HU226132B1

HU226132B1 - Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet

Info

Publication number: HU226132B1
Application number: HU9903476A
Authority: HU
Inventors: Conde Valentin Florent Vict De; Paul Marie Victor Gilis
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1997-06-06
Publication date: 2008-05-28
Also published as: HUP9903476A3; HUP9903476A2

Abstract

Tablet comprises: (i) galanthamine hydrobromide (1:1) as the active agent; (ii) a carrier, comprising a spray-dried mixture of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose (75:25) as a diluent; and (iii) a disintegrant.

Description

A találmány orális adagolásra alkalmas gyorsan oldódó tablettára vonatkozik, amely hatóanyagként gyógyászatilag hatékony mennyiségű galantamid-hidrobromidot (1:1) és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a vivőanyag hígítószerként laktóz-monohidrát és mikrokristályos cellulóz 75:25 arányú elegyéből és valamely szétesést elősegítő szerből áll. A találmány az ilyen gyorsan oldódó tabletták előállítására szolgáló direkt préselési eljárásra is vonatkozik.The present invention relates to a fast dissolving tablet for oral administration comprising a pharmaceutically effective amount of galantamide hydrobromide (1: 1) and a pharmaceutically acceptable carrier as active ingredient, wherein the carrier is a 75:25 mixture of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose and microcrystalline cellulose. consists of a disintegrant. The present invention also relates to a direct compression process for the preparation of such rapidly dissolving tablets.

A galantamint, amely egy tercier alkaloid, a kaukázusi hóvirágból (Galantanus woronowi) izolálták [lásd Proskurnina, N. F. és Yakoleva A. P. 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi, II, Isolatíon of a new alkaloid, Zh. Obschei Khim. (J. Gén. Chem.) 22,1899-1902], Ugyancsak izolálták a közönséges hóvirágból, a Galanthus riválisból (lásd Bőit, 1954). A galantamin kémiai neve a következő: [4aS-(4aa,68,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2,ef]-[2]benzazepin-6-ol. Mind az alapvegyület, mind hidrobromidja balra forgat. A galantamin jól ismert acetil-kolin-észteráz inhibitor, amely hatékony a nikotinreceptor-helyeken, de nem hat a muszkarinreceptor-helyeken. Képes a vér-agy korlátot embernél átlépni, és nincsenek súlyos mellékhatásai a gyógyászatilag hatékony dózisokban.Galantamine, a tertiary alkaloid, has been isolated from the Caucasian snowdrop (Galantanus woronowi) [see Proskurnina, N.F. and Yakoleva, A.P. 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi, II, Isolation of a New Alkaloid, Zh. Obschei Khim. (J. Gen. Chem.) 22,1899-1902], It was also isolated from the common snowdrop, Galanthus rival (see Boit, 1954). The chemical name of galantamine is: [4aS- (4aa, 68.8aR *)] - 4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro [3a, 3, 2, ef] - [2] benzazepin-6-ol. Both the parent compound and its hydrobromide rotate to the left. Galantamine is a well-known acetylcholinesterase inhibitor that is effective at nicotinic receptor sites but does not act at the muscarinic receptor sites. It is capable of crossing the blood-brain barrier in humans and has no serious side effects at pharmacologically effective doses.

A galantamint széleskörűen alkalmazták kuráre hatás ellensúlyozására az altatást gyakorlatban (vö. Paskow áttekintése, 1986), továbbá kísérleti célból nyugati országokban is (vö. Bretagne és Valetta, 1965: Wíslicki, 1967, Consanitis, 1971).Galanthamine has been widely used to counteract the curative effect of anesthesia in practice (cf. Paskow's review, 1986) and also for experimental purposes in western countries (cf. Bretagne and Valetta, 1965: Wíslicki, 1967, Consanitis, 1971).

A galantamint Nivalin® néven hozza forgalomba a Waldheim cég (Sanochemia Gruppé) Németországban és Ausztriában, az 1970-es évek óta, különféle indikációkra, például arcidegzsába kezelésére.Galantamine has been marketed as Nivalin® by Waldheim (Sanochemia Group) in Germany and Austria since the 1970s for various indications such as facial nerve treatment.

Az EP-0,236,684 számú szabadalmi leírásban (amelynek megfelelője az US-4,663,318 számú szabadalmi leírás) galantamin vagy analógjai és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sói alkalmazását írják le Alzheimer-kór (AD) és hasonló elmebetegségek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására. Az említett szabadalmi leírásban a galantamin lehetséges adagolási alakjainak csak általános ismertetése található.EP-0,236,684 (corresponding to US-4,663,318) discloses the use of galanthamine or analogs thereof and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for the preparation of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease (AD) and the like. The said patent provides only a general description of possible dosage forms of galantamine.

Az EP-0,449,247 számú szabadalmi leírásban galantamin alkalmazását ismertetik alkoholizmus kezelésére, és leírják egy transzdermális leadórendszeren (TTS) vagy tapaszon keresztül történő alkalmazását. Hasonlóképpen a WO 94/16708 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben a galantamin nikotinfüggőség kezelésében történő alkalmazását ismertetik, szintén transzdermális leadórendszeren (TTS) vagy tapaszon keresztül történő adagolás mellett.EP-0,449,247 discloses the use of galantamine for the treatment of alcoholism and describes its use via a transdermal delivery system (TTS) or by patch. Similarly, WO 94/16708 discloses the use of galantamine in the treatment of nicotine addiction, also by administration via a transdermal delivery system (TTS) or by patch.

