JP2009542806A - Stable preparation comprising a combination of a moisture-sensitive drug and a second drug, and a method for producing the same - Google Patents
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Abstract
本発明は、活性医薬成分の組合わせを含んで成る安定医薬組成物及びそのような安定医薬組成物の調製方法を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分としての感湿性薬物、特にアンギオテンシン転換酵素（ACE）インヒビター、例えばシラザプリル、第２活性医薬成分、例えばヒドロクロロチアジド、及び少なくとも１つの医薬賦形剤を含んで成り、ここで前記感湿性活性医薬成分は、少なくとも１つの医薬賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化される。 The present invention provides stable pharmaceutical compositions comprising a combination of active pharmaceutical ingredients and methods for preparing such stable pharmaceutical compositions. The pharmaceutical composition of the present invention comprises a moisture sensitive drug as an active ingredient, in particular an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor such as cilazapril, a second active pharmaceutical ingredient such as hydrochlorothiazide, and at least one pharmaceutical excipient, Here, the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is wet granulated with a solution of at least one pharmaceutical excipient.
Description
発明の分野：
本発明は、感湿性活性医薬成分（薬物）、特にアンギオテンシン転換酵素（ACE）インヒビター、例えばシラザプリル（Cilazapril）、及び第２薬物、例えばヒドロクロロチアジドの組合せを、活性成分として含んで成る安定医薬組成物、及びそのような医薬組成物の調製方法に関する。
Field of Invention :
The present invention provides a stable pharmaceutical composition comprising a combination of a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient (drug), in particular an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, such as cilazapril, and a second drug, such as hydrochlorothiazide, as active ingredients, And a method for preparing such a pharmaceutical composition.
発明の背景：
シラザプリルは、明らかに、アンギオテンシン転換酵素（“ACE”）を阻害することによりアンギオテンシンIからのアンギオテンシンIIへの形成を阻害するアンギオテンシン転換酵素インヒビターである。化学的に、シラザプリルは、（1S, 9S）−９−[（S）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−10−オキソペルヒドロピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボン酸であることが報告されており、そしてアメリカ特許第4,512,924号に開示されていることが理解されている。シラザプリルは、高血圧を有する患者の処理に処方されて来た。シラザプリルは、次の一般式を有する：
Background of the invention :
Cilazapril is clearly an angiotensin converting enzyme inhibitor that inhibits the formation of angiotensin II from angiotensin I by inhibiting angiotensin converting enzyme (“ACE”). Chemically, cilazapril is (1S, 9S) -9-[(S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino] -10-oxoperhydropyridazino [1,2-a] [1,2- 2] Diazepine-1-carboxylic acid has been reported and is understood to be disclosed in US Pat. No. 4,512,924. Cilazapril has been prescribed for the treatment of patients with high blood pressure. Cilazapril has the following general formula:
ヒドロクロロチアジドは明らかに、利尿薬及び抗高血圧薬である。化学的に、ヒドロクロロチアジド、すなわちクロロチアジドの３，４−ジヒドロ誘導体は、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−2H−１，２，４−ベンゾチアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドであることが報告されており、そして次の一般式を有する： Hydrochlorothiazide is clearly a diuretic and an antihypertensive. Chemically, the hydrochlorothiazide, ie the 3,4-dihydro derivative of chlorothiazide, is 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide Have been reported and have the following general formula:
ヒドロクロロチアジドは、うっ血性心不全、肝硬変、及びコルチコステロイド及びエストロゲン療法に関連する水腫における補助治療剤として示されている。種々の形の腎機能不全、例えばネフローゼ症候群、急性糸球体腎炎及び慢性腎不全のために水腫において有用であることもまた見出されている。さらに、ヒドロクロロチアジドは、単独の治療剤として、又はより重度の形の高血圧において他の抗高血圧薬物の有効性を増強するために、高血圧の管理において示されている。 Hydrochlorothiazide has been shown as an adjunct treatment in congestive heart failure, cirrhosis, and edema associated with corticosteroid and estrogen therapy. It has also been found useful in edema due to various forms of renal dysfunction, such as nephrotic syndrome, acute glomerulonephritis and chronic renal failure. In addition, hydrochlorothiazide has been shown in the management of hypertension as a single therapeutic agent or to enhance the effectiveness of other antihypertensive drugs in more severe forms of hypertension.
許容できる医薬組成物のための必要条件の１つは、それが安定性であるべきであることである。安定性医薬組成物は、組成物の製造と患者によるその使用との間、活性医薬成分の実質的分解を示さない。シラザプリル及び多くの他の薬物は、その活性医薬成分が水/湿気の存在下で急速に分解するので、不安定性の問題を有する。従って、そのような活性医薬成分（薬物）は、感湿性薬物として特徴づけられ得る。 One of the requirements for an acceptable pharmaceutical composition is that it should be stable. A stable pharmaceutical composition does not show substantial degradation of the active pharmaceutical ingredient during manufacture of the composition and its use by the patient. Cilazapril and many other drugs have instability problems because their active pharmaceutical ingredients degrade rapidly in the presence of water / humidity. Accordingly, such active pharmaceutical ingredients (drugs) can be characterized as moisture sensitive drugs.
錠剤ブレンドは、錠剤化の前、乾燥混合されるか、乾燥−粒状化されるか、又は湿潤−粒状化され得ることは知られている。加工方法、乾燥混合、乾燥粒状化、湿潤粒状化、又はいくつかの他の粒状化方法の選択は、薬物及び選択された賦形剤の性質に依存する。一般的に、乾燥製造方法が感湿性薬物のために好ましいと思われる。 It is known that tablet blends can be dry mixed, dry-granulated or wet-granulated prior to tableting. The choice of processing method, dry blending, dry granulation, wet granulation, or some other granulation method depends on the nature of the drug and the excipient chosen. In general, the dry manufacturing process seems to be preferred for moisture sensitive drugs.
感湿性薬物の安定性を改良するためには、水除去化合物が錠剤マトリックス中に組込まれ得る。１つのそのような水除去化合物は、感湿性薬物のために特に推薦される結合剤コポビドン（PlasdoneS-630（商標））である。しかしながら、非常に低い成功を伴って、乾燥粒状化方法においてこの材料を用いてシラザプリル錠剤の配合が試みられた。そのようなシラザプリル錠剤においては、活性医薬成分の分解が明らかであった。 In order to improve the stability of moisture sensitive drugs, water scavenging compounds may be incorporated into the tablet matrix. One such water removal compound is the binder copovidone (Plasdone S-630 ™), which is specifically recommended for moisture sensitive drugs. However, with very low success, attempts were made to formulate cilazapril tablets using this material in a dry granulation process. In such cilazapril tablets, degradation of the active pharmaceutical ingredient was evident.
湿潤−粒状化方法は、それらの方法の紛れもない性質が水/湿気の存在を包含するので、感湿性薬物のために適切であるとは思われなかった。しかしながら、2006年６月２日に出願されたアメリカ同時継続出願11/446,336号に記載されるように、最良の安定性結果が、感湿性薬物及び結合剤、例えばコポビドンを含んで成る組成物又は製剤により達成され得、ここで前記製剤/組成物は、高温で組成物を湿潤し、そして次に乾燥することを含んで成る湿潤粒状化方法を用いて調製される。 Wet-granulation methods did not appear to be suitable for moisture sensitive drugs because the unmistakable nature of these methods involves the presence of water / moisture. However, as described in US co-pending application 11 / 446,336 filed June 2, 2006, the best stability result is a composition comprising a moisture sensitive drug and a binder such as copovidone or The formulation / composition can be achieved by using a wet granulation method comprising wetting the composition at an elevated temperature and then drying.
そのような感湿性活性医薬成分（活性薬物物質）の医薬組成物は、組合せ医薬組成物において１又は複数の追加の薬物物質を含むことができる。そのような組合せ医薬組成物は、増強された処理有効性を提供するか、又は１つのそのような感湿性活性医薬成分の所望しない副作用を改善しながらの処理を提供する。しかしながら、１つの組成物における活性医薬成分の組合せは、その活性医薬成分が活性、副作用及び有効性に関して適合できることを必要とする。 Such a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient (active drug substance) pharmaceutical composition may comprise one or more additional drug substances in the combined pharmaceutical composition. Such combination pharmaceutical compositions provide enhanced processing effectiveness or processing while improving unwanted side effects of one such moisture sensitive active pharmaceutical ingredient. However, the combination of active pharmaceutical ingredients in one composition requires that the active pharmaceutical ingredients can be adapted in terms of activity, side effects and efficacy.
