ES2708552T3 - Método para la preparación de un material particulado que contiene nicotina con una celulosa cristalina (en particular MCC) - Google Patents

Método para la preparación de un material particulado que contiene nicotina con una celulosa cristalina (en particular MCC) Download PDF

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Abstract

Método para la preparación de un material particulado que contiene nicotina para la liberación de nicotina, comprendiendo el método i) disolver nicotina o una sal, complejo o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma en un disolvente hidrófilo, y ii) atrapar la nicotina contenida en el disolvente hidrófilo en una celulosa microcristalina para obtener un material particulado, en el que la nicotina o la sal, complejo o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma se retiene dentro de los huecos de la celulosa microcristalina, y en el que la concentración de la nicotina o la sal, complejo o disolvente farmacéuticamente aceptable en el material particulado obtenido es de como máximo aproximadamente el 8% p/p, y calculándose la concentración como la base de nicotina.

Description

DESCRIPCION
Metodo para la preparacion de un material particulado que contiene nicotina con una celulosa cristalina (en particular MCC)
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de un material particulado que contiene nicotina que comprende una celulosa microcristalina en la que se ha incorporado nicotina o una sal, complejo o disolvente farmaceuticamente aceptable de la misma. El material particulado usado en composiciones farmaceuticas y para el metodo para tratar o prevenir la dependencia del tabaco, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y/o ADHD.
Antecedentes de la invencion
El tratamiento con productos que contienen nicotina produce hoy dia o bien cantidades demasiado pequenas de nicotina en plasma y/o bien perfiles plasmaticos con un pico demasiado plano y/o lento. El perfil plasmatico deseado es uno que tiene una captacion mas rapida de nicotina que otros productos de tratamiento comercializados. Para resolver este problema se prefiere nicotina en su forma de base. La nicotina en su forma de base se absorbe facilmente a traves de la mucosa oral pero es muy volatil y esta sujeta a degradacion oxidativa. Las sales de nicotina disponibles son compuestos mas estables pero no se absorben tan facilmente como la base libre. Con el fin de lidiar con los problemas de volatilidad y estabilidad de la base libre, son posibles diferentes tecnicas.
En el documento US 5.939.100 se incorpora nicotina en su forma de base en microesferas de almidon degradable. El uso de microesferas de almidon degradable con nicotina incorporada proporciona una matriz tridimensional que libera la nicotina de manera bastante mantenida segun ambas propiedades de union, matriz de nicotina-almidon y el perfil de degradacion biologica de las microesferas.
En el documento WO 91/09599 se produce un complejo de inclusion entre nicotina y p-ciclodextrina. La liberacion de nicotina del complejo producido se cargo en una bolsa porosa de material sintetico (tipo bolsa de te) y se midio el perfil plasmatico con una concentracion de nicotina pico (8 ng/ml) tras aproximadamente 45 min en seres humanos. La liberacion es muy dependiente de la afinidad de nicotina con p-ciclodextrina y se considera mas bien lenta.
En el documento US 4.967.773 se usa silice sintetica junto con nicotina. La razon de esto es garantizar la estabilidad en una pastilla para chupar en la que podria mezclarse nicotina, junto con silice, con lactosa. La manipulacion se realiza debido a la formulacion de un producto en el que se desean constituyentes incompatibles (nicotina y lactosa). En el documento US 4.907.605 se absorbe la nicotina en diferentes materiales insolubles en agua, por ejemplo papel, acetato de celulosa, polietileno o polipropileno. La nicotina sorbida va a liberarse lentamente en un entorno oral.
En el documento US 6.264.981 se presentan disoluciones solidas de diferentes principios activos con un agente de disolucion. La nicotina se menciona como principio activo junto con una lista de otras sustancias.
Tambien se describen productos de nicotina en los documentos US 5.362.496, WO 00/35295 y GB 2227659, en los que la nicotina esta dispersa en un absorbente tal como una celulosa microcristalina.
Ninguno de los documentos mencionados anteriormente ha abordado la necesidad de una nicotina de liberacion y absorcion verdaderamente rapida a traves de la mucosa oral en combinacion con alta estabilidad fisica y quimica. La necesidad de un portador solido es evidente, pero la combinacion de nicotina de sorcion en una matriz solida no es solo un problema de estabilidad si no, igualmente, si no mas importantes, son las propiedades de liberacion del portador.
Descripcion de la invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para la preparacion de un material particulado fisica y quimicamente estable que contiene nicotina que puede disenarse para liberar nicotina relativamente rapido a partir del material con el fin de permitir una rapida absorcion tras la administracion.
Por tanto, la presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de un material particulado que contiene nicotina para la liberacion de nicotina, comprendiendo el metodo
i) disolver nicotina o una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma en un disolvente hidrofilo, y
ii) atrapar la nicotina contenida en el disolvente hidrofilo en celulosa particulada altamente cristalina que contiene agregados de unidades cristalinas para obtener un material particulado, en el que la nicotina o una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma esta retenida dentro de los huecos de la celulosa cristalina.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que la sorcion de nicotina (por ejemplo en forma de una disolucion que contiene nicotina como base) sobre una celulosa microcristalina (MCC) da como resultado material particulado seco estable fisica y quimicamente con una liberacion muy rapida y completa in vitro. Los perfiles de disolucion de la base de nicotina a partir de un material particulado de este tipo pueden ser aproximadamente alrededor del 90% de la nicotina cargada liberada despues de 1 minuto en 1 litro de tampon fosfato, pH 7,4 mantenido a 37°C en un aparato de disolucion segun la USP, paleta.
Por tanto, en un aspecto la invencion proporciona un material particulado que contiene nicotina para liberacion de nicotina, comprendiendo el material una combinacion de nicotina o una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma y una celulosa microcristalina, liberando el material particulado, cuando se somete a prueba en una prueba de disolucion in vitro, al menos el 90% p/p tal como, por ejemplo al menos el 95% p/p de la nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma en el plazo de como maximo aproximadamente 30 min tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 25 min, como maximo aproximadamente 20 min, como maximo aproximadamente 15 min, como maximo aproximadamente 10 min, como maximo aproximadamente 7,5 min, como maximo aproximadamente 5 min, como maximo aproximadamente 4 min, como maximo aproximadamente 3 min o como maximo aproximadamente 2 min.
Mas especificamente, la invencion proporciona un material particulado para la rapida liberacion de nicotina, liberando el material, cuando se somete a prueba en una prueba de disolucion in vitro, al menos el 90% p/p tal como, por ejemplo al menos el 95% p/p de la nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma en el plazo de como maximo aproximadamente 20 min tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 15 min, como maximo aproximadamente 10 min, como maximo aproximadamente 7,5 min, como maximo aproximadamente 5 min, como maximo aproximadamente 4 min, como maximo aproximadamente 3 min, como maximo aproximadamente 2 min o como maximo aproximadamente 1 min.
El problema que va en paralelo con el tabaquismo son sus enormes implicaciones para la salud. Hoy en dia se estima que las enfermedades relacionadas con el tabaquismo provocan entre 3 y 4 millones de muertes anuales. Esta triste consecuencia del tabaquismo ha llevado a muchas asociaciones medicas y autoridades sanitarias a tomar acciones muy energicas contra el uso del tabaco. Mas recientemente, la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) ha hecho del control del tabaco una prioridad a la par con el control de la malaria.
El tabaquismo puede dar como resultado un trastorno de dependencia. La OMS tiene en su Clasificacion Internacional de Trastornos un diagnostico de dependencia del tabaco. Otros como la Asociacion Americana de Psiquiatria etiquetan la adiccion como dependencia de la nicotina.
La nicotina es la segunda droga mas usada del mundo, despues de la cafeina del cafe y el te. A pesar de que el tabaquismo esta disminuyendo en muchos paises desarrollados hoy en dia, es dificil ver como las sociedades podrian deshacerse de la segunda droga mas usada del mundo. Las sociedades ni siquiera tienen exito en protegerse a si mismas frente a las drogas ilegales que tienen efectos psicotoxicos mas profundos. Por tanto, es muy probable que cuando el tabaquismo se prohiba mas o menos a nivel social y legal, habra una necesidad de descubrir otras formas de tomar nicotina. Los medicamentos que contienen nicotina son actualmente los tratamientos dominantes para la dependencia del tabaco. Tambien hay evidencia de un uso mas amplio de estos medicamentos, como la reduccion del tabaquismo y el mantenimiento/sustitucion a largo plazo. Sin embargo, los productos no son muy aceptables para muchos fumadores. Entre otras cosas, estan demasiado lejos del cigarrillo en algunas de sus caracteristicas principales.
Cuando se inhala el humo de un cigarrillo, la nicotina alcanza sus dianas en el cerebro en aproximadamente 10 segundos. La mayoria de los cigarrillos contienen normalmente 10 - 15 mg de nicotina. La mayor parte de esa nicotina no la usa el fumador, puesto que gran parte del humo no se inhala y, ademas, queda una buena cantidad de estos 10-15 mg en la colilla. Cuando el cigarrillo se consume solo y se olvida en un cenicero, se absorbe menos nicotina que cuando un fumador fuma un cigarrillo con avidez, por ejemplo, despues de una reunion larga. En promedio se absorbe algo entre 0,5 - 2 mg/cigarrillo. La absorcion es casi el 100% de lo que entra en las vias respiratorias bajas y la velocidad es muy alta.
El producto para dejar de fumar mas ampliamente usado, la goma de nicotina, se comercializa en dos concentraciones, 2 y 4 mg, que es el contenido real de nicotina. Sin embargo, la dosis biologica disponible de estas gomas es solo de aproximadamente 1 y 2 mg, respectivamente. Esto se debe a que es dificil vaciar completamente la goma y parte de la nicotina que se extrae de la goma no se puede absorberse en el sistema circulatorio debido a la ingestion en el tracto gastrointestinal, donde la mayor parte de la nicotina se metaboliza antes de entrar en la circulacion. Ademas, la velocidad con la que se absorbe la nicotina es mucho mas lenta que la del cigarrillo. Este es un factor importante, puesto que cuando los individuos desean cambiar su estado de animo con drogas psicoactivas, los efectos dependen en gran medida de la velocidad con la que la droga entra en el cerebro.
Los parches de nicotina administran desde 15 - 21 mg de nicotina (diferentes marcas tienen diferentes dosis). Se absorbe la mayor parte de la nicotina que se administra a traves de la piel. Para un fumador que consume 15 - 20 cigarrillos al dia, puede asumirse un consumo de nicotina al dia de 15 - 25 mg. Si el tabaquismo tiene lugar durante aproximadamente un periodo de vigilia de 16 horas, eso significa de uno a un mg y medio a la hora. El parche de nicotina proporciona casi un mg a la hora. Sin embargo, ha de tenerse en cuenta que algunos fumadores toman mucha mas nicotina y que el perfil farmacocinetico de la nicotina de un parche es relativamente estable y no permite ninguna variacion aislada. Con el tabaquismo, existen picos en la concentracion de nicotina correspondientes con cada cigarrillo que tambien pueden ser necesarios para la experiencia de determinados efectos de la nicotina. Existen otros productos en el mercado hoy en dia como inhaladores, un comprimido sublingual, una pastilla para chupar y un pulverizador nasal. Todos ellos se situan relativamente bien dentro de la categoria de absorcion de nicotina que puede observarse a partir de 2 y 4 mg de goma, vease la figura 1 para una comparacion con un cigarrillo. Muchos fumadores, particularmente aquellos a los que les gustaria, de manera ideal, continuar con su tabaquismo, desean la estimulacion de nicotina que pueden obtener facilmente de un cigarrillo pero no en absoluto de un parche de nicotina. Es dificil, pero no del todo imposible, obtener una estimulacion de nicotina de los otros sistemas de administracion mas agudos.
La dosis y velocidad de absorcion para producir un efecto subjetivo (estimulacion de nicotina) puede variar entre individuos pero parece ser una norma que un aumento en la concentracion de 5-10 ng/ml a lo largo de 10 minutos es un requisito. El aumento en la concentracion esta relacionado con el tiempo por lo que probablemente un aumento de 3-5 ng/ml a lo largo de 5 minutos es igual de bueno. Este requisito para obtener un efecto psicoactivo es probablemente una de las caracteristicas mas importantes en el desarrollo de productos que aceptaran bien los consumidores, de modo que pueden deshacerse por si mismos del riesgo muy elevado asociado con el tabaquismo.
Tal como se menciono anteriormente, un material particulado obtenido segun la presente invencion es quimica y fisicamente estable. En el presente contexto, el termino “estable” significa que el material y/o la nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable contenidos en el mismo son quimica y/o fisicamente estables durante al menos aproximadamente 22 semanas tal como, por ejemplo, al menos 14 semanas cuando se almacenan abiertos a una temperatura de 40°C y una humedad relativa del 50%. Es especialmente de importancia que la nicotina o una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma no migre fuera del material tal como una migracion que conducira a una perdida marcada en el contenido de nicotina en el material. Ademas, tal como se menciono anteriormente, la nicotina como base es una sustancia volatil y, por tanto, es normalmente dificil mantener una concentracion relativamente constante de la base de nicotina en una composicion que comprende una mera mezcla de nicotina y un excipiente farmaceuticamente aceptable. Un material particulado segun la presente invencion tambien es fisicamente estable. Por tanto, dentro de un periodo de tiempo de 22 semanas o mas, no se habian observado cambios visibles y el perfil de disolucion no cambio.
Se contempla que la celulosa microcristalina es de suma importancia para el exito de un material particulado segun la presente invencion.
Sin embargo, otros excipientes farmaceuticamente aceptables que tienen el mismo comportamiento hacia la nicotina tambien pueden ser importantes para la invencion. Celulosas microcristalinas adecuadas son celulosa particulada altamente cristalina que contiene agregados de unidades cristalinas obtenidos mediante la eliminacion de regiones amorfas (celulosa fibrosa) de un material fuente de celulosa purificada por degradacion hidrolitica, normalmente con un acido mineral fuerte tal como cloruro de hidrogeno. El proceso de hidrolisis con acido produce una celulosa microcristalina de agregado particulado predominantemente grueso, que normalmente tiene un intervalo de tamano medio de aproximadamente 15 a 250 pm.
La celulosa microcristalina (MCC) tiene una porosidad y/o densidad aparente adecuadas, tiene especialmente un area superficial muy grande debido a la estructura porosa de MCC. Se cree que la nicotina, tras ponerse en contacto con MCC, se ubica principalmente en la estructura porosa de MCC, es decir, la nicotina se sorbe a MCC lo mas probablemente mediante adsorcion. Por consiguiente, en una realizacion de la presente invencion al menos parte de la nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma se adsorbe a la celulosa microcristalina en el material particulado.
Las calidades de MCM adecuadas para el fin de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de las calidades comerciales farmaceuticamente aceptadas de por ejemplo Avicel® tal como, por ejemplo, los grados PH-100, PH-102, PH-103, PH-105, PH-112, PH-113, PH-200, PH-300, PH-302, Vivacel® tal como, por ejemplo, los grados 101, 102, 12 o 20, Emcocel® tal como, por ejemplo, los grados 50M o 90M.
Tambien se contempla que otras celulosas cristalinas son adecuadas para su uso segun la invencion. Sin limitarse a ninguna teoria, se contempla que debido a su tamano y caracter anfifilico, la nicotina se atrapa y/o se une semanalmente dentro del volumen vacio de las celulas de celulosa por medio de enlaces de hidrogeno o mediante atraccion de Van deer Waals.
Para obtener un material particulado segun la presente invencion, la nicotina se disuelve en un disolvente hidrofilo, es decir agua o alcohol o mezclas de los mismos, y, segun la teoria mencionada anteriormente se contempla que por medio de fuerzas capilares la nicotina se introduce en los huecos de la celulosa cristalina. Tras la eliminacion del disolvente, la nicotina se retiene dentro de dichos huecos hasta que entra de nuevo un disolvente adecuado en los huecos y libera la nicotina en dicho disolvente.
En el presente contexto el termino “nicotina” abarca nicotina o un derivado de nicotina en cualquier forma tal como, por ejemplo, forma fisica como amorfa, cristalina, polimorfa etc. o forma quimica como isomeros y enantiomeros etc. asi como cualquier sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma. La nicotina puede seleccionarse de base de nicotina, clorhidrato de nicotina, diclorhidrato de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, sulfato de nicotina, cloruro de zinc de nicotina tal como cloruro de zinc de nicotina monohidratado y salicilato de nicotina.
En un material particulado obtenido segun la presente invencion, la concentracion de nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma en el material particulado es de como maximo aproximadamente el 20% p/p tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente el 15% p/p, como maximo aproximadamente el 12,5% p/p, como maximo aproximadamente el 10% p/p, como maximo aproximadamente el 9,5% p/p, como maximo aproximadamente el 9% p/p, como maximo aproximadamente el 8,5% p/p o como maximo aproximadamente el 8% p/p, y calculandose la concentracion como la base de nicotina.
En una realizacion especifica, un material particulado segun la presente invencion tiene una concentracion de nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma en el material particulado que es de como maximo aproximadamente el 7,5% p/p tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente el 7% p/p, como maximo aproximadamente el 6,5% p/p, como maximo aproximadamente el 6% p/p, como maximo aproximadamente el 5,5% p/p, como maximo aproximadamente el 5% p/p, como maximo aproximadamente el 4,5% p/p, como maximo aproximadamente el 4% p/p, como maximo aproximadamente el 3% p/p, como maximo aproximadamente el 2% p/p o como maximo aproximadamente el 1% p/p, y calculandose la concentracion como la base de nicotina.
Para este fin, los presentes inventores han encontrado que con el fin de obtener una liberacion relativamente rapida la nicotina debe usarse normalmente en su forma de base. Ademas, los inventores han documentado que si se sorbe la base de nicotina sobre MCC en concentraciones del 0,1 - 8% (p/p) entonces tiene lugar una rapida absorcion de nicotina in vivo. Ademas, el pH en el sitio de absorcion puede influir en la tasa de absorcion y los inventores han encontrado que a un pH > 7 se han obtenido resultados adecuados con respecto a una rapida absorcion. Parece que la absorcion disminuye cuando el pH se reduce. Sin embargo, una tasa de absorcion disminuida de este tipo tambien puede ser de relevancia terapeutica y las realizaciones de la presente invencion se refieren especialmente a material particulado que libera nicotina o una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma de manera que da como resultado una concentracion maxima despues de 10-30 min tras la administracion.
Con el fin de obtener un efecto adecuado, un material particulado obtenido segun la presente invencion es un material que, cuando se administra a al menos un sujeto sano en forma de una goma de mascar que contiene un material particulado que contiene 4 mg de nicotina o una cantidad equivalente de una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma, da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 5 ng/ml tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 ng/ml o mas, aproximadamente 7 ng/ml o mas, aproximadamente 8 ng/ml o mas, aproximadamente 9 ng/ml o mas o aproximadamente 10 ng/ml o mas de nicotina en el plazo de como maximo aproximadamente 30 min tal como, por ejemplo en el plazo de como maximo aproximadamente 25 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 20 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 15 min o en el plazo de como maximo aproximadamente 10 tras la administracion.
En determinados casos, se desea un inicio de la accion muy rapido y la nicotina contenida en un material particulado o una composicion obtenidos segun la invencion debe liberarse relativamente rapido. En tales realizaciones especificas, un material particulado segun la presente invencion es un material que, cuando se administra a al menos un sujeto sano en forma de una goma de mascar que contiene un material particulado que contiene 4 mg de nicotina o una cantidad equivalente de una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma, da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 5 ng/ml tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 ng/ml o mas, aproximadamente 7 ng/ml o mas, aproximadamente 8 ng/ml o mas, aproximadamente 9 ng/ml o mas o aproximadamente 10 ng/ml de nicotina en el plazo de como maximo aproximadamente 15 min tal como, por ejemplo en el plazo de como maximo aproximadamente 10 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 7,5 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 5 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 4 min o en el plazo de como maximo aproximadamente 3 min tras la administracion.
Dependiendo del efecto deseado, la liberacion de nicotina de un material particulado o de una composicion que contiene el material puede variarse. Por tanto, dentro del alcance de la presente invencion estan tambien las siguientes realizaciones:
Un material particulado que, cuando se administra a al menos un sujeto sano en forma de una goma de mascar que contiene un material particulado que contiene 4 mg de nicotina o una cantidad equivalente de una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma,
i) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 6 ng/ml de nicotina en el plazo de como maximo aproximadamente 10 min tal como, por ejemplo en el plazo de como maximo aproximadamente 9 min, como maximo aproximadamente 8 min, como maximo aproximadamente 7 min, como maximo aproximadamente 6 min, como maximo aproximadamente 5 min, como maximo aproximadamente 4 min o como maximo aproximadamente 3 min tras la administracion (por ejemplo, podria aplicarse para una composicion de liberacion relativamente rapida),
ii) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 8 ng/ml de nicotina tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 12,5 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml o al menos aproximadamente 16 ng/ml en el plazo de como maximo 10 min tras la administracion, iiii) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 10 ng/ml de nicotina en el plazo de como maximo aproximadamente 30 min tal como, por ejemplo en el plazo de como maximo aproximadamente 25 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 20 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 15 min o en el plazo de como maximo aproximadamente 10 tras la administracion (por ejemplo podria aplicarse para una composicion de liberacion mas prolongada),
iv) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 10 ng/ml de nicotina en el plazo de como maximo aproximadamente 15 min tal como, por ejemplo en el plazo de como maximo aproximadamente 10 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 7,5 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 5 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 4 min o en el plazo de como maximo aproximadamente 3 min tras la administracion (por ejemplo podria aplicarse para una composicion de liberacion de velocidad media),
v) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 4 ng/ml de nicotina tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 5 ng/ml, o al menos aproximadamente 6 ng/ml tras la administracion, y/o vi) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 7,5 ng/ml o al menos aproximadamente 10 ng/ml tras la administracion.
Alternativamente o de manera complementaria, un material particulado obtenido segun la invencion, cuando se administra a un sujeto sano en forma de una goma de mascar que contiene un material particulado que contiene 4 mg de nicotina, da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 4 ng nicotina tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 5 ng, al menos aproximadamente 7,5 ng o al menos aproximadamente 10 ng en el plazo de como maximo 10 min tras la administracion, o para el material que esta disenado para liberar nicotina de manera rapida, da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 8 ng nicotina tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 ng, al menos aproximadamente 12,5 ng, al menos aproximadamente 15 ng o al menos aproximadamente 16 ng en el plazo de como maximo 10 min tras la administracion.
La liberacion diferente puede obtenerse de maneras diferentes. Por tanto, por ejemplo, puede emplearse recubrimiento del material particulado con el fin de obtener un material particulado recubierto del que la nicotina se libera de manera mas lenta o retardada con el fin de lograr una accion prolongada. Puede emplearse una combinacion de material particulado no recubierto y recubierto con el fin de ajustar el perfil de liberacion a un patron de liberacion deseado (por ejemplo, una liberacion no muy rapida y no muy lenta) etc. Ademas, el material particulado puede incorporarse en composiciones tales como, por ejemplo, composiciones farmaceuticas y segun la formulacion especifica y tecnologia de formulacion aplicadas, pueden obtenerse diferentes patrones de liberacion. Dicho de otro modo, la presente invencion proporciona un material particulado que puede formularse para proporcionar una liberacion rapida, media y lenta de una nicotina, y combinaciones de tales liberaciones.
Segun lo anterior, un material particulado o una composicion obtenidos segun la invencion pueden recubrirse para retardar la liberacion de nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma de esa parte del material. Materiales de recubrimiento adecuados son, por ejemplo, polimeros formadores de pelicula tales como, por ejemplo, carbomero, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polimetacrilatos, poli(alcohol vinilico), povidona, goma laca, una sustancia grasa por ejemplo grasa dura, aceite de semilla de algodon hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, un polietilenglicol, un poli(oxido de etileno), una cera, una zeina, un azucar o derivados de azucar, por ejemplo, glucosa, maltodextrina, polidextrosa, sacarosa, lactosa, acido alginico, carragenano, alcoholes de azucar o derivados de alcoholes de azucar, por ejemplo, manitol, maltitol, isomaltosa, xilitol, sorbitol etc.
Con respecto a un material particulado que contiene una sal de nicotina y MCC (obtenido, por ejemplo, usando una disolucion de sal de nicotina en MCC), se ha encontrado que el perfil de disolucion es algo mas lento in vitro. Por tanto, los perfiles de disolucion de tartrato de nicotina de un material particulado de nicotina/MCC es de normalmente el 90% de nicotina cargada liberada tras 5 - 10 minutos en 1 litro de tampon fosfato, pH 7,4 mantenida a 37°C en un aparato de disolucion segun la USP, paleta.
La tasa de absorcion esta controlada principalmente por la tasa de liberacion del portador y pH (cantidad de nicotina no cargada) en el sitio de absorcion. Con el fin de ajustar el pH en el sitio de absorcion, pueden incorporarse una o mas sustancias tampon en el material particulado o composicion de la presente invencion. La sustancia tampon puede sorberse al menos parcialmente mediante la MCC. Sustancias tampon adecuadas para su uso en el presente contexto son, por ejemplo, sales de metales alcalinos o alcalinoterreos tales como, por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio, carbonatos incluyendo monocarbonato, bicarbonato y sesquicarbonato tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio etc., glicinato, fosfato incluyendo monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato y trihidrogenofosfato, glicerofosfato, gluconato, borato, amonio, y mezclas de los mismos, sales de acidos organicos o inorganicos tales como, por ejemplo, acetatos, citratos, tartratos etc.,
En una realizacion, la nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma para su uso en un material particulado o composicion segun la invencion se selecciona de base de nicotina, clorhidrato de nicotina, diclorhidrato de nicotina, tartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, sulfato de nicotina, cloruro de zinc de nicotina y salicilato de nicotina.
Para lograr liberacion mas lenta, se usan diferentes sales de nicotina. Ademas, pueden usarse combinaciones de la nicotina en su forma de base y sales para lograr la liberacion deseada.
Por consiguiente, un material particulado o composicion obtenidos segun la invencion puede comprender nicotina y una o mas sales, complejos o solvatos farmaceuticamente aceptables de la misma. En una realizacion especifica, un material particulado o una composicion segun la invencion comprende nicotina y al menos uno de tartrato de nicotina o bitartrato de nicotina.
En otro aspecto, la invencion se refiere a una composicion tal como, por ejemplo una composicion farmaceutica que comprende un material particulado segun la invencion, opcionalmente junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Los detalles y pormenores descritos anteriormente con respecto al material particulado se aplican tambien, cuando sea relevante, a una composicion de la invencion.
Las composiciones que contienen nicotina pueden administrarse al sujeto incluyendo un ser humano, por cualquier via de administracion conveniente tal como, por ejemplo, oral incluyendo la via bucal, nasal, ocular, pulmonar, topica o via transdermica en una dosis que es eficaz para los fines individuales. Un experto en la tecnica conocera como elegir una via de administracion adecuada.
La dosificacion eficaz de nicotina puede variar segun la nicotina particular (sal, base etc.) empleada, el modo de administracion, el estado que esta tratandose, la edad y el estado del animal que va a tratarse y la gravedad del estado que esta tratandose. Un experto en la tecnica puede terminar facilmente dosificaciones adecuadas. Normalmente, en una composicion farmaceutica segun la invencion la concentracion de nicotina o una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma en la composicion es de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 6 mg calculado como base de nicotina.
Una composicion farmaceutica puede estar en forma de una forma de dosificacion solida, semisolida o fluida tal como, por ejemplo, polvos, granulos, granulados, dispersiones o puede estar en forma de una suspension oral, comprimido soluble, gel oral, polvo oral, granulos, cachet, capsula, comprimido, comprimido de liberacion controlada, liofilizado oral, comprimido bucodispersable, comprimido masticable, goma oral, suspension oromucosa, pulverizador oromucoso, pulverizador sublingual, gel oromucoso, pasta oromucosa, goma de mascar medicada, gel gingivial, pasta gingivial, parche gingivial, capsula oromucosa, comprimido sublingual, comprimido bucal mucoadhesivo, comprimido bucal, parche bucal, oblea bucal, pastilla para chupar, gel, pasta cutanea, pomada, pulverizador cutaneo, parche transdermico, barra cutanea, aposito impregnado.
Las composiciones farmaceuticas pueden prepararse mediante cualquier metodo bien conocido por un experto en formulacion farmaceutica
En composiciones farmaceuticas, el material particulado se combina normalmente con un excipiente farmaceutico, es decir, una sustancia o portador terapeuticamente inerte.
El portador puede tomar una amplia variedad de formas segun la forma de dosificacion y via de administracion deseadas.
Los excipientes farmaceutica o cosmeticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, cargas, aglutinantes, disgregantes, diluyentes, deslizantes, disolventes, agentes emulsionantes, agentes de suspension, estabilizantes, potenciadores, sabores, colores, agentes de ajuste del pH, agentes de retardo, agentes humectantes, agentes tensioactivos, conservantes etc. Pueden encontrarse detalles en libros de texto farmaceuticos tales como, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Science o Handbook of Pharmaceutical Excipients.
Para ser mas especificos, una composicion farmaceutica puede comprender un aditivo seleccionado del grupo que consiste en agentes de ajuste del pH, agentes estabilizantes, conservantes, agentes de ajuste del aroma, agentes de ajuste del sabor, agentes colorantes, agentes de ajuste de la liberacion, agentes complejantes incluyendo EDTA. Ademas, puede contener una sustancia tampon tal como una mencionada en el presente documento anteriormente. En esos casos en los que composicion esta disenada para administracion oral incluyendo administracion a la cavidad bucal (por ejemplo en forma de composicion solida o semisolida tal como, por ejemplo, en forma de una goma de mascar o pastilla para chupar incluyendo pastillas, caramelos, boilies duros y otras composiciones de tipo golosina), pueden incorporarse uno o mas edulcorantes a granel en la composicion. Edulcorantes a granel adecuados se seleccionan del grupo que consiste en mono, di, tri y polisacaridos, y edulcorantes no basados en sacaridos naturales y sinteticos. En realizaciones especificas, el edulcorante a granel es isomaltosa, xilitol o sorbitol, o combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, una composicion farmaceutica puede comprender una sustancia terapeutica y/o profilacticamente activa adicional.
Una composicion farmaceutica de la invencion puede tener tambien una cantidad adicional de una nicotina incorporada en la composicion. Ademas de los compuestos de nicotina mencionados anteriormente, pueden ser complejos de resina de intercambio cationico de nicotina en los que el intercambiador cationico se selecciona del grupo que consiste en grupos funcionales carboxilicos que contienen tipo metacrilico o tipo poliestireno con grupos funcionales sulfonicos o grupos funcionales fosfonicos.
En una realizacion especifica, el material particulado comprendido en la composicion comprende base de nicotina y la cantidad adicional de una nicotina que se incorpora en la composicion se selecciona del grupo que consiste en tartrato de nicotina y bitartrato de nicotina.
Una composicion farmaceutica tambien puede recubrirse con el fin de ajustar o controlar la liberacion de nicotina. Los materiales de recubrimiento mencionados en el presente documento anteriormente tambien se aplican a la composicion. Ademas, puede emplearse un recubrimiento de enmascaramiento del gusto.
En otro aspecto, la invencion se refiere al uso de un material particulado segun la invencion para la preparacion de una composicion farmaceutica que tiene un inicio relativamente rapido de nicotina tras la administracion. Tal como se menciono anteriormente, la composicion farmaceutica tambien puede disenarse para liberar la nicotina de manera mas controlada o retardada. Tal como se describio anteriormente respecto al material particulado segun la invencion, pueden obtenerse muchos patrones de liberacion diferentes segun, por ejemplo, el uso de una combinacion de material particulado recubierto y no recubierto, el uso de una combinacion de dos o mas nicotinas diferentes (por ejemplo base libre y sal), el uso de tecnologias de formulacion especificas para lograr, por ejemplo, una composicion de liberacion controlada etc. y combinaciones de estos modos diferentes. En lo siguiente se describen realizaciones especificas de la invencion definidas con respecto a la liberacion de nicotina de, alternativamente, con respecto a la concentracion plasmatica obtenida tras la administracion a un sujeto.
Por tanto, en diversas realizaciones la invencion proporciona una composicion farmaceutica, en la que
i) al menos aproximadamente el 50% p/p tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente el 55% p/p, al menos aproximadamente el 60% p/p, al menos aproximadamente el 65% p/p, al menos aproximadamente el 70% p/p o al menos aproximadamente el 75% p/p de nicotina se libera en el plazo de como maximo aproximadamente 45 min tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 30 min tras administracion oral (por ejemplo liberacion rapida, media-rapida),
ii) al menos aproximadamente el 50% p/p tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente el 55% p/p, al menos aproximadamente el 60% p/p, al menos aproximadamente el 65% p/p, al menos aproximadamente el 70% p/p o al menos aproximadamente el 75% p/p de nicotina se libera en el plazo de como maximo aproximadamente 45 min tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 30 min determinado en una prueba de disolucion in vitro segun la Farm. Eur. (por ejemplo liberacion rapida, media-rapida),
iii) como maximo aproximadamente el 60% p/p tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente el 55% p/p, como maximo aproximadamente el 50% p/p, como maximo aproximadamente el 45%, como maximo aproximadamente el 40%, como maximo aproximadamente el 35% p/p o como maximo aproximadamente el 30% p/p de nicotina se libera en el plazo de como maximo aproximadamente 45 min tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 30 min tras administracion oral (por ejemplo liberacion media-lenta, lenta),
iv) como maximo aproximadamente el 60% p/p tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente el 55% p/p, como maximo aproximadamente el 50% p/p, como maximo aproximadamente el 45%, como maximo aproximadamente el 40%, como maximo aproximadamente el 35% p/p o como maximo aproximadamente el 30% p/p de nicotina se libera en el plazo de como maximo aproximadamente 45 min tal como, por ejemplo, como maximo aproximadamente 30 min determinado en una prueba de disolucion in vitro segun la Farm. Eur. (por ejemplo liberacion media-lenta, lenta),
Con respecto al efecto obtenido tras la administracion de una composicion proporcionada por la invencion, debe obtenerse una concentracion plasmatica de nicotina adecuada en el plazo de un periodo de tiempo adecuado. Por consiguiente, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica, que, cuando se administra a al menos un sujeto sano en una cantidad correspondiente a 4 mg de nicotina o una cantidad equivalente de una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma
i) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 5 ng/ml tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 ng/ml o mas, aproximadamente 7 ng/ml o mas, aproximadamente 8 ng/ml o mas, aproximadamente 9 ng/ml o mas o aproximadamente 10 ng/ml o mas de nicotina en el plazo de como maximo aproximadamente 30 min tal como, por ejemplo en el plazo de como maximo aproximadamente 25 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 20 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 15 min o en el plazo de como maximo aproximadamente 10 tras la administracion (por ejemplo liberacion de relativamente rapida a mediarapida e inicio de la accion de rapido a medio-rapido),
ii) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 5 ng/ml tal como, por ejemplo, aproximadamente 6 ng/ml o mas, aproximadamente 7 ng/ml o mas, aproximadamente 8 ng/ml o mas, aproximadamente 9 ng/ml o mas o aproximadamente 10 ng/ml de nicotina en el plazo de como maximo aproximadamente 15 min tal como, por ejemplo en el plazo de como maximo aproximadamente 10 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 7,5 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 5 min, en el plazo de como maximo aproximadamente 4 min o en el plazo de como maximo aproximadamente 3 min tras la administracion (por ejemplo liberacion de relativamente rapida a media-rapida e inicio de la accion de rapido a medio-rapido),
iii) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 6 ng/ml de nicotina en el plazo de como maximo aproximadamente 10 min tal como, por ejemplo en el plazo de como maximo aproximadamente 9 min, como maximo aproximadamente 8 min, como maximo aproximadamente 7 min, como maximo aproximadamente 6 min, como maximo aproximadamente 5 min, como maximo aproximadamente 4 min o como maximo aproximadamente 3 min tras la administracion (por ejemplo rapida liberacion, inicio de la accion rapido), iv) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 8 ng/ml de nicotina tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 12,5 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml o al menos aproximadamente 16 ng/ml en el plazo de como maximo 10 min tras la administracion (por ejemplo liberacion relativamente rapida e inicio de la accion rapido).
v) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 4 ng/ml de nicotina tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 5 ng/ml, o al menos aproximadamente 6 ng/ml tras la administracion, y/o
vi) da como resultado una concentracion plasmatica de al menos aproximadamente 7,5 ng/ml o al menos aproximadamente 10 ng/ml tras la administracion.
Tal como parece a partir de lo anterior, la liberacion de nicotina puede ajustarse a una situacion deseada. Por tanto, la composicion puede disenarse para liberar nicotina relativamente rapido para obtener un inicio de la accion potenciado o puede disenarse para liberar nicotina de manera ampliada para lograr un efecto prolongado. Ademas, puede disenarse para liberar al menos una parte de la nicotina contenida en la composicion de manera rapida para obtener un inicio de la accion potenciado y la parte restante de la nicotina de manera ampliada para obtener una accion prolongada. En el ultimo caso, la concentracion plasmatica de nicotina tras administracion oral muestra una curva mono, bi o multifasica.
En una realizacion especifica, una composicion esta en forma de una goma de mascar.
La fabricacion de goma de mascar asi como excipientes y aditivos adecuados para su uso en gomas de mascar los conoce bien un experto en la tecnica (vease, por ejemplo, el documento WO 03/084338).
Por consiguiente, las bases de goma pueden ser de cualquier naturaleza convencional conocida en la tecnica, tal como, por ejemplo, una base de goma de origen natural o sintetico disponible de una fuente natural. Las bases de goma natural incluyen, por ejemplo chicle, goma jelutong, goma lechi de caspi, goma soh, goma siak, goma katiau, goma sorwa, goma balata, goma pendare, goma malaya y goma de melocoton, caucho natural y resinas naturales tales como dammar y mastix. Las bases de goma sintetica incluyen elastomeros (polimeros, sustancias de masticacion). Normalmente, se anaden aditivos como plastificantes, cargas (por ejemplo, texturizantes), ablandadores (por ejemplo grasas o ceras), edulcorantes, agentes de mejora de la sensacion en la boca y/o emulsionantes.
Tambien se describe un metodo para tratar un trastorno relacionado con nicotina de un sujeto, comprendiendo el metodo administrar una cantidad suficiente de nicotina o una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma en un material particulado o en una composicion farmaceutica segun la invencion al sujeto que lo necesita.
Mas especificamente, el trastorno relacionado con nicotina mencionado anteriormente puede ser dependencia del tabaco, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, ADHD (trastorno de hiperactividad por deficit de atencion), sindrome de Tourette, colitis ulcerosa y control del peso tras dejar de fumar. Los detalles y la descripcion que se refieren al aspecto de material particulado se aplican lo que se tenga que cambiar a los otros aspectos de la invencion.
La invencion se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitativos y en las figuras, en las que la figura 1 muestra el perfil de concentracion plasmatica frente al tiempo de nicotina de productos disponibles comercialmente,
la figura 2 muestra el perfil de concentracion plasmatica frente al tiempo de nicotina de composiciones segun la invencion en comparacion con productos comercialmente disponibles.
Ejemplos
Carga de nicotina sobre MCC
Se disuelve base de nicotina en etanol hasta una concentracion del 0,1 - 8% (p/p) calculada sobre el aducto secado, y se anade sobre MCC en una mezcladora de alta cizalladura equipada con secado a vacio o equipo equivalente. Tras una etapa de mezclado/distribucion el polvo se seca y la concentracion de nicotina se determina mediante HPLC. La liberacion in vitro se determina usando un aparato de disolucion convencional descrito en la USP (paleta) y HPLC. Se disuelven sales de nicotina, por ejemplo, tartrato de nicotina, en una mezcla de agua/etanol y se procesan tal como se describio anteriormente.
El proceso de secado es tambien importante puesto que un secado demasiado eficaz; vacio y/o temperatura elevados influiran negativamente en la estabilidad y el contenido de la nicotina anadida. El material particulado de nicotina/MCC secado es estable durante hasta 14 semanas almacenado de manera abierta a 40°C y el 50% de humedad relativa (HR) y durante mas de 14 semanas almacenado de manera abierta a 20°C y el 55% de HR.
Estabilidad
Se ha determinado la estabilidad para materiales particulados de nicotina/MCC con una concentracion de nicotina del 1% (p/p). El polvo secado se ha almacenado de manera abierta en una capa fina a 20°C/55% de HR y 40°C/50% de HR.
Tabla 1. Estabilidad de materiales particulados de nicotina/MCC, el 1% de nicotina (p/p) almacenados de manera abierta, es decir, distribuidos en capa fina en una placa de Petri, a 20°C/55% de HR y 40°C/50% de HR
Figure imgf000010_0001
6 = analizado tras 6 semanas 14 = analizado tras 14 semanas y 22 = analizado tras 22 semanas.
No se observaron alteracion del color del producto ni picos distintos de nicotina en los cromatogramas, lo que indica un producto estable a lo largo del periodo investigado.
Razon de carga
Se ha determinado la razon de carga para materiales particulados de nicotina/MCC con una concentracion de partida de nicotina de aproximadamente el 12% (p/p). El polvo secado se ha almacenado de manera abierta en una capa fina a 20°C/55% de HR y 40°C/50% de HR.
Tabla 2. Razon de carga de materiales particulados de base de nicotina/MCC, cargados inicialmente con aproximadamente el 12% de nicotina (p/p) almacenados de manera abierta, es decir, distribuidos en capa fina en una placa de Petri, a 40°C/50% de HR
Figure imgf000011_0002
Los resultados muestran que una razon de carga de aproximadamente el 8% (p/p) de base de nicotina puede usarse con buenas propiedades de estabilidad mantenidas en las diferentes calidades de MCC. Por encima del 8% (p/p), la MCC (en las calidades empleadas) parece sobresaturarse con nicotina. La primera perdida pronunciada de nicotina se debe lo mas probablemente a una sobresaturacion del contenido de nicotina en los poros; el exceso de nicotina lo mas probablemente se evaporara rapidamente del material particulado.
Liberacion in vitro
La liberacion in vitro puede variarse segun el origen de la nicotina, es decir forma de base y sal. La liberacion es rapida para todas las combinaciones sometidas a prueba y generalmente mas cuando se usa la base.
Con el uso de recubrimiento sobre el material particulado de nicotina/MCC secado, pudieron obtenerse perfiles de liberacion mas prolongada. Se logro un ligero retardo en el perfil de liberacion con el uso de aproximadamente el 50% (p/p) de polietilenglicol (PEG) 8000. Se logro un perfil de liberacion mas retardada mediante el uso de aproximadamente el 50% (p/p) de aceite de semilla de algodon hidrogenado (Akofine E).
Tabla 3. Liberacion in vitro de materiales particulados de nicotina/MCC en tampon fosfato a 37°C, pH 7,4 en aparato de disolucion de la USP. Se usa concentracion en estado estacionario para los calculos.
Figure imgf000011_0001
1 Se recubrio el aducto secado con el 50% (p/p) de PEG 8000. 2 Se recubrio el aducto secado con el 50% (p/p) de aceite de semilla de algodon hidrogenado (Akofine E).3 Se recubrio el aducto secado con el 60% (p/p) de grasa dura (mezcla de Witepsol E-76 y E-85 en una razon 1:1).
Nicotina plasmatica in vivo
Se incorporo material particulado de nicotina/MCC, el 4 - 5% (p/p) en una composicion de goma de mascar hasta concentraciones finales de 2 y 4 mg de nicotina/goma. Las gomas se produjeron usando compresion directa y se analizaron para determinar el contenido en nicotina inicial. Las gomas se mascaron por la misma persona de prueba y se extrajeron muestras de sangre antes del mascado y despues de 5, 10, 15 y 20 minutos. Se analizaron las muestras de sangre para determinar la nicotina y la cotinina. Los perfiles plasmaticos in vivo humanos demuestran que pudieron lograrse los perfiles deseados con buen margen con el uso del material particulado de nicotina/MCC en un tipo de formulacion, goma de mascar. Tambien pueden usarse otros productos como comprimidos, pastillas para chupar, geles, suspensiones, pulverizadores, parches etc. con estrategias de formulacion adecuadas. En la figura 2 se muestran los resultados del estudio in vivo.
El proceso de produccion es un proceso convencional que utiliza equipos convencionales para la fabricacion farmaceutica. Se incorpora nicotina en MCC. La base de nicotina se anade previamente al liquido de granulacion, etanol, 99,5% y se anade a MCC en una mezcladora de alta cizalladura a vacio es decir, Zanchetta Rotolab, o equivalente. La masa humeda se seca a vacio en la mezcladora. El secado sobre bandejas podria ser una alternativa.
El polvo de goma se hace pasar a traves de un tamiz de 1 mm para garantizar que no quedan grumos del transporte. El polvo de goma y la MCC con nicotina incorporada se mezclan con todos los demas excipientes excepto estearato de magnesio en una mezcladora comun, mezcladora de doble cono o equivalente. En una segunda etapa de mezclado, se mezcla estearato de magnesio. Despues de eso, se comprimen gomas de mascar DC de 1,25 g en una prensa de comprimidos giratoria comun equipada con punzones concavos de 17 mm de diametro.
Composicion del nucleo de comprimido de la goma de mascar de 2 mg
Componente Cantidad (mg/unidad) Funcion
Base de nicotina* 2,00 Principio activo
Polvo de goma 1000 Base de goma
Isomaltosa, DC 100 134 Agente de carga, edulcorante Celulosa microcristalina, tipo PH-102 61,0 Portador de nicotina
Talco 37,5 Antiadherente
Estearato de magnesio 12,5 Lubricante
Silice, coloidal anhidra, Aerosil 200 2,00 Deslizante
Acesulfamo de potasio 0,625 Edulcorante
Etanol 99,5% (p/p)* --- Liquido de granulacion
Peso objetivo 1250
Composicion de la disolucion de recubrimiento
Componente Cantidad (%) Funcion
Isomaltosa, GS 65,00 Azucar de recubrimiento
Agua purificada 29,80 Disolvente
Goma arabiga, 50% 4,10 Aglutinante
Dioxido de titanio 1,00 Agente colorante
Aspartamo 0,05 Edulcorante
Acesulfamo de potasio 0,05 Edulcorante
Cantidad objetivo 100
Los nucleos de goma comprimidos pueden recubrirse en un tambor de recubrimiento giratorio comun con la disolucion de recubrimiento descrita anteriormente hasta un peso final objetivo de 1600 mg. El pulido final se realiza con cera carnauba.
Composicion del nucleo de comprimido de la goma de mascar de 4 mg
Componente Cantidad (mg/unidad) Funcion
Base de nicotina* 4,00 Principio activo
Polvo de goma 1000 Base de goma
Isomaltosa, DC 100 125 Agente de carga, edulcorante Celulosa microcristalina, tipo PH-102 70,0 Portador de nicotina
Talco 37,5 Antiadherente
Estearato de magnesio 12,5 Lubricante
Silice, coloidal anhidra, Aerosil 200 2,00 Deslizante
Acesulfamo de potasio 0,625 Edulcorante
Etanol 99,5% (p/p)* --- Liquido de granulacion
Peso objetivo 1250

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Metodo para la preparacion de un material particulado que contiene nicotina para la liberacion de nicotina, comprendiendo el metodo
i) disolver nicotina o una sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma en un disolvente hidrofilo, y
ii) atrapar la nicotina contenida en el disolvente hidrofilo en una celulosa microcristalina para obtener un material particulado,
en el que la nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma se retiene dentro de los huecos de la celulosa microcristalina, y en el que la concentracion de la nicotina o la sal, complejo o disolvente farmaceuticamente aceptable en el material particulado obtenido es de como maximo aproximadamente el 8% p/p, y calculandose la concentracion como la base de nicotina.
2. Metodo segun la reivindicacion 1, en el que el disolvente hidrofilo es agua, alcohol o mezclas de los mismos.
3. Metodo segun la reivindicacion 1 o 2, en el que la nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma se selecciona de base nicotina, clorhidrato de nicotina, diclorhidrato de nicotina, tartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, sulfato de nicotina, cloruro de zinc de nicotina y salicilato de nicotina.
4. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la celulosa microcristalina es celulosa particulada altamente cristalina que contiene agregados cristalinos.
5. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se usa nicotina en su forma de base.
6. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
i) la base de nicotina se disuelve en etanol, y
ii) la disolucion de nicotina se anade sobre celulosa microcristalina en una mezcladora de alta cizalladura equipada con un secado a vacio o equipo equivalente para atrapar la nicotina en los huecos de la celulosa microcristalina,
y en el que la concentracion de concentracion de nicotina en el material particulado es de desde el 0,1 hasta el 8% p/p.
7. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que
iii) las sales de nicotina se disuelven en una mezcla de agua/etanol, y
iv) la disolucion de nicotina se anade sobre la celulosa microcristalina en una mezcladora de alta cizalladura equipada con un secado a vacio o equipo equivalente para atrapar la nicotina en los huecos de la celulosa microcristalina,
y en el que la concentracion de concentracion de nicotina en el material particulado es de desde el 0,1 hasta el 8% p/p.
8. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material particulado obtenido, cuando se somete a prueba en una prueba de disolucion in vitro, en tampon fosfato a 37°C a pH 7,4 en un aparato de disolucion de paleta de la USP, libera al menos el 90% p/p de la nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma en el plazo de como maximo 30 min.
9. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material particulado obtenido, cuando se somete a prueba en una prueba de disolucion in vitro, en tampon fosfato a 37°C a pH 7,4 en un aparato de disolucion de paleta de la USP, libera al menos el 90% p/p de la nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma en el plazo de como maximo 20 min.
10. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende ademas una etapa de recubrir al menos parte del material particulado para retardar la liberacion de nicotina o la sal, complejo o solvato farmaceuticamente aceptable de la misma de esa parte del material.
11. Metodo segun la reivindicacion 10, en el que el material de recubrimiento es un polimero formador de pelicula seleccionado de carbomero, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polimetacrilatos, poli(alcohol vinilico), povidona y goma laca.
12. Metodo segun la reivindicacion 10, en el que el material de recubrimiento es una sustancia grasa seleccionada de grasa dura, aceite de semilla de algodon hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicol, poli(oxido de etileno), una cera y una zeina.
13. Metodo segun la reivindicacion 10, en el que el material de recubrimiento es un azucar o un derivado de un azucar seleccionado de glucosa, maltodextrina, polidextrosa, sacarosa, lactosa, acido alginico, carragenano.
14. Metodo segun la reivindicacion 10, en el que el material de recubrimiento es un alcohol de azucar seleccionado de manitol, maltitol, isomaltosa, xilitol y sorbitol.
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