E. Snorrason több szabadalmi bejelentést is tett galantamin, analógjai és gyógyszerészetileg alkalmazható sói felhasználására olyan gyógyszerek előállítására, amelyekkel a mánia (lásd US-5,336,675 számú szabadalmi leírás), a krónikus fáradtság szindróma (CFS) (lásd EP-0,515,302 és US-5,312,817 számú szabadalmi leírás) és a benzodiazepinkezelés negatív hatásai (lásd EP-1,515,301) kezelhetők. Az említett szabadalmi leírásokban, illetve bejelentésekben, például az US-5,312,817 számú szabadalmi leírásban számos adott galantamin-hidrobromid-tartalmú tablettakészítményt ismertetnek. Ilyen készítmények például a következők.E. Snorrason has several patent applications for the use of galantamine, analogs and pharmaceutically acceptable salts thereof for the manufacture of a medicament for treating mania (cf. U.S. Patent No. 5,336,675), Chronic Fatigue Syndrome (CFS), cf. and the negative effects of benzodiazepine treatment (see EP-1,515,301). The above-mentioned patents and applications, for example US-5,312,817, disclose a number of tablet formulations containing a particular galanthamine hydrobromide. Examples of such compositions are as follows.

mg galantamin-hidrobromidot tartalmazó 60 mg-os60 mg of galantamine hydrobromide

tabletta összetétele: tablet composition: galantamin-hidrobromid Galantamine hydrobromide 0,001 g 0.001 g kalcium-foszfát calcium phosphate 0,032 g 0.032 g laktóz lactose 0,005 g 0.005 g búzakeményítő wheat starch 0,0056 g 0.0056 g mikrokristályos cellulóz microcrystalline cellulose 0,015 g 0.015 g talkum talc 0,0007 g 0.0007 g magnézium-sztearát magnesium stearate 0,007 g 0.007 g

mg galantamin-hidrobromidot tartalmazó 80 mg-os tabletta összetétele: ahol a filmbevonat összetétele ismeretlen [Nivalin nevű készítmény, Waldheim Ltd., Bécs, Ausztria] (F3):Composition of 80 mg tablet containing galantamine hydrobromide mg: where the composition of the film coating is unknown [Nivalin preparation, Waldheim Ltd., Vienna, Austria] (F3):

galantamin-hidrobromid 0,005 g kalcium-foszfát 0,024 g laktóz 0,004 g búzakeményítő 0,04 g mikrokristályos cellulóz 0,04 g talkum 0,002 g magnézium-sztearát 0,001 g mg galantamin-hidrobromidot tartalmazógalantamine hydrobromide 0.005 g calcium phosphate 0.024 g lactose 0.004 g wheat starch 0.04 g microcrystalline cellulose 0.04 g talc 0.002 g magnesium stearate containing 0.001 g mg galanthamine hydrobromide

120 mg-os tabletta összetétele: Composition of 120 mg tablets: galantamin-hidrobromid Galantamine hydrobromide 0,010 g 0.010 g laktóz lactose 0,040 g 0.040 g búzakeményítő wheat starch 0,0234 g 0.0234 g mikrokristályos cellulóz microcrystalline cellulose 0,0374 g 0.0374 g talkum talc 0,0036 g 0.0036 g magnézium-sztearát magnesium stearate 0,0012 g 0.0012 g zselatin gelatine 0,0044 g 0.0044 g

A tablettakészítményeket nedvesgranulálási eljárással lehet előállítani.Tablet formulations may be prepared by a wet granulation process.

A kereskedelmi forgalomban kapható 5 mg-os, filmbevonattal ellátott Nivalin tabletta (F3) oldódási adatai a következők (az oldódást az USP-23, 711 eljárással határoztuk meg, 1791-1793. oldal, 2. számú készülék (keverő 50 ford./perc, 500 mg víz vagy vizes puffer, 37 °C-on):The dissolution data for the commercially available 5 mg film-coated Nivalin tablet (F3) are as follows (solubility was determined using USP-23, 711, page 1791-1793, device # 2 (mixer 50 rpm). , 500 mg water or aqueous buffer at 37 ° C):

Idő (perc) Time (minute) Számított hatóanyag-koncentráció (tömeg%) Calculated drug concentration (% w / w) H₂OH ₂ O pH=4,5 USP pH 4.5 USP pH=6,5 USP pH 6.5 USP pH=7,5 USP pH 7.5 USP 0,1 N HCI 0.1 N HCl 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 5 5 6,23 6.23 21,38 21.38 5,25 5.25 12,80 12.80 41,95 41.95 15 15 51,75 51.75 86,33 86.33 43,88 43.88 37,70 37.70 91,05 91.05 30 30 80,88 80.88 97,63 97.63 79,78 79.78 66,18 66.18 98,88 98.88 45 45 93,28 93.28 98,60 98.60 87,88 87.88 82,70 82.70 102,08 102.08 60 60 100,75 100.75 99,20 99.20 90,70 90.70 90,93 90.93 101,63 101.63

Ahhoz, hogy egy hatóanyag piacra hozatalához hatósági engedélyt lehessen kapni, nemcsak azt kell be2In order to obtain an official authorization to place an active substance on the market, it is not only necessary to obtain it2

HU 226 132 Β1 mutatni, hogy a hatóanyag rendelkezik a megadott aktivitással és alkalmazása biztonságos, hanem azt is igazolni kell, hogy a hatóanyagból előállított készítménnyel különböző betegeknél reprodukálható eredményt kapunk. Például a tabletta formájú szilárd készítmények esetében előfeltétel, hogy a tabletta bizonyos fokú szétesése és oldódása egy adott időtartamon belül történjék. Jelen esetben új galantamin-hidrobromidtartalmú tablettákat állítunk elő, amelyek oldódása 30 perc után legalább 80% (Q=80% 30 perc után) (USP-23, <711>, oldódás 1791-93. oldal, 2. számú készülék, keverőlapát 50 ford./perc, 500 ml tisztított víz, 37 °C). Ezek az oldódási értékek csak úgy érhetők el, hogyha egy bizonyos olyan hígítószert használunk, amely tartalmaz egy szétesést elősegítő szert és egy második szétesést elősegítő szert.It should be demonstrated that the active ingredient has the stated activity and is safe to use, but it must also be demonstrated that the active ingredient preparation produces reproducible results in various patients. For example, for solid compositions in tablet form, a certain degree of disintegration and dissolution of the tablet within a given time period is a prerequisite. In the present case, novel tablets of galanthamine hydrobromide were prepared having a dissolution of at least 80% after 30 minutes (Q = 80% after 30 minutes) (USP-23, <711>, dissolution page 1791-93, Device # 2, Blender 50). rpm, 500 ml purified water, 37 ° C). These solubility values can only be achieved by using a particular diluent comprising a disintegrant and a second disintegrant.

A találmány tárgya tehát hatóanyagként gyógyászatilag hatékony mennyiségű galantamid-hidrobromidot (1:1) és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a vivőanyag hígítószerként laktóz-monohidrát és mikrokristályos cellulóz 75:25 arányú elegyéből és valamely szétesést elősegítő szerből áll. Az ilyen tabletták oldódása 30 perc után legalább 80% (Q=80% 30 perc után) (lásd (USP-23, <711>, oldódás 1791-93. oldal, 2. számú készülék, keverőlapát 50 ford./perc).Accordingly, the present invention provides a pharmaceutically effective amount of galantamide hydrobromide (1: 1) and a pharmaceutically acceptable carrier as an active ingredient, wherein the carrier comprises a 75:25 mixture of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose and a disintegrant. Such tablets have a dissolution rate of at least 80% after 30 minutes (Q = 80% after 30 minutes) (see (USP-23, <711>, dissolution page 1791-93, Device # 2, blender 50 rpm)).

Kezdetben kísérleteket végeztünk oly módon, hogy hígítószerként vagy vízmentes laktózt, vagy laktóz-monohidrátot és szétesést elősegítő szerként vagy porított cellulózt vagy mikrokristályos cellulózt alkalmaztunk (lásd a kísérleti részben az F1 és F2 tabletta-összetételeket). Itt azonban amikor a száraz keveréket a tablettaprésbe bevittük abból a célból, hogy ott direkt préseléssel tablettát állítsunk elő, az a sajátos probléma jelentkezett ennek során, hogy a tabletta komponensei szegregálódtak, és ennek az lett az eredménye, hogy az egyes tabletták összetétele eltérő lett. Ezenkívül az F1 és F2 tablettakészítmények nem feleltek meg az első lépésben a kívánt oldhatósági követelményeknek (a Q=80% 30 perc után követelményének). Az említett probléma megoldására a hígítószer helyett egy laktózmonohidrátból és mikrokristályos cellulózból álló 75:25 arányú porlasztva szárított keveréket kaptunk. Ilyen termék kereskedelmi forgalomban Microcelac® néven kapható. Azonkívül, hogy a keveréknek a tablettaprésbe történő betáplálása során a szegregációra való hajlama csökkent, az előzőekben említett hígítószert tartalmazó száraz keverék kiváló reológiai tulajdonságokkal rendelkezett (folyóképesség), továbbá könnyen összekeverhető lett a hatóanyaggal és az egyéb tabletta-alkotórészekkel. Az oldódási követelményeknek azonban még nem felelt meg, csak akkor, amikor egy olyan szétesést elősegítő szert is alkalmaztunk, amelynek nagy tágulási együtthatója volt, közelebbről, amikor oldhatatlan vagy gyengén oldható térhálósított polimert, például kroszpolividont vagy kroszkarmellózt alkalmaztunk. Az említett szétesést elősegítő szerekből a találmány szerinti gyorsan oldódó tablettában előnyösen kb. 3-kb. 8 tömeg%-ot, előnyösen kb. 5 tömeg%-ot alkalmazunk.Initially, experiments were conducted using either anhydrous lactose or lactose monohydrate and disintegrant or powdered cellulose or microcrystalline cellulose as the diluent (see F1 and F2 tablet formulations in the experimental section). Here, however, when the dry mixture was introduced into the tablet press for direct compression of the tablet there was a particular problem that the tablet components were segregated, resulting in different tablet compositions. In addition, the F1 and F2 tablet formulations did not meet the required solubility requirements in the first step (Q = 80% after 30 minutes). To solve this problem, a spray-dried mixture of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose (75:25) was obtained in place of the diluent. Such a product is commercially available as Microcelac®. In addition to reducing the tendency to segregate as the mixture is fed into the tablet press, the dry mixture containing the aforementioned diluent has excellent rheological properties (flowability) and is easily miscible with the active ingredient and other tablet ingredients. However, it did not yet meet the solubility requirements only when a disintegrant with a high coefficient of expansion was used, in particular when an insoluble or poorly soluble cross-linked polymer such as crospolyvidone or croscarmellose was used. Preferably, the disintegrating agents of the instant disintegrating tablet of the present invention have a concentration of ca. 3 kb. 8% by weight, preferably ca. 5% by weight is used.

A keverés és a direkt préselési eljárás megkönnyítése érdekében a vivőanyag tartalmaz még egy csúsztatószert és egy kenőanyagot is. A csúsztatószer előnyösen kolloid vízmentes szilícium-dioxid, a kenőanyag/síkosítószer pedig magnézium-sztearát. A kezdeti kísérleteknél (lásd F1 és F2) csúsztatószerként talkumot használtunk, és nedvesítőszerként/kenőanyagként pedig nátrium-lauril-szulfátot. Azt tapasztaltuk, hogy a talkum károsan befolyásolja az oldékonyságot (késlelteti a hatóanyag oldódását), a nátrium-laurilszulfát pedig tökéletesen felesleges, és könnyen kihagyható a tablettakészítményből.To facilitate mixing and direct compression, the carrier also contains a lubricant and a lubricant. The lubricant is preferably colloidal anhydrous silica and the lubricant / lubricant is magnesium stearate. In the initial experiments (see F1 and F2) talc was used as the lubricant and sodium lauryl sulfate as the wetting agent / lubricant. Talc has been found to adversely affect solubility (delay the dissolution of the active ingredient) and sodium lauryl sulfate is completely redundant and can be easily omitted from the tablet formulation.

A találmány szerinti gyorsan oldódó tabletták tömeg%-ban a tablettamag teljes tömegére vonatkoztatva a következő összetételűek:The instant dissolution tablets according to the invention have the following composition based on the total weight of the tablet core:

(a) 2-10% galantamin-hidrobromid (1:1), (b) 83-93% laktóz-monohidrát és mikrokristályos cellulóz 75:25 arányú, porlasztva szárított keveréke, (c) 0,1-0,4% csúsztatószer, (d) 3-8% oldhatatlan térhálósított polimer szétesést elősegítő szer és (e) 0,2-1% kenőanyag.(a) 2-10% galanthamine hydrobromide (1: 1), (b) 83-93% 75:25 spray-dried mixture of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose, (c) 0.1-0.4% lubricant (d) 3-8% insoluble crosslinked polymer disintegrant; and (e) 0.2-1% lubricant.

Előnyösen a tabletta összetétele a következő:Preferably, the tablet has the following composition:

(a) 2-10% galantamin-hidrobromid (1:1), (b) 83-93% laktóz-monohidrát és mikrokristályos cellulóz 75:25 arányú, porlasztva szárított keveréke, (c) 0,2% kolloid vízmentes szilícium-dioxid, (d) 5% kroszpolividon és (e) 0,5% magnézium-sztearát.(a) 2 to 10% galanthamine hydrobromide (1: 1), (b) a 75:25 spray-dried mixture of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose (83) to 93%, (c) 0.2% colloidal anhydrous silica (d) 5% crospolividone and (e) 0.5% magnesium stearate.

A találmány szerinti gyorsan oldódó galantaminhidrobromid (1:1) tabletták a fentieken kívül tartalmazhatnak adott esetben más vivőanyagokat, például ízesítőszereket, édesítőszereket vagy színezékeket is.The instant soluble galanthamine hydrobromide (1: 1) tablets of the present invention may optionally contain other excipients such as flavoring, sweetening or coloring agents.

A galantamin-hidrobromid- (1:1) tartalmú tablettákat célszerűen filmbevonattal lehet ellátni, ismert bevonóeljárásokkal. A filmtablettákat könnyebb lenyelni, mint a bevonatlan tablettamagokat, általában könnyebb megkülönböztetni a többi tablettától - különösen ha a filmbevonat festéket vagy pigmentet tartalmaz -, továbbá a stabilitása is sokszor nagyobb (a tárolhatósági idő). Jelen esetben a tablettamagok filmbevonására egy olyan keveréket alkalmazhatunk, amely egy filmképző polimerből és egy lágyitószerből, előnyösen hidroxi-propilmetil-cellulózból és egy polietllénglikolból, például a makrogol 6000-ből áll. A gyorsan oldódó tabletták esetében különös jelentőségű az a követelmény, hogy a filmbevonat ne befolyásolja károsan a szétesést és a hatóanyagnak a tablettából történő kioldódását. Ezért a filmbevonat tömege előnyösen 3-8%, még előnyösebben 4-7,5% a bevonat nélküli tablettamag tömegére vonatkoztatva. Amint azt a későbbiekben a kísérleti részben bemutatjuk, mind a bevonat nélküli tablettamag, mind a filmbevonattal ellátott tabletta, amelynek összetétele a találmány szerinti (F5, F6, F7), megfelel az oldódási követelményeknek, vagyis Q=80% 30 perc után (USP).Tablets containing galanthamine hydrobromide (1: 1) may conveniently be film-coated by known coating processes. Film-coated tablets are easier to swallow than uncoated tablet cores, generally easier to distinguish from other tablets, especially if the film-coating contains dyes or pigments, and in many cases also have a higher stability (shelf life). In the present case, a mixture of a film-forming polymer and a plasticizer, preferably hydroxypropylmethylcellulose and a polyethylene glycol, such as macrogol 6000, may be used for film coating the tablet cores. Of particular importance in the case of rapidly dissolving tablets is that the film coating does not adversely affect disintegration and dissolution of the active ingredient from the tablet. Therefore, the weight of the film coating is preferably 3-8%, more preferably 4-7.5%, based on the weight of the uncoated tablet core. As described later in the experimental section, both the uncoated tablet core and the film-coated tablet composition of the present invention (F5, F6, F7) meet the dissolution requirements, i.e., Q = 80% after 30 minutes (USP). .

A találmány szerinti tabletta egységnyi formában orálisan adagolható olyan betegeknek, akiknek galantaminterápiára van szükségük. A tabletta célszerűen 2-20 mg galantamint [2,563-25,63 mg galantamin-hidrobromidot (1:1)], előnyösen 4-16 mg galantamintThe tablet of the invention may be administered orally in unit dosage form to patients in need of galantamine therapy. The tablet preferably contains 2 to 20 mg of galanthamine [2.563 to 25.63 mg of galanthamine hydrobromide (1: 1)], preferably 4 to 16 mg of galanthamine.

HU 226 132 Β1HU 226 132 Β1

A komponenseket bolygókeverőben alaposan összekeverjük, tablettázógépen préseljük, így egyenként 80 mg-os tablettákat állítunk elő. Ezután a tablettamagot bevonóüstben filmbevonattal látjuk el.The components are thoroughly mixed in a planetary mixer and compressed on a tabletting machine to form 80 mg tablets each. The tablet core is then film-coated in a coating pan.

3. példaExample 3

F5 direkt préselésű, filmbevonattal ellátott tab[5,026-20,506 mg galantamin-hidrobromidot (1:1)] tartalmaz. A tablettákat előnyösen naponta három alkalommal (t. i. d.), kb. 8 óránként, vagy naponta két alkalommal (b. i. d.) kb. 12 óránként adagoljuk. Az ilyen adagolási rendszer esetén a hatóanyagból a terápiás plazmakoncentráció egész nap biztosított.F5 contains a direct pressed film-coated tablet [5,026-20,506 mg galanthamine hydrobromide (1: 1)]. Preferably, the tablets are administered three times a day (i. Every 8 hours or twice a day (b. I. D.) Approx. Add it every 12 hours. With such a dosing system, therapeutic plasma concentrations of the active ingredient are provided throughout the day.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyorsan oldódó, galantamin-hidrobromidot (1:1) tartalmazó tabletta előállítására, a következő lépések elvégzésével:The present invention further relates to a process for the preparation of a rapidly soluble tablet containing galantamine hydrobromide (1: 1) by the following steps:

(i) a hatóanyagot, a szétesést elősegítő szert és az adott esetben jelen lévő csúsztatószert szárazon összekeverjük a hígítószerrel, (ii) adott esetben az (i) lépés szerint előállított keverékkel összekeverjük a kenőanyagot, (iii) az (i) vagy (ii) lépésben előállított keveréket száraz állapotban tablettává préseljük, és (iv) adott esetben a (iii) lépés szerint előállított tablettát filmbevonattal látjuk el.(i) dry mixing the active ingredient, disintegrant and lubricant, if any, with the diluent, (ii) optionally mixing the lubricant with step (i), (iii) mixing (i) or (ii) and (iv) optionally film-coating the tablet of step (iii).

A száraz keverést célszerűen végezhetjük bolygókeverőben; a direkt préselést tablettaprésben; és a filmbevonást bevonóüstben.Dry mixing may conveniently be carried out in a planetary mixer; direct compression in a tablet press; and film coating in a coating pan.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.The invention is illustrated by the following examples.

1. példaExample 1

F1 direkt préseléshez való tablettakészítményt állí-F1 direct compression tablet formulation

tünk elő a következő komponensekből: from the following components: galantamin-hidrobromid Galantamine hydrobromide 5 mg 5 mg laktóz (vízmentes) lactose (anhydrous) 70 mg 70 mg porított cellulóz powdered cellulose 19 mg 19 mg talkum talc 4 mg 4 mg nátrium-lauril-szulfát sodium laureth sulfate 1 mg 1 mg kolloid vízmentes szilícium-dioxid colloidal anhydrous silica 0,5 mg 0.5 mg magnézium-sztearát magnesium stearate 0,5 mg 0.5 mg összes tömeg total weight 100 mg 100 mg A komponenseket bolygókeverőben alaposan The components in a planetary mixer thoroughly összekeverjük és tablettázógépen préseljük, így mix and press on a tabletting machine so egyenként 100 mg-os tablettákat állítunk elő. 100 mg tablets were prepared each. 2. példa Example 2 F2 direkt préseléshez való, F2 for direct compression, Filmbevonattal ellátott Film coated tablettakészítményt állítunk elő a tablet formulation a következő kompo- the next compo nensekből: nensekből: galantamin-hidrobromid Galantamine hydrobromide 5,13 mg 5.13 mg laktóz-monohidrát lactose monohydrate (4 mg galantamin) 55,11 mg (4 mg galantamine) 55.11 mg mikrokristályos cellulóz microcrystalline cellulose 15,2 mg 15.2 mg talkum talc 3,2 mg 3.2 mg nátrium-lauril-szulfát sodium laureth sulfate 0,8 mg 0.8 mg kolloid vízmentes szilícium-dioxid colloidal anhydrous silica 0,16 mg 0.16 mg magnézium-sztearát magnesium stearate 0,4 mg 0.4 mg Tablettamag tömege Weight of tablet core 80 mg 80 mg hipromellóz 2910 mPa-s hypromellose at 2910 mPa.s 1,8 mg 1.8 mg talkum talc 0,8 mg 0.8 mg titán-dioxid (E 171) titanium dioxide (E 171) 0,1 mg 0.1 mg Makrogol 6000 Macrogol 6000 0,3 mg 0.3 mg tisztított víz* cleaned water* 17 mg 17 mg A filmbevonat tömege Weight of film coating 3 mg 3 mg Összes tömeg Total weight 83 mg 83 mg * Ez a komponens a végtermékben nincs jelen. * This component is not present in the final product.

lettakészítményt állítunk elő a fellel: we are making a Latvian product: következő összeté- next composition galantamin-hidrobromid laktóz-monohidrát és mikrokristályos cellulóz 75:25 arányú, porlasztva Galantamine hydrobromide lactose monohydrate and microcrystalline cellulose 75:25, atomized 5,126 mg (4 mg galantamin) 5.126 mg (4 mg galantamine) szárított keveréke dried mixture 221,194 mg 221.194 mg kroszpolividon kroszpolividon 12 mg 12 mg kolloid vízmentes szilícium-dioxid colloidal anhydrous silica 0,48 mg 0.48 mg magnézium-sztearát magnesium stearate 1,2 mg 1.2 mg A mag összes tömege Total mass of seed 240 mg 240 mg hipromellóz 2910 mPa-s hypromellose at 2910 mPa.s 5,4 mg 5.4 mg talkum talc 2,4 mg 2.4 mg titán-dioxid (E 171) titanium dioxide (E 171) 0,3 mg 0.3 mg Makrogol 6000 Macrogol 6000 0,9 mg 0.9 mg tisztított víz* cleaned water* 51 mg 51 mg A filmbevonat tömege Weight of film coating 9 mg 9 mg összes tömeg total weight 249 mg 249 mg

* Ez a komponens a végtermékben nincs jelen.* This component is not present in the final product.

A komponenseket bolygókeverőben alaposan összekeverjük, tablettázógépen préseljük, így egyenként 240 mg-os tablettákat állítunk elő. Ezután a tablettamagot bevonóüstben filmbevonattal látjuk el.The components are thoroughly mixed in a planetary mixer and compressed on a tabletting machine to produce 240 mg tablets each. The tablet core is then film-coated in a coating pan.

4. példaExample 4

F6 direkt préselésű, filmbevonattal ellátott tablettakészítményt állítunk elő a következő komponensekből:F6 direct compression film coated tablet formulation is prepared from the following components:

galantamin-hidrobromid 23,069 mg (18 mg galantamin) laktóz-monohidrát és mikrokristályos cellulózgalantamine hydrobromide 23,069 mg (18 mg galantamine) lactose monohydrate and microcrystalline cellulose

75:25 arányú, porlasztva szárított keveréke 203,251 mg kroszpolividon 12 mg kolloid vízmentes szilícium-dioxid 0,48 mg magnézium-sztearát 1,2 mgSpray-dried mixture of 75:25 203.251 mg of crospolividone 12 mg of colloidal anhydrous silica 0.48 mg of magnesium stearate 1.2 mg

A mag összes tömege 240 mg hipromellóz 2910 mPa-s 5,4 mg talkum 2,4 mg titán-dioxid (E 171) 0,3 mgTotal Core Weight 240 mg Hypromellose 2910 mPa 5.4 mg Talc 2.4 mg Titanium Dioxide (E 171) 0.3 mg

Makrogol 6000 0,9 mg tisztított víz* 51 mgMacrogol 6000 0.9 mg purified water * 51 mg

A filmbevonat tömege 9 mg összes tömeg 249 mg * Ez a komponens a végtermékben nincs jelen.Film Coating Weight 9 mg Total Weight 249 mg * This component is not present in the final product.

A komponenseket bolygókeverőben alaposan összekeverjük és tablettázógépen préseljük, így egyenként 240 mg-os tablettákat állítunk elő. Ezután a tablettamagot bevonóüstben filmbevonattal látjuk el.The components are thoroughly mixed in a planetary mixer and compressed on a tabletting machine to produce 240 mg tablets each. The tablet core is then film-coated in a coating pan.

HU 226 132 Β1HU 226 132 Β1

5. példaExample 5

Különböző hatóanyag-tartalmú, direkt préseléses, filmbevonattal ellátott tablettakészítményeket állítunk elő (F7a, F7b, F7c, F7d) a következő összetétellel:Direct compression film-coated tablet formulations (F7a, F7b, F7c, F7d) of various active ingredients are prepared with the following composition:

Komponensek (ha másként nem jelezzük mg-ban) Components (unless otherwise stated in mg) F7a F7a F7b F7b F7c F7c F7d F7d galantamin-hidrobromid (galantamin) galantamine hydrobromide (galantamine) 5,126 (4) 5.126 (4) 10,253 (8) 10.253 (8) 15,379(12) 15.379 (12) 20,506 20.506 laktóz-monohidrát és mikrokristályos cellulóz porlasztva lactose monohydrate and microcrystalline cellulose by spraying szárított keveréke dried mixture 51,454 51.454 102,907 102.907 154,361 154.361 205,814 205.814 kroszpolividon kroszpolividon 3 3 6 6 9 9 12 12 kolloid vízmentes szilícium-dioxid colloidal anhydrous silica 0,12 0.12 0,24 0.24 0,36 0.36 0,48 0.48 magnézium-sztearát magnesium stearate 0,3 0.3 0,6 0.6 0,9 0.9 1,2 1.2 Tablettamag összes tömege Total weight of tablet core 60 60 120 120 180 180 240 240 hipromellóz 2910 5 mPa s hypromellose 2910 5 mPa s 2,5 2.5 4 4 5 5 6 6 propilénglikol (μΙ) propylene glycol (μΙ) 0,603 0.603 0,965 0,965 1,207 1,207 1,448 1,448 talkum talc 0,5 0.5 0,8 0.8 1 1 1,2 1.2 titán-dioxid (E 171) titanium dioxide (E 171) 0,75 0.75 1,2 1.2 1,5 1.5 1,8 1.8 színezék(ek) colorant (s) 0,0032 .0032 0,013 0,013 0,505 0,505 0,130 0,130 tisztított víz* cleaned water* 26,875 26.875 43 43 53,75 53.75 64,5 64.5 A filmbevonat tömege Weight of film coating 4,3562 4.3562 6,978 6.978 9,212 9.212 10,578 10.578 Összes tömeg Total weight 64,3562 64.3562 126,978 126.978 189,212 189.212 250,578 250.578

A komponenseket bolygókeverőben alaposan összekeverjük és tablettázógépben préseljük, így 60, 120,180 és 240 mg-os tablettákat állítunk elő. Ezután a tablettamagokat bevonóüstben filmbevonattal látjuk el.The components are thoroughly mixed in a planetary mixer and compressed in a tabletting machine to produce tablets of 60, 120, 180 and 240 mg. The tablet cores are then film-coated in a coating pan.

6. példa összehasonlító in vitro oldódási vizsgálatokat végzünk az F1, F2, F5 (bevonat nélküli), F5 (filmbevonattal ellátott), F6 (bevonat nélküli), F6 (filmbevonattal ellá25 tott) és F7a-d (filmbevonattal ellátott) tablettakészítményekkel. A közeget 500 ml tisztított víz alkotta, a vizsgálatot 37 °C-on végeztük a 2. számú készülékben (USP 23, <711>, oldódás 1791-1793. oldal) (keverőlapát 50 ford./perc).EXAMPLE 6 Comparative in vitro dissolution studies were performed on tablet formulations F1, F2, F5 (uncoated), F5 (uncoated), F6 (film-coated) and F7a-d (film-coated). The medium was made up of 500 ml of purified water and assay was performed at 37 ° C in apparatus 2 (USP 23, <711>, dissolution pages 1791-1793) (agitator blade 50 rpm).

Az alábbi eredményeket kaptuk.The following results were obtained.

F1:F1:

Idő (perc) Time (minutes) A hatóanyagdózis számított koncentrációja (tömeg%) Calculated drug dose concentration (% w / w) 1. minta Sample 1 2. minta Sample 2 3. minta Sample 3 4. minta Sample 4 5. minta Sample 5 6. minta Sample 6 átlag average 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 5 5 77,85 77.85 59,10 59.10 72,40 72.40 74,48 74.48 76,23 76.23 61,35 61.35 70,23 70.23 15 15 87,33 87.33 78,88 78.88 86,73 86.73 83,40 83.40 89,08 89.08 76,33 76.33 83,62 83.62 30 30 90,98 90.98 84,15 84.15 88,40 88.40 87,43 87.43 91,98 91.98 82,20 82.20 87,49 87.49 45 45 92,78 92.78 87,28 87.28 90,30 90.30 89,83 89.83 93,30 93.30 85,83 85.83 89,88 89.88 60 60 93,58 93.58 88,95 88.95 91,00 91,00 92,35 92.35 96,35 96.35 89,83 89.83 92,01 92.01

F2:F2:

Idő (perc) Time (minutes) A hatóanyagdózis számított koncentrációja (tömeg%) Calculated drug dose concentration (% w / w) 1. minta Sample 1 2. minta Sample 2 3. minta Sample 3 4. minta Sample 4 5. minta Sample 5 6. minta Sample 6 átlag average 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 5 5 34,48 34.48 24,42 24.42 33,92 33.92 37,35 37.35 33,67 33.67 33,33 33.33 32,86 32.86 15 15 85,23 85.23 75,32 75.32 79,39 79.39 85,23 85.23 84,26 84.26 73,93 73.93 80,56 80.56 30 30 90,55 90.55 84,99 84.99 87,31 87.31 90,30 90.30 90,64 90.64 83,11 83.11 87,82 87.82 45 45 92,84 92.84 88,89 88.89 90,45 90.45 92,47 92.47 93,49 93.49 88,38 88.38 91,09 91.09 60 60 94,40 94.40 90,69 90,69 92,28 92.28 93,91 93.91 94,62 94.62 89,74 89.74 92,60 92.60

HU 226 132 Β1HU 226 132 Β1

F5 (bevonat nélkül):F5 (uncoated):

Idő (perc) Time (minutes) A hatóanyagdózis számított koncentrációja (tömeg%) Calculated drug dose concentration (% w / w) 1. minta Sample 1 2. minta Sample 2 3. minta Sample 3 4. minta Sample 4 5. minta Sample 5 6. minta Sample 6 átlag average 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 5 5 95,59 95.59 96,71 96.71 95,10 95.10 96,63 96.63 95,81 95.81 96,85 96.85 96,11 96.11 15 15 96,15 96.15 97,22 97.22 97,37 97.37 97,29 97.29 97,27 97.27 97,39 97.39 97,11 97.11 30 30 97,46 97.46 97,27 97.27 97,49 97.49 97,56 97.56 97,66 97.66 97,68 97.68 97,52 97.52 45 45 98,10 98.10 97,51 97.51 97,68 97.68 97,73 97.73 98,12 98.12 98,27 98.27 97,90 97,90 60 60 98,17 98.17 97,59 97.59 97,61 97.61 98,12 98.12 98,00 98.00 98,29 98.29 97,96 97.96

F5 (filmbevonattal):F5 (with film coating):

Idő (perc) Time (minutes) A hatóanyagdózis számított koncentrációja (tömeg%) Calculated drug dose concentration (% w / w) 1. minta Sample 1 2. minta Sample 2 3. minta Sample 3 4. minta Sample 4 5. minta Sample 5 6. minta Sample 6 átlag average 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 5 5 86,27 86.27 81,08 81.08 89,37 89.37 87,81 87.81 92,95 92.95 86,93 86.93 87,40 87,40 15 15 92,76 92.76 93,29 93.29 92,90 92,90 93,34 93.34 97,46 97.46 93,27 93.27 93,84 93.84 30 30 97,27 97.27 96,24 96.24 95,07 95.07 95,20 95.20 98,05 98.05 94,61 94.61 96,07 96.07 45 45 98,12 98.12 97,51 97.51 96,27 96.27 96,63 96.63 98,20 98.20 95,68 95.68 97,07 97.07 60 60 98,05 98.05 97,66 97.66 96,49 96.49 96,66 96.66 98,22 98.22 96,61 96.61 97,28 97.28

F6 (bevonat nélkül):F6 (uncoated):

Idő (perc) Time (minutes) A hatóanyagdózis számított koncentrációja (tömeg%) Calculated drug dose concentration (% w / w) 1. minta Sample 1 2. minta Sample 2 3. minta Sample 3 4. minta Sample 4 5. minta Sample 5 6. minta Sample 6 átlag average 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 5 5 94,02 94.02 94,33 94.33 93,18 93.18 93,59 93.59 95,13 95.13 93,29 93.29 93,92 93.92 15 15 97,17 97.17 97,08 97.08 97,84 97.84 97,34 97.34 97,82 97.82 97,47 97.47 97,45 97.45 30 30 97,49 97.49 97,64 97.64 98,53 98.53 98,03 98.03 98,68 98.68 97,62 97.62 98,00 98.00 45 45 98,12 98.12 98,34 98.34 98,92 98.92 98,36 98.36 99,46 99.46 98,21 98.21 98,57 98.57 60 60 98,53 98.53 98,38 98.38 99,61 99.61 100,09 100.09 100,55 100.55 98,40 98,40 99,26 99.26

F6 (filmbevonattal):F6 (with film coating):

Idő (perc) Time (minutes) A hatóanyagdózis számított koncentrációja (tömeg%) Calculated drug dose concentration (% w / w) 1. minta Sample 1 2. minta Sample 2 3. minta Sample 3 4. minta Sample 4 5. minta Sample 5 6. minta Sample 6 átlag average 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 5 5 94,61 94.61 77,70 77.70 95,63 95.63 90,51 90.51 83,90 83.90 78,94 78.94 86,88 86.88 15 15 98,14 98.14 96,93 96.93 99,81 99.81 97,32 97.32 96,25 96.25 95,86 95.86 97,39 97.39 30 30 98,81 98.81 99,05 99.05 100,61 100.61 99,51 99.51 99,29 99.29 97,97 97.97 99,21 99.21 45 45 99,74 99.74 99,61 99.61 100,70 100.70 99,59 99.59 100,13 100.13 99,90 99.90 99,95 99.95 60 60 100,24 100.24 100,76 100.76 100,74 100.74 100,13 100.13 100,52 100.52 100,57 100.57 100,50 100.50

HU 226 132 Β1HU 226 132 Β1

F7a (filmbevonattal):F7a (with film coating):

Idő (perc) Time (minutes) A hatóanyagdózis számított koncentrációja (tömeg%) Calculated drug dose concentration (% w / w) 1. minta Sample 1 2. minta Sample 2 3. minta Sample 3 4. minta Sample 4 5. minta Sample 5 6. minta Sample 6 átlag average 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 10 10 79,2 79.2 83,9 83.9 87,1 87.1 86,4 86.4 81,0 81.0 84,7 84.7 83,7 83.7 20 20 88,3 88.3 93 93 94,5 94.5 93,4 93.4 89,8 89.8 93,7 93.7 92,1 92.1 30 30 91,9 91.9 96,0 96.0 96,5 96.5 95,9 95.9 92,8 92.8 96,2 96.2 94,9 94.9 45 45 93,5 93.5 97,5 97.5 97,1 97.1 97,2 97.2 94,5 94.5 97,8 97.8 96,3 96.3 60 60 94,0 94.0 98,8 98.8 97,9 97.9 98,0 98.0 95,4 95.4 98,7 98.7 97,1 97.1 F7b (filmbevonattal): F7b (with film coating): Idő (perc) Time (minutes) A hatóanyagdózis számított koncentrációja (tömeg%) Calculated drug dose concentration (% w / w) 1. minta Sample 1 2. minta Sample 2 3. minta Sample 3 4. minta Sample 4 5. minta Sample 5 6. minta Sample 6 átlag average 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 10 10 77,2 77.2 73,0 73.0 83,3 83.3 82,3 82.3 82,1 82.1 80,7 80.7 79,8 79.8 20 20 88,1 88.1 86,4 86.4 91,6 91.6 91,2 91.2 93,9 93.9 90,6 90.6 90,3 90.3 30 30 92,4 92.4 91,1 91.1 93,9 93.9 93,4 93.4 96,4 96.4 93,7 93.7 93,5 93.5 45 45 93,8 93.8 93,3 93.3 94,7 94.7 94,9 94.9 98,2 98.2 95,0 95.0 95,1 95.1 60 60 96,1 96.1 95,2 95.2 95,7 95.7 95,7 95.7 99,2 99.2 95,9 95.9 96,3 96.3

F7c (filmbevonattal):F7c (with film coating):

Idő (perc) Time (minutes) A hatóanyagdózis számított koncentrációja (tömeg%) Calculated drug dose concentration (% w / w) 1. minta Sample 1 2. minta Sample 2 3. minta Sample 3 4. minta Sample 4 5. minta Sample 5 6. minta Sample 6 átlag average 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 10 10 85,9 85.9 92,1 92.1 93,4 93.4 92,0 92.0 95,8 95.8 93,2 93.2 92,1 92.1 20 20 96,0 96.0 98,3 98.3 98,3 98.3 97,8 97.8 100,2 100.2 99,7 99.7 98,4 98.4 30 30 99,6 99.6 99,5 99.5 98,6 98.6 98,6 98.6 100,4 100.4 100,4 100.4 99,5 99.5 45 45 101,3 101.3 100,2 100.2 98,8 98.8 99,1 99.1 100,8 100.8 101,0 101.0 100,2 100.2 60 60 102,0 102.0 100,5 100.5 99,0 99.0 99,2 99.2 100,8 100.8 101,0 101.0 100,4 100.4

F7d (filmbevonattal):F7d (with film coating):

Idő (perc) Time (minutes) A hatóanyagdózis számított koncentrációja (tömeg%) Calculated drug dose concentration (% w / w) 1. minta Sample 1 2. minta Sample 2 3. minta Sample 3 4. minta Sample 4 5. minta Sample 5 6. minta Sample 6 átlag average 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 10 10 70,1 70.1 82,1 82.1 77,8 77.8 81,6 81.6 82,6 82.6 79,9 79.9 79,0 79.0 20 20 86,0 86.0 95,0 95.0 90,6 90.6 93,3 93.3 90,8 90.8 92,6 92.6 91,4 91.4 30 30 94,1 94.1 99,0 99.0 94,4 94.4 96,9 96.9 94,0 94.0 97,1 97.1 95,9 95.9 45 45 98,1 98.1 101,8 101.8 99,5 99.5 98,5 98.5 95,7 95.7 99,2 99.2 98,8 98.8 60 60 102,3 102.3 102,1 102.1 98,2 98.2 99,4 99.4 96,5 96.5 100,3 100.3 99,8 99.8

Az első stádiumban sem az F1, sem az F2 készítmény nem felel meg az oldódási követelmények, miszerint Q=80% 30 percnél, és az F5 (bevonat nélkül),In the first stage, neither F1 nor F2 meets the dissolution requirements of Q = 80% at 30 minutes and F5 (uncoated),

F5 (filmbevonattal), F6 (bevonat nélkül), F6 (filmbevo- 60 nattal) és F7a-F7d (filmbevonattal) megfelel az egyes stádiumban az oldódási követelményeknek, miszerint Q=80% 30 percnél.F5 (film-coated), F6 (uncoated), F6 (film-coated) and F7a-F7d (film-coated) at each stage meet the solubility requirements of Q = 80% at 30 minutes.

Claims

PATENT CLAIMS

CLAIMS 1. A tablet comprising a pharmaceutically effective amount of galantamide hydrobromide (1: 1) and a pharmaceutically acceptable carrier as the active ingredient, wherein the carrier is a 75:25 spray-dried, insoluble or poorly soluble, non-soluble or non-soluble as a polymer disintegrant, it contains crospolividone or croscarmellose and talc-free lubricant.

The tablet of claim 1, wherein the lubricant is colloidal anhydrous silica.

The tablet of claim 1 or 2, wherein the carrier also comprises a lubricant.

The tablet of claim 3, wherein the lubricant is magnesium stearate.

5. A tablet according to any one of claims 1 to 4, comprising the following components, based on the total weight of the tablet:

(a) 2-10% galanthamine hydrobromide (1: 1), (b) 83-93% 75:25 spray-dried mixture of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose, (c) 0.1-0.4% lubricant (d) 3-8% insoluble crosslinked polymer disintegrant; and (e) 0.2-1% lubricant.

The tablet of claim 5, further comprising:

(a) 2 to 10% galanthamine hydrobromide (1: 1), (b) a 75:25 spray-dried mixture of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose (83) to 93%, (c) 0.2% colloidal anhydrous silica (d) 5% crospolividone and (e) 0.5% magnesium stearate.

7. A tablet as claimed in any one of claims 1 to 4, which is film-coated.

The tablet of claim 7, wherein the film coating comprises a film forming polymer and a plasticizer.

The tablet of claim 8, wherein the film coating has a weight of 3-8% relative to the uncoated tablet core.

10. Procedure 1-9. For the preparation of a tablet according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the following steps are carried out:

(i) dry mixing the active ingredient, disintegrant and lubricant with diluent, (ii) optionally mixing the lubricant with the mixture of step (i), (iii) dry mixing the mixture of step (i) or (ii); and (iv) optionally film-coating the tablet of step (iii).