ヒドロクロロチアジド（HCTZ）は、他の抗高血圧剤と組合して使用され得る。さらに、高血圧の処理への使用のための医薬組成物は、ヒドロクロロチアジド及び抗高血圧剤の組合せを含んで成ることができる。さらに、HCTZは、組合せ医薬組成物への包含のために感湿性活性医薬組成物シラザプリルと適合できる。しかしながら、組合された活性成分の単一の湿潤粒状化工程を用いて調製された、感湿性薬物物質及び第２薬物物質を含んで成る医薬組成物は、安定医薬組成物であるように見えず、しかもシラザプリルの分解も示した。 Hydrochlorothiazide (HCTZ) can be used in combination with other antihypertensive agents. In addition, a pharmaceutical composition for use in the treatment of hypertension can comprise a combination of hydrochlorothiazide and an antihypertensive agent. Furthermore, HCTZ can be compatible with the moisture sensitive active pharmaceutical composition cilazapril for inclusion in the combined pharmaceutical composition. However, a pharmaceutical composition comprising a moisture sensitive drug substance and a second drug substance prepared using a single wet granulation process of the combined active ingredients does not appear to be a stable pharmaceutical composition. It also showed the decomposition of cilazapril.
驚くべきことには、最良の安定性結果が、組合せ医薬組成物を調製するため湿潤粒状化方法が少なくとも２段階に分けられる場合、達成され得、ここで前記方法においては、第２薬物物質、好ましくはヒドロクロロチアジド（HCTZ）が、感湿性薬物物質、例えばシラザプリルの湿潤粒状化が完結した後、湿潤粒状物に添加される。 Surprisingly, the best stability results can be achieved if the wet granulation process is divided into at least two stages to prepare a combined pharmaceutical composition, wherein said process comprises a second drug substance, Preferably, hydrochlorothiazide (HCTZ) is added to the wet granulate after the wet granulation of the moisture sensitive drug substance, eg, cilazapril, is complete.
発明の要約：
本発明は、シラザプリル及びヒドロクロロチアジド（HCTZ）の組合せの安定医薬組成物類、及びそれらの調製方法を提供する。
１つの観点においては、本発明は、
ａ）感湿性活性医薬成分；及び
ｂ）第２活性医薬成分を含んで成り、ここで前記感湿性活性医薬成分が最初に、少なくとも１つの加工溶媒中、少なくとも１つの医薬賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化され、次に前記第２活性医薬成分と共に粒状化されることを特徴とする安定医薬組成物を提供する。好ましくは、少なくとも１つの賦形剤は結合剤である。
Summary of invention :
The present invention provides stable pharmaceutical compositions of a combination of cilazapril and hydrochlorothiazide (HCTZ), and methods for their preparation.
In one aspect, the present invention provides:
a) a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient; and b) a second active pharmaceutical ingredient, wherein said moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is first with at least one solution of a pharmaceutical excipient in at least one processing solvent. A stable pharmaceutical composition is provided that is wet granulated and then granulated with the second active pharmaceutical ingredient. Preferably, at least one excipient is a binder.
もう１つの観点においては、本発明は、湿潤粒状化された感湿性活性医薬成分及び第２活性医薬成分を含んで成る組合された粒状組成物の調製方法であって、
ａ）感湿性活性医薬成分を供給し；
ｂ）前記感湿性活性医薬成分と、少なくとも１つの医薬的に許容できる、結合剤以外の賦形剤とを混合し、混合物を形成し；
ｃ）前記混合物を、１又は複数の加工溶媒に溶解された結合剤賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化し、湿潤粒状物を形成し；
ｄ）第２活性医薬成分及び任意には１又は複数の医薬賦形剤を含んで成る材料を供給し；そして
ｅ）段階ｃ）からの湿潤粒状物に、段階ｄ）からの材料を添加し、組合された粒状物を形成する段階を含んで成り、
ここで段階ｄ）の前記材料が、第２医薬成分及び１又は複数の医薬賦形剤を含んで成る場合、前記材料は任意には、前記第２医薬成分と１又は複数の医薬賦形剤とを混合することにより得られる混合物であることを特徴とする方法を提供する。
In another aspect, the present invention provides a method for preparing a combined granular composition comprising a wet granulated moisture sensitive active pharmaceutical ingredient and a second active pharmaceutical ingredient, comprising:
a) supplying a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient;
b) mixing said moisture sensitive active pharmaceutical ingredient with at least one pharmaceutically acceptable excipient other than a binder to form a mixture;
c) wet granulating the mixture with a solution of binder excipients dissolved in one or more processing solvents to form wet granules;
d) supplying a material comprising a second active pharmaceutical ingredient and optionally one or more pharmaceutical excipients; and e) adding the material from step d) to the wet granulate from step c) Comprising the step of forming a combined granulate,
Where the material of step d) comprises a second pharmaceutical ingredient and one or more pharmaceutical excipients, the material optionally comprises the second pharmaceutical ingredient and one or more pharmaceutical excipients. The method is characterized in that it is a mixture obtained by mixing.
本発明のもう１つの態様においては、前記方法はさらに、本発明の錠剤医薬組成物を調製する段階を含んで成り、ここで前記方法はさらに、
ｆ）前記組合された粒状物と、１又は複数の賦形剤とを混合し、最終ブレンドを形成し；
ｇ）前記最終ブレンドを錠剤に圧縮し；そして
ｈ）任意には、前記錠剤を化粧被膜により被覆する段階を含んで成る。
In another aspect of the invention, the method further comprises the step of preparing a tablet pharmaceutical composition of the invention, wherein the method further comprises:
f) mixing the combined granulate with one or more excipients to form a final blend;
g) compressing the final blend into tablets; and h) optionally comprising coating the tablets with a cosmetic coating.
本発明はまた、感湿性活性医薬成分、好ましくはシラザプリル、第２活性医薬成分、好ましくはヒドロクロロチアジド及び少なくとも１つの医薬賦形剤を含んで成る安定医薬組成物の治療的有効量を、疾病、好ましく波高血圧を有する患者に投与することを含んで成る、前記患者の処理方法であって、前記活性医薬成分が少なくとも１つの医薬賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化されることを特徴とする方法を提供する。 The present invention also provides a therapeutically effective amount of a stable pharmaceutical composition comprising a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient, preferably cilazapril, a second active pharmaceutical ingredient, preferably hydrochlorothiazide, and at least one pharmaceutical excipient. A method of treating a patient comprising administering to a patient with wave hypertension, wherein the active pharmaceutical ingredient is wet granulated with a solution of at least one pharmaceutical excipient. provide.
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語、感湿性活性医薬成分とは、水/湿気の存在下で急速に分解する活性医薬成分を言及する。用語“感湿性活性医薬成分”の理解においては、例示されるシラザプリルが貯蔵に基づいていかに挙動するかを考慮することが助けになる。市販のシラザプリル錠剤（Vascace（商標））が市販のパッケージ、すなわち防湿性ブリスターパックに関して、プリスターパッケージングにおいて“ゴールド標準”と見なされる“アルミニウム−アルミニウムコールドファームブリスター”において、55℃及び75％相対湿度で貯蔵される場合、シラザプリラット（Cilazaprilat）の形成により明らかなように、分解は、７日間の貯蔵機にわたって、初期シラザプリル含有率に比較して、初期シラザプリット含有率の１％又はそれ以上の程度のものであり、ところが錠剤がこのパッケージから除かれ、そして同じ条件下で貯蔵され、そして従って湿気に対して48時間、暴露される場合、５倍以上のシラザプリラット形成が観察される（下記表１を参照のこと）。それは、感湿性活性医薬成分としてシラザプリルを同定するこのタイプの特徴である。
Specific description of the invention :
As used herein, the term moisture sensitive active pharmaceutical ingredient refers to an active pharmaceutical ingredient that degrades rapidly in the presence of water / humidity. In understanding the term “moisture sensitive active pharmaceutical ingredient” it is helpful to consider how the exemplified cilazapril behaves based on storage. 55 ° C. and 75% relative humidity in a commercially available cilazapril tablet (Vascace ™) in an “aluminum-aluminum cold farm blister” that is considered a “gold standard” in prestar packaging with respect to a commercial package, ie a moisture-proof blister pack When stored in, the degradation is less than 1% of the initial silazaprit content compared to the initial silazapril content over a 7 day storage, as evidenced by the formation of Cilazaprilat. However, when the tablets are removed from this package and stored under the same conditions, and thus exposed to moisture for 48 hours, more than 5 folds of silazaprirat formation is observed (see Table 1 below). See It is this type of feature that identifies cilazapril as a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient.
湿潤−粒状化方法は、それらの方法の性質が水/湿気の存在を包含するので、感湿性薬物のために適切であると思われていない。しかしながら、2006年6月2日に出願されたアメリカ同時継続出願11/446,336号に記載されるように、最良の安定性結果が、感湿性薬物及び結合剤、例えばコポビドンを含んで成る組成物又は製剤により達成され得、ここで前記組成物製剤は、高温で組成物を湿潤し、そして次に乾燥することを含んで成る湿潤粒状化方法を用いて調製される。 Wet-granulation methods are not believed to be suitable for moisture sensitive drugs because the nature of those methods involves the presence of water / moisture. However, as described in U.S. co-pending application 11 / 446,336, filed June 2, 2006, the best stability result is a composition comprising a moisture sensitive drug and a binder such as copovidone or It can be achieved by formulation, wherein the composition formulation is prepared using a wet granulation process comprising wetting the composition at elevated temperature and then drying.
そのような感湿性活性医薬成分（活性薬物物質）の医薬組成物は、組合せ医薬組成物において１又は複数の追加の薬物物質を含むことができる。そのような組合せ医薬組成物は、増強された処理有効の性を提供するか、又は１つのそのような感湿性活性医薬成分の所望しない副作用を改善する処理を提供する。しかしながら、１つの組成物における活性医薬成分の組合せは、薬物物質が例えば活性、副作用及び有効性に関して、適合できることを必要とする。感湿性薬物物質シラザプリルを含んで成る組合せを医薬組成物への包含のための適合できる第２薬物物質は、例えばヒドロクロロチアジド（HCTZ）である。 Such a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient (active drug substance) pharmaceutical composition may comprise one or more additional drug substances in the combined pharmaceutical composition. Such combination pharmaceutical compositions provide enhanced treatment effectiveness or treatment that ameliorates unwanted side effects of one such moisture sensitive active pharmaceutical ingredient. However, the combination of active pharmaceutical ingredients in one composition requires that the drug substance can be adapted, for example with respect to activity, side effects and efficacy. A second drug substance that can be adapted for inclusion in pharmaceutical compositions of a combination comprising the moisture sensitive drug substance cilazapril is, for example, hydrochlorothiazide (HCTZ).
しかしながら、組合された薬物物質の湿潤粒状化を用いての、感湿性薬物物質及び第２薬物物質を含んで成る医薬組成物は、安定医薬組成物ではないように見えた。特に、その活性医薬成分としてシラザプリルのみを含むそのような医薬組成物は、安定していることが示されているが、しかしシラザプリルは、薬物物質の組合された混合物が湿潤粒状化されている組成物において第２薬物物質、例えばHCTZと共に組合わされている場合、シラザプリラットへの許容できない分解を示した。 However, a pharmaceutical composition comprising a moisture sensitive drug substance and a second drug substance using wet granulation of the combined drug substance appeared to be not a stable pharmaceutical composition. In particular, such pharmaceutical compositions containing only cilazapril as its active pharmaceutical ingredient have been shown to be stable, but silazapril is a composition in which a combined mixture of drug substances is wet granulated. When combined with a second drug substance such as HCTZ in the product, it showed unacceptable degradation to silazaprilats.
驚くべきことには、最良の安定性結果が、組合せ医薬組成物を調製するため湿潤粒状化方法が少なくとも２段階に分けられる場合、達成され得、ここで前記方法においては、第２薬物物質、好ましくはヒドロクロロチアジド（HCTZ）が、感湿性薬物物質、例えばシラザプリルの湿潤粒状化が完結した後、湿潤粒状物に添加される。HCTZは、湿潤粒状物に、単独で又は他の成分と一緒に、及び/又は粒状化溶液において添加され得る。 Surprisingly, the best stability results can be achieved if the wet granulation process is divided into at least two stages to prepare a combined pharmaceutical composition, wherein said process comprises a second drug substance, Preferably, hydrochlorothiazide (HCTZ) is added to the wet granulate after the wet granulation of the moisture sensitive drug substance, eg, cilazapril, is complete. HCTZ can be added to the wet granulate, alone or with other ingredients, and / or in the granulation solution.
１つの観点においては、本発明は、
ａ）感湿性活性医薬成分、好ましくはシラザプリル；及び
ｂ）第２活性医薬成分、好ましくはヒドロクロロチアジドを含んで成り、ここで前記感湿性活性医薬成分が最初に、少なくとも１つの加工溶媒中、少なくとも１つの医薬賦形剤と共に湿潤粒状化され、次に前記第２活性医薬成分と共に粒状化されることを特徴とする安定医薬組成物を提供する。この発明の観点の組合物は安定している。
In one aspect, the present invention provides:
a) a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient, preferably cilazapril; and b) a second active pharmaceutical ingredient, preferably hydrochlorothiazide, wherein said moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is initially at least one in at least one processing solvent. A stable pharmaceutical composition is provided that is wet granulated with one pharmaceutical excipient and then granulated with the second active pharmaceutical ingredient. The combination according to this aspect of the invention is stable.
本発明においては、第１の湿潤粒状化段階は好ましくは、有意な割合の第２活性医薬成分を含むべきではなく、そして最も好ましくは、いずれの第２活性医薬成分も含まない。好ましくは、少なくとも１つの賦形剤は結合剤であり、そして医薬組成物は少なくとも２種の医薬賦形剤を含んで成る。 In the present invention, the first wet granulation stage should preferably not contain a significant proportion of the second active pharmaceutical ingredient, and most preferably does not contain any second active pharmaceutical ingredient. Preferably, at least one excipient is a binder and the pharmaceutical composition comprises at least two pharmaceutical excipients.
好ましくは、組成物における感湿性活性医薬成分の量は、組成物の合計重量の約0.1％〜約25％、より好ましくは約0.5％〜約15％である。最も好ましくは、組成物における感湿性活性医薬成分の量は、組成物の合計重量の約0.6％〜約2.7％である。好ましくは、感湿性活性医薬成分は、シラザプリルである。 Preferably, the amount of moisture sensitive active pharmaceutical ingredient in the composition is from about 0.1% to about 25%, more preferably from about 0.5% to about 15% of the total weight of the composition. Most preferably, the amount of moisture sensitive active pharmaceutical ingredient in the composition is from about 0.6% to about 2.7% of the total weight of the composition. Preferably, the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is cilazapril.
好ましくは、組成物における第２活性医薬成分の量は、組成物の合計重量の約１％〜約25％、より好ましくは約３％〜約15％である。最も好ましくは、組成物における第2活性医薬成分の量は、組成物の合計重量の約５％〜約10％である。好ましくは、感湿性活性医薬成分が“ACEインヒビター”である場合、第２活性医薬成分は好ましくは、利尿薬物、より好ましくはチアジン誘導体、最も好ましくはヒドロクロロチアジド（HCTZ）である。 Preferably, the amount of the second active pharmaceutical ingredient in the composition is about 1% to about 25%, more preferably about 3% to about 15% of the total weight of the composition. Most preferably, the amount of the second active pharmaceutical ingredient in the composition is about 5% to about 10% of the total weight of the composition. Preferably, when the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is an “ACE inhibitor”, the second active pharmaceutical ingredient is preferably a diuretic drug, more preferably a thiazine derivative, most preferably hydrochlorothiazide (HCTZ).
本発明はさらに、感湿性活性医薬成分、第２活性医薬成分及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る安定医薬組成物を供給し、ここで前記組成物は、アルミニウム−アルミニウムコールドフォームブリスターと少なくとも同じ効果的である防湿性質を有するパッケージにおける貯蔵の後、３％以下（感湿性活性医薬成分の初期量のw/w）の主要分解生成物を含む。好ましくは、上記のような貯蔵の後、本発明の安定医薬組成物における主要分解生成物の濃度は、２％以下である。より好ましくは、上記のような貯蔵の後、本発明の安定医薬組成物における主要分解生成物の濃度は、１％以下である。貯蔵は、55℃の温度での14日間の貯蔵、及び40℃の温度及び75％の相対湿度での３ヶ月の貯蔵を含んで成る。分解生成物は、HPLC分析により検出され得る。好ましくは、感湿性活性医薬成分は、シラザプリルであり、そして分解生成物はその主要分解生成物シラザプリラットである。好ましくは、第２医薬生成物はHCTZである。 The present invention further provides a stable pharmaceutical composition comprising a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient, a second active pharmaceutical ingredient and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein the composition comprises aluminum-aluminum After storage in a package with moisture barrier properties that is at least as effective as cold foam blisters, it contains less than 3% (w / w of the initial amount of moisture sensitive active pharmaceutical ingredient) of major degradation products. Preferably, after storage as described above, the concentration of major degradation products in the stable pharmaceutical composition of the present invention is 2% or less. More preferably, after storage as described above, the concentration of major degradation products in the stable pharmaceutical composition of the present invention is 1% or less. Storage comprises 14 days storage at a temperature of 55 ° C. and 3 months storage at a temperature of 40 ° C. and 75% relative humidity. Degradation products can be detected by HPLC analysis. Preferably, the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is cilazapril and the degradation product is its main degradation product cilazapril. Preferably, the second pharmaceutical product is HCTZ.
従って、本発明の安定医薬組成物は、貯蔵に基づいて、感湿性医薬成分シラザプリルの合計量の重量当たり、３重量％以下、好ましくは２重量％以下、最も好ましくは１重量％以下のその主要分解シラザプリラット生成物を含んで成ることにより特徴づけられる、感湿性活性医薬成分及び第２医薬成分の医薬生成物を供給する。 Therefore, the stable pharmaceutical composition of the present invention has a main content of not more than 3% by weight, preferably not more than 2% by weight, most preferably not more than 1% by weight, based on storage, based on the weight of the total amount of moisture sensitive pharmaceutical ingredient cilazapril A pharmaceutical product of a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient and a second pharmaceutical ingredient is provided, characterized by comprising a decomposed silazaprirat product.
シラザプリラットが次の構造を有することは理解されている：
好ましくは、本発明の安定性医薬組成物は、その組成物の合計重量の少なくとも約４％の結合剤を含んで成る。好ましくは、前記医薬組成物は、その組成物の合計重量の約４％〜約20％、より好ましくは約５％〜約10％の結合剤を含んで成る。例えば、結合剤は、１又は複数のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン（PVP）及びその誘導体、ポリビニルアセテート（PVA）又はポリビニルアルコールを含んで成る。本発明における結合剤としての適切なセルロース誘導体の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）又はヒドロキシプロピルセルロース（HPC）である。 Preferably, the stable pharmaceutical composition of the present invention comprises at least about 4% binder by total weight of the composition. Preferably, the pharmaceutical composition comprises from about 4% to about 20% of the total weight of the composition, more preferably from about 5% to about 10% binder. For example, the binder comprises one or more cellulose derivatives, polyvinyl pyrrolidone (PVP) and its derivatives, polyvinyl acetate (PVA) or polyvinyl alcohol. Examples of suitable cellulose derivatives as binders in the present invention are hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or hydroxypropylcellulose (HPC).
より好ましくは、結合剤は、N−ビニル−２−ピロリドン及び酢酸ビニルの合成の60：40のランダム線状コポリマーであり、そしてポリビニルピロリドン（PVP）ホモポリマーに比較して、低められた親水性及び低められたポリマーガラス転移温度（Tg）を有する、コポビドン、例えばPlasdone（商標） S-630 (コポビドン)である。本発明の安定医薬組成物においては、この結合剤は、加工溶媒中、感湿性活性医薬成分及び１又は複数の賦形剤と共に湿潤粒状化され、湿潤粒状物が形成され、その後、湿潤粒状物が第２薬物物質と共に粒状化される。 More preferably, the binder is a 60:40 random linear copolymer of the synthesis of N-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate and has reduced hydrophilicity compared to polyvinylpyrrolidone (PVP) homopolymer. And a copovidone having a reduced polymer glass transition temperature (Tg), such as Plasdone ™ S-630 (copovidone). In the stable pharmaceutical composition of the present invention, the binder is wet granulated with a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient and one or more excipients in a processing solvent to form a wet granulate, followed by a wet granulate. Is granulated with the second drug substance.
本発明の感湿性活性医薬成分を含んで成る安定性医薬組成物はさらに、賦形剤、例えば錠剤及びカプセル充填剤及び希釈剤（例えば、微晶性セルロース、ラクトース、澱粉及び三塩基性リン酸カルシウム）、砕解剤（例えば、澱粉、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びナトリウム澱粉グリコレート）、潤滑剤（例えば、コロイド状二酸化珪素及びタルク）、及び滑剤（例えば、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸及びステアリルフマル酸ナトリウム）を含むことができる。 The stable pharmaceutical composition comprising the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient of the present invention further comprises excipients such as tablets and capsule fillers and diluents (eg microcrystalline cellulose, lactose, starch and tribasic calcium phosphate). , Disintegrants (eg starch, croscarmellose sodium, crospovidone and sodium starch glycolate), lubricants (eg colloidal silicon dioxide and talc), and lubricants (eg sodium stearate, sodium lauryl sulfate, stearin) Acid and sodium stearyl fumarate).
より特定には、本発明の医薬組成物への使用のための適切な希釈剤及び充填剤は、微晶性セルロース（例えば、Avicel（商標））、ラクトース、澱粉、予備ゲル化された澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。 More particularly, suitable diluents and fillers for use in the pharmaceutical compositions of the present invention are microcrystalline cellulose (eg, Avicel ™), lactose, starch, pregelatinized starch, Calcium carbonate, calcium sulfate, sugar, dextrate, dextrin, dextrose, dibasic calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, mannitol, powdered cellulose, sodium chloride, sorbitol And talc.
好ましくは、本発明の医薬組成物は、より好ましくは、生成物の合計重量の約50％〜約65％、最も好ましくは約55％〜約60％の量で、ラクトース一水和物を含む。
他の好ましい態様においては、本発明の医薬組成物は、より好ましくは、組成物の合計重量の約１％〜約２％の量でタルクを含む。
医薬組成物はまた、上記に特定される量でラクトース一水和物及びタルクを含むことができる。
Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention comprises lactose monohydrate more preferably in an amount of about 50% to about 65%, most preferably about 55% to about 60% of the total weight of the product. .
In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention more preferably comprises talc in an amount of about 1% to about 2% of the total weight of the composition.
The pharmaceutical composition may also comprise lactose monohydrate and talc in the amounts specified above.
投与形、例えば錠剤に圧縮される本発明の固体医薬組成物は、その組成物への砕解剤の添加を包含する。砕解剤は、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ac Di Sol（商標）, Primellose（商標））、クロスポビドン（例えば、Kollidon（商標）、Polyplasdone（商標））、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、予備ゲル化された澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート（例えば、Explotab（商標）, Primoljel（商標））及び澱粉を包含する。 A solid pharmaceutical composition of the invention that is compressed into a dosage form, such as a tablet, includes the addition of a disintegrant to the composition. Disintegrants include croscarmellose sodium (eg, Ac Di Sol ™, Primellose ™), crospovidone (eg, Kollidon ™, Polyplasdone ™), microcrystalline cellulose, polacrilin potassium, Includes powdered cellulose, pregelatinized starch, sodium starch glycolate (eg, Explotab ™, Primoljel ™) and starch.
好ましくは、本発明の医薬組成物は、より好ましくは、組成物の合計重量の約20％〜約30％、最も好ましくは約25％の量で、澱粉を含む。
潤滑剤は、圧縮の前、固体組成物の流動性を改良し、そして特に圧縮及びカプセル充填の間、計量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース及びタルクを包含する。
Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention comprises starch, more preferably in an amount of about 20% to about 30%, most preferably about 25% of the total weight of the composition.
Lubricants can be added to improve the flowability of the solid composition prior to compression and to improve metering accuracy, particularly during compression and capsule filling. Excipients that can function as lubricants include colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, powdered cellulose and talc.
滑剤は、付着を低め、そして/又は例えば色素からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウムは、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミドステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。 A lubricant may be added to the composition to reduce adhesion and / or facilitate release of the product from, for example, the dye. Lubricant: magnesium stearate, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmidostearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearic acid , Talc and zinc stearate.
好ましくは、本発明の医薬組成物は、より好ましくは、組成物の合計重量の約0.5％〜約1.5％、最も好ましくは約１％の量で、ステアリルフマル酸ナトリウムを含む。
製剤中に組込まれ得る他は賦形剤は、保存剤、界面活性剤、酸化防止剤、又は医薬産業において通常使用されるいずれかの他の賦形剤を包含する。
Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention comprises sodium stearyl fumarate, more preferably in an amount of about 0.5% to about 1.5%, most preferably about 1% of the total weight of the composition.
Other excipients that can be incorporated into the formulation include preservatives, surfactants, antioxidants, or any other excipient normally used in the pharmaceutical industry.
本発明の好ましい態様においては、安定製剤は、シラザプリル、HCTZ、コポビドン、ラクトース一水和物、ナトリウム澱粉グリコレート、タルクエキストラファイン、及びステアリルフマル酸ナトリウムを含んで成る。好ましくは、医薬組成物は、組成物の合計重量に基づいて、約0.5％〜約15％、より好ましくは約0.6％〜約2.7％の量でのシラザプリル、約３％〜約15％、より好ましくは約５％〜約10％の量でのHCTZ、約50％〜約65％、より好ましくは約55％〜約60％の量でのラクトース・一水和物、約１％〜約２％の量でのタルク、約20％〜約30％、より好ましくは約25％の量での澱粉、約４％〜約20％、より好ましくは５％〜10％の量での結合剤、好ましくはコポビドン、及び約0.5％〜約1.5％、より好ましくは約１％の量でのステアリルフマル酸ナトリウムを含んで成る。 In a preferred embodiment of the invention, the stable formulation comprises cilazapril, HCTZ, copovidone, lactose monohydrate, sodium starch glycolate, talc extra fine, and sodium stearyl fumarate. Preferably, the pharmaceutical composition is cilazapril in an amount of about 0.5% to about 15%, more preferably about 0.6% to about 2.7%, about 3% to about 15%, and more based on the total weight of the composition. Preferably, HCTZ in an amount of about 5% to about 10%, lactose monohydrate in an amount of about 50% to about 65%, more preferably about 55% to about 60%, about 1% to about 2 % Talc, about 20% to about 30%, more preferably about 25% starch, about 4% to about 20%, more preferably 5% to 10% binder, Preferably it comprises copovidone and sodium stearyl fumarate in an amount of about 0.5% to about 1.5%, more preferably about 1%.
本発明の固形組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮された組成物を包含する。投与形は、経口、頬及び直腸投与のために適切な投与形を包含する。いずれかの場合、最も適切な投与は処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。投与形は便利には、単位投与形で提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。 The solid compositions of the present invention include powders, granules, agglomerates and compressed compositions. Dosage forms include those suitable for oral, buccal and rectal administration. In any case, the most suitable administration will depend on the nature and severity of the condition being treated, but the most preferred route of the present invention is oral. The dosage form is conveniently provided in a unit dosage form and can be prepared by any method well known in the pharmaceutical industry.
本発明の医薬組成物は、いずれかの投与形、例えば錠剤の形での圧縮された顆粒で調製され得る。また、前−圧縮段階において本発明の方法により得られる、圧縮されていない顆粒及び粉末混合物は、単純には、カプセル又は香剤の投与形で供給され得る。従って、本発明の医薬組成物の投与形は、錠剤、粉末、カプセル、香剤、等のような固体投与形を包含する。本発明の投与形はまた、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は粒状化された固形組成物を、ハード又はソフトシェル内に含むカプセルでもあり得る。前記シェルは、ゼラチンからの製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、並びに不透明剤又は着色剤を含むことができる。 The pharmaceutical composition of the invention can be prepared in compressed granules in any dosage form, for example in the form of a tablet. Also, the uncompressed granule and powder mixture obtained by the method of the invention in the pre-compression stage can simply be supplied in capsule or fragrance dosage form. Accordingly, dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include solid dosage forms such as tablets, powders, capsules, fragrances and the like. The dosage form of the present invention may also be a capsule containing the composition, preferably a powdered or granulated solid composition of the present invention, in a hard or soft shell. The shell is manufactured from gelatin and can optionally include plasticizers such as glycerin and sorbitol, and opacifiers or colorants.
感湿性活性医薬成分、好ましくはシラザプリル、及び第２薬物物質、好ましくはHCTZを含んで成る固形組成物が本発明に従って調製されると、それは好ましくは、医薬製剤、例えば従来の投与形、例えば錠剤及びカプセル中に配合される。錠剤は好ましい投与形である。さらに、錠剤は任意の化粧錠剤被膜により被覆され得る。より好ましくは、この化粧被膜は、“防湿”性質を有する。この防湿性湿は、敏感なコアーのための環境湿気に対する保護を提供し、生成物安定性を増強し、そして保存寿命を改良する。好ましくは、化粧被膜は、ポリビニルアルコールに基づいての錠剤被膜である。より好ましくは、化粧被膜は、ポリビニルアルコール、タルク及びポリエチレングリコール（PEG）を含んで成る。最も好ましくは、化粧被膜はさらに、不透明剤及び/又は着色剤、例えば二酸化チタン及び/又は酸化鉄を含んで成る。 When a solid composition comprising a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient, preferably cilazapril, and a second drug substance, preferably HCTZ, is preferably prepared according to the present invention, it is preferably a pharmaceutical formulation such as a conventional dosage form such as a tablet. And in a capsule. Tablets are the preferred dosage form. In addition, the tablets can be coated with any cosmetic tablet coating. More preferably, the decorative coating has “moisture-proof” properties. This moisture barrier provides protection against environmental moisture for sensitive cores, enhances product stability, and improves shelf life. Preferably, the cosmetic coating is a tablet coating based on polyvinyl alcohol. More preferably, the cosmetic coating comprises polyvinyl alcohol, talc and polyethylene glycol (PEG). Most preferably, the decorative coating further comprises an opacifier and / or colorant, such as titanium dioxide and / or iron oxide.
被覆懸濁液のための粉末混合物の市販シリーズ、例えばポリビニルアルコールに基づかれる、Colorconから入手できるOpadry（商標） II85Fシリーズ（防湿性質を有する被膜）がそのような化粧被膜の例である。ポリビニルアルコールの他に、このOpadryシリーズの製品は、タルク、PEG3350、二酸化チタン及び顔料を含んで成る。好ましくは、本発明の錠剤は、錠剤重量の約２％〜６％、より好ましくは約2.5％〜約4.5％、最も好ましくは約３％〜約3.5％の化粧被膜を含んで成る。 Commercial series of powder mixtures for coating suspensions, such as the Opadry ™ II85F series (coats with moisture barrier properties) available from Colorcon, based on polyvinyl alcohol, are examples of such cosmetic coatings. In addition to polyvinyl alcohol, this Opadry series of products comprises talc, PEG 3350, titanium dioxide and pigments. Preferably, the tablets of the present invention comprise from about 2% to 6% of the tablet weight, more preferably from about 2.5% to about 4.5%, most preferably from about 3% to about 3.5% of the cosmetic coating.
もう１つの態様においては、本発明は、感湿性活性医薬成分及び第２活性医薬成分を含んで成る医薬組成物の調製方法であって、
ａ）感湿性活性医薬成分を供給し；
ｂ）前記感湿性活性医薬成分と、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを混合し、混合物を形成し；
ｃ）前記混合物を、１又は複数の加工溶媒に溶解された結合剤賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化し、湿潤粒状物を形成し；
ｄ）第２活性医薬成分及び任意には１又は複数の医薬賦形剤を含んで成る材料を供給し；そして
ｅ）段階ｃ）からの湿潤粒状物に、段階ｄ）からの材料を添加し、組合された粒状物を形成する段階を含んで成り、
ここで段階ｄ）の前記材料が、第２医薬成分及び１又は複数の医薬賦形剤を含んで成る場合、前記材料は任意には、前記第２医薬成分と１又は複数の医薬賦形剤とを混合することにより得られる混合物であることを特徴とする方法を提供する。
In another aspect, the invention provides a method for preparing a pharmaceutical composition comprising a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient and a second active pharmaceutical ingredient comprising:
a) supplying a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient;
b) mixing said moisture sensitive active pharmaceutical ingredient with at least one pharmaceutically acceptable excipient to form a mixture;
c) wet granulating the mixture with a solution of binder excipients dissolved in one or more processing solvents to form wet granules;
d) supplying a material comprising a second active pharmaceutical ingredient and optionally one or more pharmaceutical excipients; and e) adding the material from step d) to the wet granulate from step c) Comprising the step of forming a combined granulate,
Where the material of step d) comprises a second pharmaceutical ingredient and one or more pharmaceutical excipients, the material optionally comprises the second pharmaceutical ingredient and one or more pharmaceutical excipients. The method is characterized in that it is a mixture obtained by mixing.
好ましくは、感湿性活性医薬成分は、シラザプリルであり、そして第２活性医薬成分はヒドロクロロチアジド（HCTZ）である。好ましい態様においては、段階ｂ）に使用される医薬成分は結合剤を含まない。
好ましくは、組成物における感湿性活性医薬成分の量は、組成物の合計重量の約0.1％〜約25％、より好ましくは約0.5〜約15％である。組成物における感湿性活性医薬成分の最も好ましい量は、組成物の合計重量の約0.6％〜約2.7％である。好ましくは、感湿性活性医薬成分はシラザプリルである。
Preferably, the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is cilazapril and the second active pharmaceutical ingredient is hydrochlorothiazide (HCTZ). In a preferred embodiment, the pharmaceutical ingredient used in step b) does not contain a binder.
Preferably, the amount of moisture sensitive active pharmaceutical ingredient in the composition is from about 0.1% to about 25%, more preferably from about 0.5 to about 15% of the total weight of the composition. The most preferred amount of moisture sensitive active pharmaceutical ingredient in the composition is from about 0.6% to about 2.7% of the total weight of the composition. Preferably, the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is cilazapril.
好ましくは、組成物における第２活性医薬成分の量は、組成物の合計重量の約１％〜約25％、より好ましくは約３％〜約15％である。組成物における第２活性医薬成分の最も好ましい量は、組成物の合計重量の約５％〜約10％である。好ましくは、感湿性活性医薬成分がACEインヒビターである場合、第２活性医薬成分は、ヒドロクロロチアジ（HCTZ）である。 Preferably, the amount of the second active pharmaceutical ingredient in the composition is about 1% to about 25%, more preferably about 3% to about 15% of the total weight of the composition. The most preferred amount of the second active pharmaceutical ingredient in the composition is about 5% to about 10% of the total weight of the composition. Preferably, when the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is an ACE inhibitor, the second active pharmaceutical ingredient is hydrochlorothiadi (HCTZ).
本発明の医薬組成物の調製においては、典型的な粒状化工程は、感湿性活性成分及びたぶん賦形剤をミキサーにおいて混合することを包含する。結合剤が粒状化のために使用される加工溶媒に溶解されるが、但し結合剤の追加の部分又はもう１つの結合剤は、感湿性薬剤物質と共に、乾燥混合状態において添加される賦形剤の１つであり得る。粒状化/加工溶媒、溶液又は懸濁液がミキサーにおいて乾燥粉末に添加され、そして混合され、湿潤粒状物が形成される。第２薬物物質が、湿潤粒状物に、単独で又は任意には、加工溶媒中、１又は複数の賦形剤と共に添加され、そして所望する特徴が達成されるまで、混合される。 In preparing the pharmaceutical composition of the present invention, a typical granulation process involves mixing the moisture sensitive active ingredient and possibly excipients in a mixer. The binder is dissolved in the processing solvent used for granulation, provided that an additional part of the binder or another binder is added together with the moisture sensitive drug substance in a dry mixed state. Can be one of the following. The granulation / processing solvent, solution or suspension is added to the dry powder in a mixer and mixed to form a wet granulate. A second drug substance is added to the wet granulate, alone or optionally in processing solvent, with one or more excipients, and mixed until the desired characteristics are achieved.
これは通常、適切な硬度、溶解、内容物均一性、及び他の物理的特性を有する錠剤の生成のための適切な特性のものである顆粒を生成する。湿潤粒状化段階の後、生成物はほとんど乾燥され、そして次に、乾燥の後、微粉砕され、所望するサイズ範囲内の主要％の生成物が得られる。好ましくは、湿潤粒状化の後、生成物は、乾燥減量（LOD）が約2.5％以下、より好ましくは約1.5％以下になるまで、乾燥される。好ましくは、生成物は、微粉砕されるか、又は1mmの開口スクリーン、より好ましくは0.8mmの開口スクリーンを通して分類される。 This usually produces granules that are of the proper properties for the production of tablets with appropriate hardness, dissolution, content uniformity, and other physical properties. After the wet granulation stage, the product is almost dried, and then, after drying, it is pulverized to obtain a major percent product within the desired size range. Preferably, after wet granulation, the product is dried until the loss on drying (LOD) is about 2.5% or less, more preferably about 1.5% or less. Preferably, the product is pulverized or classified through a 1 mm aperture screen, more preferably a 0.8 mm aperture screen.
好ましくは、本発明の安定性医薬組成物は、適切な溶媒/加工溶媒と共に湿潤粒状化することにより調製される。適切な溶媒/加工溶媒は、選択された結合剤を溶解することができる。好ましくは、溶媒/加工溶媒は、少なくとも10％（w/w）の濃度に達するまで、結合剤を溶解することができる。より好ましくは、溶媒/加工溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、水及びそれらの組合せから成る群から選択される。好ましくは、湿潤粒状化により調製される安定製剤は、その製剤の重量の少なくとも４％、好ましくは約４％〜約20％、より好ましくは約５％〜約10％の結合剤を含んで成る。 Preferably, the stable pharmaceutical composition of the present invention is prepared by wet granulation with a suitable solvent / processing solvent. A suitable solvent / processing solvent can dissolve the selected binder. Preferably, the solvent / processing solvent can dissolve the binder until a concentration of at least 10% (w / w) is reached. More preferably, the solvent / processing solvent is selected from the group consisting of ethanol, isopropyl alcohol, water, and combinations thereof. Preferably, the stable formulation prepared by wet granulation comprises at least 4%, preferably from about 4% to about 20%, more preferably from about 5% to about 10% of the binder by weight of the formulation. .
本発明の方法に使用するための適切な結合剤は、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン（PCP）及びその誘導体、ポリビニルアセテート（PVA）、又はポリビニルアルコールを包含する。好ましくは、結合剤は少なくともコポビドンを含んで成り、そしてより好ましくは、結合剤はエタノール又は水の溶液として適用される。エタノール又は水中、結合剤の好ましい溶液は、約25％〜約55％（w/w）の結合剤、好ましくはコポビドン、より好ましくは約30％〜約50％（w/w）の結合剤、好ましくはコポビドンを含んで成る。 Suitable binders for use in the method of the present invention include cellulose derivatives, polyvinyl pyrrolidone (PCP) and its derivatives, polyvinyl acetate (PVA), or polyvinyl alcohol. Preferably, the binder comprises at least copovidone, and more preferably the binder is applied as a solution in ethanol or water. Preferred solutions of the binder in ethanol or water are about 25% to about 55% (w / w) binder, preferably copovidone, more preferably about 30% to about 50% (w / w) binder, Preferably it comprises copovidone.
さらに、引用により本明細書に組込まれる、2006年6月2日に出願されたアメリカ同時継続出願11/446,336号はさらに、湿潤粒状化を用いての、感湿性活性医薬成分を含んで成る安定医薬組成物の調製を記載する。感湿性活性医薬成分及び結合剤を含んで成る湿潤粒状物の調製方法が本明細書に記載される。 In addition, US co-pending application 11 / 446,336, filed June 2, 2006, which is incorporated herein by reference, further comprises a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient using wet granulation. The preparation of a pharmaceutical composition is described. Described herein are methods for preparing wet granules comprising a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient and a binder.
本発明の方法はさらに、本発明の医薬組成物の錠剤又はカプセルの調製段階も包含する。そのような錠剤の調製においては、前記方法はさらに、
ｆ）段階e)からの前記組合された粒状物と、１又は複数の賦形剤とを混合し、最終ブレンドを形成し；
ｇ）前記最終ブレンドを錠剤に圧縮し；そして
ｈ）任意には、前記錠剤を化粧被膜により被覆する段階を含んで成る。好ましくは、化粧被膜は、防湿性質を有する。そのような化粧被膜の例は、ポリビニルアルコールに基づく錠剤被膜である。
The method of the present invention further includes the step of preparing a tablet or capsule of the pharmaceutical composition of the present invention. In the preparation of such tablets, the method further comprises
f) mixing the combined granulate from step e) with one or more excipients to form a final blend;
g) compressing the final blend into tablets; and h) optionally comprising coating the tablets with a cosmetic coating. Preferably, the decorative coating has moisture-proof properties. An example of such a cosmetic coating is a tablet coating based on polyvinyl alcohol.
錠剤の任意の化粧被膜は好ましくは、約10％〜約25％、好ましくは約12％〜約15％、より好ましくは約12％〜約13％の化粧被膜のための粉末混合物を含んで成る懸濁液を調製し、そしてその懸濁液を錠剤上に適用することを含んで成る。化粧被膜懸濁液は好ましくは、錠剤が約２％〜約６％、好ましくは2.5％〜約4.5％の錠剤化粧被膜を含んで成るよう調製される。本発明における錠剤化粧被膜は、“防湿”性質を有する。ポリビニルアルコールに基づかれる、Colorconから入手できるOpadry（商標） II85Fシリーズとして市販されている、被膜懸濁液のための市販のシリーズの粉末混合物が、防湿性質を有するそのような化粧被膜の例である。 The optional cosmetic coating of the tablet preferably comprises from about 10% to about 25%, preferably from about 12% to about 15%, more preferably from about 12% to about 13% of the powder mixture for the cosmetic coating. Preparing a suspension and applying the suspension onto a tablet. The cosmetic coating suspension is preferably prepared such that the tablet comprises from about 2% to about 6%, preferably from 2.5% to about 4.5% tablet cosmetic coating. The tablet cosmetic film in the present invention has a “moisture-proof” property. Commercial series powder blends for coating suspensions, marketed as Opadry ™ II85F series available from Colorcon, based on polyvinyl alcohol, are examples of such cosmetic coatings with moisture-proof properties. .
ハード又はソフトシェルのいずれかを含んで成り、そして本発明の組成物を含むカプセルが調製され得る。シェルはゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。本発明のカプセル充填物は、錠剤化に関して記載される顆粒、すなわち１又は複数の賦形剤と共に混合される本発明の顆粒組成物の最終ブレンドを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。さらに、そのようなカプセルは、医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。 Capsules comprising either a hard or soft shell and containing the composition of the invention can be prepared. The shell is made from gelatin and optionally includes plasticizers such as glycerin and sorbitol, and opacifiers or colorants. The capsule filling of the present invention comprises the granules described for tableting, i.e. the final blend of the granule composition of the present invention mixed with one or more excipients, however, they are final tableted. I can't leave it to the stage. Furthermore, such capsules can be prepared by any method well known in the pharmaceutical industry.
さらに、好ましくは態様においては、本発明は、
ａ）シラサプリル、ラクトース、タルク及び澱粉を混合し；
ｂ）段階ａ）から得られる混合物に、結合剤、好ましくはコポビドンの溶液を添加し、湿潤粒状物を形成し；
ｃ）任意には、前記湿潤粒状物と追加の澱粉とを組合し、そして混合し；
ｄ）前記湿潤粒状物にHCTZを添加し、そして混合し；
ｅ）乾燥し、そして次に、前記粒状物を微粉砕し；そして
ｆ）段階ｅ）において得られた粒状物にステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、そして混合し、最終ブレンドを得ることを含んで成る、安定医薬組成物の調製方法を提供する。
Further preferably, in an embodiment, the present invention comprises:
a) Mixing silasupril, lactose, talc and starch;
b) To the mixture obtained from step a) is added a solution of a binder, preferably copovidone, to form wet granules;
c) optionally combining and mixing the wet granulate with additional starch;
d) Add HCTZ to the wet granulate and mix;
e) drying and then comminuting the granulate; and f) adding sodium stearyl fumarate to the granulate obtained in step e) and mixing to obtain the final blend. A method for preparing a stable pharmaceutical composition is provided.
本発明の組成物は、治療において有用である。特に、本発明の組成物は、高血圧の処理において有用である。
本発明はまた、感湿性活性医薬成分、好ましくはシラザプリル、第２活性医薬成分、好ましくはヒドロクロロチアジド及び少なくとも１つの医薬賦形剤を含んで成る安定医薬組成物の治療的有効量を、疾病、好ましく波高血圧を有する患者に投与することを含んで成る、前記患者の処理方法であって、前記活性医薬成分が少なくとも１つの医薬賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化されることを特徴とする方法を提供する。
The compositions of the present invention are useful in therapy. In particular, the compositions of the present invention are useful in the treatment of hypertension.
The present invention also provides a therapeutically effective amount of a stable pharmaceutical composition comprising a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient, preferably cilazapril, a second active pharmaceutical ingredient, preferably hydrochlorothiazide, and at least one pharmaceutical excipient. A method of treating a patient comprising administering to a patient with wave hypertension, wherein the active pharmaceutical ingredient is wet granulated with a solution of at least one pharmaceutical excipient. provide.
次の例は、本発明をさらに例示するために提供される。それらの例は、本発明を制限するものではない。 The following examples are provided to further illustrate the present invention. These examples are not intended to limit the invention.
例１：湿潤粒状化、結合剤としてのヒプロメロース（HPMC）、１段階粒状化：
高剪断ミキサーにおいて、次のものを１分間、混合した：7.8gのシラザプリル・一水和物、178.8gのラクトース・一水和物、4.5gのタルクエキストラファイン、18.8gのヒドロクロロチアジド及び75.0gの澱粉。ヒプロメロースの20％（w/w）水溶液60gを添加し、そしてその塊状物を高剪断ミキサーにおいて４分間、混合した。6gの水を添加し、そしてそのブレンドを高剪断ミキサーにおいて１分間、混合した。得られる粒状物を、流動層ドライヤーを用いて乾燥し、そして乾燥粒状物を、0.8mmのスクリーンを通して振動グラニュレーターにおいて微粉砕した。微粉砕された粒状物を、2.7gのスクリーンされたステアリルフマル酸ナトリウムと共に組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合した。
Example 1: wet granulation, hypromellose (HPMC) as binder, one-step granulation :
In a high shear mixer, the following were mixed for 1 minute: 7.8 g cilazapril monohydrate, 178.8 g lactose monohydrate, 4.5 g talc extra fine, 18.8 g hydrochlorothiazide and 75.0 g starch. 60 g of a 20% (w / w) aqueous solution of hypromellose was added and the mass was mixed in a high shear mixer for 4 minutes. 6 g of water was added and the blend was mixed for 1 minute in a high shear mixer. The resulting granulate was dried using a fluid bed dryer, and the dried granulate was pulverized in a vibrating granulator through a 0.8 mm screen. The comminuted granulate was combined with 2.7 g of screened sodium stearyl fumarate and mixed for 5 minutes in a Y-corn blender.
錠剤を、回転錠剤プレスにおいて最終ブレンドから圧縮した。錠剤を、アルミニウム箔により被覆された、低温形成されたアルミニウムブリスターに包装した。包装された錠剤を55℃で貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットを、HPLC方法を用いて試験した。 Tablets were compressed from the final blend in a rotary tablet press. The tablets were packaged in cold formed aluminum blisters coated with aluminum foil. Packaged tablets were stored at 55 ° C. The main degradation product Cilazaprit rat was tested using HPLC method.
例２：湿潤粒状化、結合剤としてのコポビドン、１段階粒状化：
高剪断ミキサーにおいて、次のものを１分間、混合した：5.2gのシラザプリル・一水和物、115.3gのラクトース・一水和物、3.0gのタルクエキストラファイン、12.5gのヒドロクロロチアジド及び50.0gの澱粉。コポビドンの36.4％（w/w）水溶液33gを添加し、そしてその塊状物を高剪断ミキサーにおいて３分間、混合した。得られる粒状物を、流動層ドライヤーを用いて乾燥し、そして乾燥粒状物を、0.8mmのスクリーンを通して振動グラニュレーターにおいて微粉砕した。微粉砕された粒状物を、1.6gのスクリーンされたステアリルフマル酸ナトリウムと共に組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合した。
Example 2: wet granulation, copovidone as binder, one-step granulation :
In a high shear mixer, the following were mixed for 1 minute: 5.2 g cilazapril monohydrate, 115.3 g lactose monohydrate, 3.0 g talc extra fine, 12.5 g hydrochlorothiazide and 50.0 g. starch. 33 g of a 36.4% (w / w) aqueous solution of copovidone was added and the mass was mixed in a high shear mixer for 3 minutes. The resulting granulate was dried using a fluid bed dryer, and the dried granulate was pulverized in a vibrating granulator through a 0.8 mm screen. The milled granulate was combined with 1.6 g screened sodium stearyl fumarate and mixed for 5 minutes in a Y-corn blender.
錠剤を、回転錠剤プレスにおいて最終ブレンドから圧縮した。錠剤を、アルミニウム箔により被覆された、低温形成されたアルミニウムブリスターに包装した。包装された錠剤を55℃で貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットを、HPLC方法を用いて試験した。 Tablets were compressed from the final blend in a rotary tablet press. The tablets were packaged in cold formed aluminum blisters coated with aluminum foil. Packaged tablets were stored at 55 ° C. The main degradation product Cilazaprit rat was tested using HPLC method.
例３：湿潤粒状化、結合剤としてのヒプロメロース（HPMC）、２段階粒状化：
高剪断ミキサーにおいて、次のものを１分間、混合した：10.4gのシラザプリル・一水和物、238.4gのラクトース・一水和物、6.0gのタルクエキストラファイン及び100.0gの澱粉。ヒプロメロースの20％（w/w）水溶液80gを添加し、そしてその塊状物を高剪断ミキサーにおいて３分間、混合した。8.2gの水を添加し、そしてそのブレンドを高剪断ミキサーにおいて１分間、混合した。25.0gのヒドロクロロチアジドを、前記湿潤ブレンドに添加し、そしてその塊状物を高剪断ミキサーにおいて２分間、混合した。得られる粒状物を、流動層ドライヤーを用いて乾燥し、そして乾燥粒状物を、0.8mmのスクリーンを通して振動グラニュレーターにおいて微粉砕した。微粉砕された粒状物を、3.8gのスクリーンされたステアリルフマル酸ナトリウムと共に組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合した。
Example 3: wet granulation, hypromellose (HPMC) as binder, two-stage granulation :
In a high shear mixer, the following were mixed for 1 minute: 10.4 g cilazapril monohydrate, 238.4 g lactose monohydrate, 6.0 g talc extra fine and 100.0 g starch. 80 g of a 20% (w / w) aqueous solution of hypromellose was added and the mass was mixed in a high shear mixer for 3 minutes. 8.2 g of water was added and the blend was mixed for 1 minute in a high shear mixer. 25.0 g of hydrochlorothiazide was added to the wet blend and the mass was mixed in a high shear mixer for 2 minutes. The resulting granulate was dried using a fluid bed dryer, and the dried granulate was pulverized in a vibrating granulator through a 0.8 mm screen. The comminuted granulate was combined with 3.8 g of screened sodium stearyl fumarate and mixed for 5 minutes in a Y-corn blender.
錠剤を、回転錠剤プレスにおいて最終ブレンドから圧縮した。錠剤を、アルミニウム箔により被覆された、低温形成されたアルミニウムブリスターに包装した。包装された錠剤を55℃で貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットを、HPLC方法を用いて試験した。 Tablets were compressed from the final blend in a rotary tablet press. The tablets were packaged in cold formed aluminum blisters coated with aluminum foil. Packaged tablets were stored at 55 ° C. The main degradation product Cilazaprit rat was tested using HPLC method.
例４：湿潤粒状化、結合剤としてのコポビドン、２段階粒状化：
高剪断ミキサーにおいて、次のものを１分間、混合した：10.4gのシラザプリル・一水和物、234.4gのラクトース・一水和物、6.0gのタルクエキストラファイン及び100.0gの澱粉。コポビドンの36.4％（w/w）水溶液66gを添加し、そしてその塊状物を高剪断ミキサーにおいて10分間、混合した。25.0gのヒドロクロロチアジドを、前記湿潤ブレンドに添加し、そしてその塊状物を高剪断ミキサーにおいて２分間、混合した。得られる粒状物を、流動層ドライヤーを用いて乾燥し、そして乾燥粒状物を、0.8mmのスクリーンを通して振動グラニュレーターにおいて微粉砕した。微粉砕された粒状物を、3.9gのスクリーンされたステアリルフマル酸ナトリウムと共に組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合した。
Example 4: wet granulation, copovidone as binder, two-stage granulation :
In a high shear mixer, the following were mixed for 1 minute: 10.4 g cilazapril monohydrate, 234.4 g lactose monohydrate, 6.0 g talc extra fine and 100.0 g starch. 66 g of a 36.4% (w / w) aqueous solution of copovidone was added and the mass was mixed for 10 minutes in a high shear mixer. 25.0 g of hydrochlorothiazide was added to the wet blend and the mass was mixed in a high shear mixer for 2 minutes. The resulting granulate was dried using a fluid bed dryer, and the dried granulate was pulverized in a vibrating granulator through a 0.8 mm screen. The comminuted granulate was combined with 3.9 g of screened sodium stearyl fumarate and mixed for 5 minutes in a Y-corn blender.
錠剤を、回転錠剤プレスにおいて最終ブレンドから圧縮した。錠剤を、アルミニウム箔により被覆された、低温形成されたアルミニウムブリスターに包装した。
包装された錠剤を55℃で貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットを、HPLC方法を用いて試験した。
Tablets were compressed from the final blend in a rotary tablet press. The tablets were packaged in cold formed aluminum blisters coated with aluminum foil.
Packaged tablets were stored at 55 ° C. The main degradation product Cilazaprit rat was tested using HPLC method.
例５：湿潤粒状化、結合剤としてのコポビドン、２段階粒状化、第２粒状化段階において添加される澱粉及び粒状化溶液の一部：
高剪断ミキサーにおいて、次のものを１分間、混合した：5.2gのシラザプリル・一水和物、115.3gのラクトース・一水和物、及び3.0gのタルクエキストラファイン。コポビドンの36.4％（w/w）水溶液27.5gを添加し、そしてその塊状物を高剪断ミキサーにおいて1.7分間、混合した。50.0gの澱粉を前記湿潤ブレンドに添加し、そしてその塊状物を高剪断ミキサーにおいて２分間、混合した。
Example 5: wet granulation, copovidone as binder, two-stage granulation, starch added in the second granulation stage and part of granulation solution :
In a high shear mixer, the following were mixed for 1 minute: 5.2 g cilazapril monohydrate, 115.3 g lactose monohydrate, and 3.0 g talc extra fine. 27.5 g of a 36.4% (w / w) aqueous solution of copovidone was added and the mass was mixed in a high shear mixer for 1.7 minutes. 50.0 g starch was added to the wet blend and the mass was mixed in a high shear mixer for 2 minutes.
12.5gのヒドロクロロチアジドを、前記湿潤ブレンドに添加し、そしてその塊状物を高剪断ミキサーにおいて２０秒間、混合した。コポビドンの36.4％（w/w）水溶液5.5gを添加し、そしてその塊状物を高剪断ミキサーにおいて２分間、混合した。得られる粒状物を、流動層ドライヤーを用いて乾燥し、そして乾燥粒状物を、0.8mmのスクリーンを通して振動グラニュレーターにおいて微粉砕した。微粉砕された粒状物を、1.7gのスクリーンされたステアリルフマル酸ナトリウムと共に組合し、そしてY−コーンブレンダーにおいて５分間、混合した。 12.5 g of hydrochlorothiazide was added to the wet blend and the mass was mixed in a high shear mixer for 20 seconds. 5.5 g of a 36.4% (w / w) aqueous solution of copovidone was added and the mass was mixed in a high shear mixer for 2 minutes. The resulting granulate was dried using a fluid bed dryer, and the dried granulate was pulverized in a vibrating granulator through a 0.8 mm screen. The comminuted granulate was combined with 1.7 g of screened sodium stearyl fumarate and mixed for 5 minutes in a Y-corn blender.
錠剤を、回転錠剤プレスにおいて最終ブレンドから圧縮した。錠剤を、アルミニウム箔により被覆された、低温形成されたアルミニウムブリスターに包装した。包装された錠剤を55℃で貯蔵した。主要分解生成物シラザプリラットを、HPLC方法を用いて試験した。 Tablets were compressed from the final blend in a rotary tablet press. The tablets were packaged in cold formed aluminum blisters coated with aluminum foil. Packaged tablets were stored at 55 ° C. The main degradation product Cilazaprit rat was tested using HPLC method.
例６：シラザプリル及びHCTZの医薬組成物の安定性試験：
シラザプリル及びHCTZの混合物を湿潤粒状化する方法（“1段階湿潤粒状化方法”）において調製された、シラザプリル及びHCTZの医薬組成物の安定性と、最初にシラザプリルを湿潤粒状化し、湿潤粒状物を形成し、これにHCTZが添加される方法（“２段階湿潤粒状化方法”）において調製されたそのような医薬組成物の安定性とを比較する比較安定性試験を実施した。表３は、55℃の応力条件下でのそのような生成物（例１〜５）の４週間の貯蔵を示す。表における結果は、本発明のシラザプリル及びHCTZの医薬組成物の２段階湿潤粒状化方法が、１手段湿潤粒状化方法に比較して、安定医薬組成物を提供することを示す。
Example 6: Stability testing of pharmaceutical compositions of cilazapril and HCTZ :
The stability of the pharmaceutical composition of silazapril and HCTZ prepared in a method of wet granulating a mixture of cilazapril and HCTZ (“one-step wet granulation method”), A comparative stability test was performed comparing the stability of such a pharmaceutical composition formed in a method in which HCTZ was formed and added to this ("two-stage wet granulation method"). Table 3 shows the 4-week storage of such products (Examples 1-5) under stress conditions at 55 ° C. The results in the table show that the two-stage wet granulation method of the silazapril and HCTZ pharmaceutical composition of the present invention provides a stable pharmaceutical composition compared to the one-mean wet granulation method.
Claims (48)
ｂ）第２活性医薬成分を含んで成り、ここで前記感湿性活性医薬成分が最初に、少なくとも１つの加工溶媒中、少なくとも１つの医薬賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化され、次に前記第２活性医薬成分と共に粒状化されることを特徴とする安定医薬組成物。 a) a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient; and b) a second active pharmaceutical ingredient, wherein said moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is first with at least one solution of a pharmaceutical excipient in at least one processing solvent. A stable pharmaceutical composition characterized in that it is wet granulated and then granulated with said second active pharmaceutical ingredient.
ａ）感湿性活性医薬成分を供給し；
ｂ）前記感湿性活性医薬成分と、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを混合し、混合物を形成し；そして
ｃ）前記混合物を、１又は複数の加工溶媒に溶解された結合剤賦形剤の溶液と共に湿潤粒状化し、湿潤粒状物を形成し；
ｄ）第２活性医薬成分及び任意には１又は複数の医薬賦形剤を含んで成る材料を供給し；そして
ｅ）段階ｃ）からの湿潤粒状物に、段階ｄ）からの材料を添加し、組合された粒状物を形成する段階を含んで成り、
ここで段階ｄ）の前記材料が、第２医薬成分及び１又は複数の医薬賦形剤を含んで成る場合、前記材料は任意には、前記第２医薬成分と１又は複数の医薬賦形剤とを混合することにより得られる混合物である、方法。 A method for preparing a pharmaceutical composition comprising a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient and a second active pharmaceutical ingredient, comprising:
a) supplying a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient;
b) mixing the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient with at least one pharmaceutically acceptable excipient to form a mixture; and c) a binder dissolved in one or more processing solvents. Wet granulate with a solution of excipients to form wet granules;
d) supplying a material comprising a second active pharmaceutical ingredient and optionally one or more pharmaceutical excipients; and e) adding the material from step d) to the wet granulate from step c) Comprising the step of forming a combined granulate,
Where the material of step d) comprises a second pharmaceutical ingredient and one or more pharmaceutical excipients, the material optionally comprises the second pharmaceutical ingredient and one or more pharmaceutical excipients. A process obtained by mixing
ｆ）前記組合された粒状物と、１又は複数の賦形剤とを混合し、最終ブレンドを形成し；
ｇ）前記最終ブレンドを錠剤に圧縮し；そして
ｈ）任意には、前記錠剤を化粧被膜により被覆する段階を含んで成る請求項28記載の方法。 The method further comprises:
f) mixing the combined granulate with one or more excipients to form a final blend;
29. The method of claim 28, comprising g) compressing the final blend into tablets; and h) optionally coating the tablets with a cosmetic coating.
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