA2257431C (ru)
CZ (1) CZ295226B6 (ru)
DE (1) DE69732113T2 (ru)
DK (1) DK0915701T3 (ru)
EA (1) EA001193B1 (ru)
EE (1) EE03337B1 (ru)
ES (1) ES2235234T3 (ru)
HK (1) HK1019703A1 (ru)
HR (1) HRP970321B1 (ru)
ID (1) ID17088A (ru)
IL (1) IL127519A (ru)
MY (1) MY121669A (ru)
NO (1) NO322892B1 (ru)
NZ (1) NZ333280A (ru)
PL (1) PL189329B1 (ru)
PT (1) PT915701E (ru)
SI (1) SI0915701T1 (ru)
SK (1) SK284620B6 (ru)
TR (1) TR199802592T2 (ru)
TW (1) TW506836B (ru)
UA (1) UA62930C2 (ru)
WO (1) WO1997047304A1 (ru)
ZA (1) ZA975281B (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6440457B1 (en) * 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
TW506836B (en) * 1996-06-14 2002-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
CA2358062C (en) * 1998-12-24 2006-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Controlled release galantamine composition
US20050063998A1 (en) * 1999-10-26 2005-03-24 Francois Marc Karel Jozef Oral solution containing galantamine and a sweetening agent
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
US6500454B1 (en) * 2001-10-04 2002-12-31 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed, sustained release systems for propranolol
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
DE10235556A1 (de) * 2002-08-03 2004-02-19 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Medikament und Verfahren zur Verringerung des Alkohol- und/oder Tabakkonsums
US20040097484A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-20 Marc Cantillion Once a day galantamine pharmaceutical compositions and methods of use
ES2708552T3 (es) * 2002-12-20 2019-04-10 Niconovum Ab Método para la preparación de un material particulado que contiene nicotina con una celulosa cristalina (en particular MCC)
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US7521481B2 (en) * 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
DE10338544B4 (de) * 2003-08-19 2017-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Buccale Formulierungen des Galanthamins und deren Anwendungen
DE202004021169U1 (de) * 2003-08-26 2007-03-01 Shire Holdings Ag Pharmazeutische Formulierung, die Lanthanverbindungen enthält
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
WO2005051489A2 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Fast dissolving solid oral dosage forms of galanthamine
EP2340813A1 (en) * 2003-12-31 2011-07-06 Actavis Group PTC ehf. Solid dosage formulations of galantamine
CA2552114A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Solid dosage formulations of galantamine
WO2005065661A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
AU2005289808B2 (en) * 2004-09-24 2011-11-03 The Government Of The United States As Represented By The Secretary Of The Army, U.S. Army Medical Research Institute Of Chemical Defense Method of treating organophosphorous poisoning
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US20060105039A1 (en) 2004-10-21 2006-05-18 Jin-Wang Lai Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
US20080145422A1 (en) * 2005-02-10 2008-06-19 Roxane Laboratories, Inc. Galantamine tablet formulation
US9161918B2 (en) * 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
GB0516604D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Sandoz Ag Rapidly dispersing/disintegrating compositions
US8168219B2 (en) * 2005-11-30 2012-05-01 Isp Investments Inc. Synergistic binder composition, method for making same, and tablets of an active and said binder having advantageous hardness and friability
AU2007224584A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
US20090169617A1 (en) * 2006-04-26 2009-07-02 Panagiotis Keramidas Controlled Release Formulations Comprising Uncoated Discrete Unit(s) and an Extended Release Matrix
GB0612540D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
EP2043613A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Fmc Corporation Solid form
CN100438917C (zh) * 2006-07-20 2008-12-03 山东聊城阿华制药有限公司 一种微晶纤维素乳糖的制备方法
WO2008062426A2 (en) * 2006-08-02 2008-05-29 Emcure Pharmaceuticals Limited Formulation of benzazepine derivatives
EP2086538B1 (en) 2006-10-27 2012-03-14 Medivation Neurology, Inc. Combination therapies for treating alzheimer's disease using dimebon and donepezil
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
PE20091156A1 (es) * 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
ATE545410T1 (de) 2008-05-09 2012-03-15 Ratiopharm Gmbh Galanthaminhaltiges arzneimittel mit kontrollierter freisetzung
CA2782285A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Luigi Mapelli Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
JP5656258B2 (ja) * 2011-03-09 2015-01-21 塩野義製薬株式会社 ガランタミンを含有する口腔内崩壊錠剤
AU2014307803A1 (en) 2013-08-16 2016-03-10 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
CN106822008A (zh) * 2017-01-11 2017-06-13 江苏艾兰得营养品有限公司 一种维生素d速溶制剂及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3506276C1 (de) * 1985-02-22 1986-04-24 Meggle Milchindustrie Gmbh & Co Kg, 8094 Reitmehring Direkttablettiermittel
US4663318A (en) * 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
US6150354A (en) * 1987-01-15 2000-11-21 Bonnie Davis Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
EP0515301A3 (en) * 1991-05-14 1993-06-16 Ernir Snorrason Improvements in benzodiazepine treatment by cholinesterterase inhibitors
TW506836B (en) * 1996-06-14 2002-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997047304A1 (en) 1997-12-18
NZ333280A (en) 1999-09-29
EP0915701A1 (en) 1999-05-19
JP4172820B2 (ja) 2008-10-29
SK169698A3 (en) 1999-10-08
ZA975281B (en) 1998-12-14
AR070670A2 (es) 2010-04-28
CA2257431C (en) 2001-11-20
UA62930C2 (ru) 2004-01-15
TR199802592T2 (xx) 1999-03-22
CA2257431A1 (en) 1997-12-18
DK0915701T3 (da) 2005-04-25
ES2235234T3 (es) 2005-07-01
NO985815D0 (no) 1998-12-11
BR9709729A (pt) 1999-08-10
CZ403498A3 (cs) 1999-03-17
TW506836B (en) 2002-10-21
JP2000511918A (ja) 2000-09-12
MY121669A (en) 2006-02-28
CN1102390C (zh) 2003-03-05
SK284620B6 (sk) 2005-07-01
US6099863A (en) 2000-08-08
HK1019703A1 (en) 2000-02-25
EP0915701B1 (en) 2004-12-29
IL127519A0 (en) 1999-10-28
US6358527B1 (en) 2002-03-19
CZ295226B6 (cs) 2005-06-15
IL127519A (en) 2002-07-25
CN1222077A (zh) 1999-07-07
HRP970321B1 (en) 2001-12-31
ATE285777T1 (de) 2005-01-15
HRP970321A2 (en) 1998-04-30
BG64168B1 (bg) 2004-03-31
NO322892B1 (no) 2006-12-18
SI0915701T1 (en) 2005-06-30
AR008237A1 (es) 1999-12-29
AU726212B2 (en) 2000-11-02
DE69732113T2 (de) 2005-12-08
KR100358676B1 (ko) 2003-02-17
PL189329B1 (pl) 2005-07-29
BG102991A (en) 1999-08-31
AU3174397A (en) 1998-01-07
EA199900026A1 (ru) 1999-06-24
DE69732113D1 (de) 2005-02-03
ID17088A (id) 1997-12-04
EE03337B1 (et) 2001-02-15
NO985815L (no) 1998-12-11
PL330431A1 (en) 1999-05-10
PT915701E (pt) 2005-05-31
KR20000015851A (ko) 2000-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001193B1 (ru) Быстрорастворимая таблетка гидробромида галантамина
US6964780B1 (en) Controlled-release pharmaceutical formulations
EP0973527B1 (en) Extended release formulations of clarithromycin
JP2568202B2 (ja) 制御放出型ジヒドロコデイン組成物
CZ292849B6 (cs) Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu
EA025852B1 (ru) ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCl И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ
US6544554B1 (en) Regulated release preparations
KR20150002550A (ko) 타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제
KR100846945B1 (ko) 파라세타몰을 포함하는 연하 정제
KR20150002453A (ko) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제
US8277840B2 (en) Sustained release formulation of alprazolam
EP2802311B1 (en) Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof
PL200858B1 (pl) Jednostka dawkowania do podawania doustnie zawierająca mirtazapinę
CA2180703A1 (en) Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
HU226132B1 (en) Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
TR2022010550T2 (tr) Tadalafi̇l ve i̇lgi̇li̇ eksi̇pi̇yanlari i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar
KR20050085386A (ko) 불안증 치료 방법 및 조성물
KR20040098801A (ko) 염산온단세트론을 함유하는 속붕해성 정제의 조성물 및 그제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU