JP2914690B2 - 安定なビタミンｄ▲下３▼類含有製剤 - Google Patents
安定なビタミンｄ▲下３▼類含有製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は結晶セルロースまたは結晶セルロース・カル
ボキシメチルセルロースナトリウムを添加することを特
徴とする安定なビタミンD3類含有製剤に関する。
ボキシメチルセルロースナトリウムを添加することを特
徴とする安定なビタミンD3類含有製剤に関する。
従来の技術およびその問題点 ビタミンD3類は小腸でのカルシウム吸収促進作用，く
る病あるいは骨軟化症に対して硬化があることが知られ
ている。
る病あるいは骨軟化症に対して硬化があることが知られ
ている。
これらのビタミンD3類は生理活性が極めて高く，しか
も投与量が微量であるため，その製剤：特に散剤，顆粒
剤，錠剤又はカプセル剤のごとき固形製剤においては，
製剤化工程中における均一な分散性の確保が要求され
る。また，ビタミンD3類はいずれも熱や光に対して不安
定であり，さらに空気中の酵素によって酸化され易いと
いう欠点を有している。そのため，これらの製剤におい
ては十分な安定性の確保も同時に要求される。
も投与量が微量であるため，その製剤：特に散剤，顆粒
剤，錠剤又はカプセル剤のごとき固形製剤においては，
製剤化工程中における均一な分散性の確保が要求され
る。また，ビタミンD3類はいずれも熱や光に対して不安
定であり，さらに空気中の酵素によって酸化され易いと
いう欠点を有している。そのため，これらの製剤におい
ては十分な安定性の確保も同時に要求される。
以上の事情からビタミンD3類の製剤化には従来から種
々の試みがなされている。
々の試みがなされている。
例えば，安定性を確保する目的ではビタミンD3類と胆
汁酸類で包接化合物を形成させる方法（特開昭55−6956
2号），ビタミンD3類をポリビニルピロリドンに分散せ
しめた組成物（特開昭58−206533号），ビタミンD3類に
カロチノイド類を含有させた組成物（特開昭63−165322
号）などが知られているが，いずれも満足すべき結果は
得られていないのが実情である。
汁酸類で包接化合物を形成させる方法（特開昭55−6956
2号），ビタミンD3類をポリビニルピロリドンに分散せ
しめた組成物（特開昭58−206533号），ビタミンD3類に
カロチノイド類を含有させた組成物（特開昭63−165322
号）などが知られているが，いずれも満足すべき結果は
得られていないのが実情である。
また，ビタミンD3類製剤を結晶セルロースまたは結晶
セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリムと共
に用いて分散性が良くかつ安定な製剤を得る方法に関し
ては何ら知られていない。
セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリムと共
に用いて分散性が良くかつ安定な製剤を得る方法に関し
ては何ら知られていない。
発明の構成 本発明者らは，このようなビタミンD3類製剤の均一な
分散性の確保と安定性を高めることを目的として鋭意研
究を重ねた結果，従来の製剤と比較して簡便で効率的な
方法により得られる均一で分散性が優れ，かつ安定なビ
タミンD3類製剤を得ることに成功し，本発明を完成させ
るに至った。
分散性の確保と安定性を高めることを目的として鋭意研
究を重ねた結果，従来の製剤と比較して簡便で効率的な
方法により得られる均一で分散性が優れ，かつ安定なビ
タミンD3類製剤を得ることに成功し，本発明を完成させ
るに至った。
すなわち，本発明は結晶セルロースまたは結晶セルロ
ース・カルボキシメチルセルロースナトリウムを製剤成
分とするビタミンD3類製剤に関するものである。
ース・カルボキシメチルセルロースナトリウムを製剤成
分とするビタミンD3類製剤に関するものである。
さらに，詳しくはビタミンD3類を有機溶剤に溶解し，
これに，結晶セルロースまたは結晶セルロース・カルボ
キシメチルセルロースナトリウムを添加し，ビタミンD3
類を吸着せしめてなる組成物を成分とする安定なビタミ
ンD3類製剤に関するものである。
これに，結晶セルロースまたは結晶セルロース・カルボ
キシメチルセルロースナトリウムを添加し，ビタミンD3
類を吸着せしめてなる組成物を成分とする安定なビタミ
ンD3類製剤に関するものである。
上記ビタミンD3類としては，ビタミンD3:1α−ヒドロ
キシビタミンD3,1,24−ジヒドロキシビタミンD3,1,25−
ジヒドロキシビタミンD3,1α,24,25−トリヒドロキシビ
タミンD3,1α−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3,1α
−ヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロビ
タミンD3,1α−ヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクト
ン等の１α位に水酸基を有する活性型ビタミンD3類:24,
25−ジヒドロキシビタミンD3,25−ヒドロキシビタミンD
3,ビタミンD3−26,23−ラクトン等の１α位に水酸基を
有しないビタミンD3類が挙げられる。なかでもビタミン
D3,1α−ヒドロキシビタミンD3が好ましいものとして用
いられる。
キシビタミンD3,1,24−ジヒドロキシビタミンD3,1,25−
ジヒドロキシビタミンD3,1α,24,25−トリヒドロキシビ
タミンD3,1α−ヒドロキシ−24−オキソビタミンD3,1α
−ヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロビ
タミンD3,1α−ヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクト
ン等の１α位に水酸基を有する活性型ビタミンD3類:24,
25−ジヒドロキシビタミンD3,25−ヒドロキシビタミンD
3,ビタミンD3−26,23−ラクトン等の１α位に水酸基を
有しないビタミンD3類が挙げられる。なかでもビタミン
D3,1α−ヒドロキシビタミンD3が好ましいものとして用
いられる。
上記結晶セルロースとしては，コロイダルグレードか
ら大粒子グレードまでの種々の結晶セルロースが包含さ
れる。この結晶セルロースとしては，粒度分布において
通常平均粒径が30〜100μｍの大きさのものが挙げられ
るが，この中で特に40〜60μｍの平均粒径を有するもの
が好ましい。この場合，具体的な結晶セルロースの好例
としては市販品（例．商品名：）アビセル PH101:旭化
成工業株式会社製）が採用される。
ら大粒子グレードまでの種々の結晶セルロースが包含さ
れる。この結晶セルロースとしては，粒度分布において
通常平均粒径が30〜100μｍの大きさのものが挙げられ
るが，この中で特に40〜60μｍの平均粒径を有するもの
が好ましい。この場合，具体的な結晶セルロースの好例
としては市販品（例．商品名：）アビセル PH101:旭化
成工業株式会社製）が採用される。
結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムとしては，結晶セルロースとカボキシメチルセルロ
ースとの割合が種々のものが使用できるが，なかでも結
晶セルロース含有量が80％以上，カルボキシメチルセル
ロースナトリウムの含有量が９〜13％の範囲のものが好
ましい。具体的な結晶セルロース・カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムの好例としては市販品（例．商品
名：アビセル RC−591NF:旭化成工業株式会社製）が採
用される。
ウムとしては，結晶セルロースとカボキシメチルセルロ
ースとの割合が種々のものが使用できるが，なかでも結
晶セルロース含有量が80％以上，カルボキシメチルセル
ロースナトリウムの含有量が９〜13％の範囲のものが好
ましい。具体的な結晶セルロース・カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムの好例としては市販品（例．商品
名：アビセル RC−591NF:旭化成工業株式会社製）が採
用される。
なお，本製剤においては，上記結晶セルロースおよび
結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムの両者を併用しても良い。
結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムの両者を併用しても良い。
上記結晶セルロースまたは／および結晶セルロース・
カルボキシメチルセルロースナトリウムの使用量として
は，製剤全体の重量に対して，通常0.1〜90％（細粒
剤，顆粒剤にあっては１〜30％）の範囲であり，好まし
くは１〜50％（細粒剤，顆粒剤にあっては１〜20％）で
ある。
カルボキシメチルセルロースナトリウムの使用量として
は，製剤全体の重量に対して，通常0.1〜90％（細粒
剤，顆粒剤にあっては１〜30％）の範囲であり，好まし
くは１〜50％（細粒剤，顆粒剤にあっては１〜20％）で
ある。
上記有機溶剤としては，メチルアルコール，エチルア
ルコール，イソプロピルアルコール，ブチルアルコール
などの炭素数１〜４の低級アルコール：アセトン，メチ
ルエチルケトンなどのケトン類，酢酸メチル，酢酸エチ
ル，プロピオン酸メチルなどのエステル類，ベンゼン，
トルエンなどの芳香族類が挙げられる。なかでも，エチ
ルアルコールが好ましく用いられる。
ルコール，イソプロピルアルコール，ブチルアルコール
などの炭素数１〜４の低級アルコール：アセトン，メチ
ルエチルケトンなどのケトン類，酢酸メチル，酢酸エチ
ル，プロピオン酸メチルなどのエステル類，ベンゼン，
トルエンなどの芳香族類が挙げられる。なかでも，エチ
ルアルコールが好ましく用いられる。
上記溶剤の使用量としては，通常ビタミンD3類の10〜
１×106倍量（重量）の範囲であり，好ましくは１×102
〜５×105倍量（重量）が良い。
１×106倍量（重量）の範囲であり，好ましくは１×102
〜５×105倍量（重量）が良い。
次に本発明製剤の製造について述べる。
まず，ビタミンD3類を低級アルコールなどの溶媒に溶
解させる。この場合，溶解させる温度としては一般に室
温で十分である。
解させる。この場合，溶解させる温度としては一般に室
温で十分である。
上記で得た溶液を結晶セルロースまたは結晶セルロー
ス・カルボキシメチルセルロースに加えてビタミンD3類
を吸着させる。この場合，均一に吸着させるために撹拌
しながら行うのが良く，また温度は室温で十分である。
ス・カルボキシメチルセルロースに加えてビタミンD3類
を吸着させる。この場合，均一に吸着させるために撹拌
しながら行うのが良く，また温度は室温で十分である。
次に，上記の混合物より溶剤を留去することにより
ビタミンD3類と上記賦形剤との組成物（吸着物）が得ら
れる。
ビタミンD3類と上記賦形剤との組成物（吸着物）が得ら
れる。
このようにして得られた吸着物を製剤成分として，必
要に応じて他の成分，例えば自体公知の他の賦形剤
（例．デンプン類，結晶セルロース，乳糖，マンニトー
ル等），結合剤（例．ゼラチン，ヒドロキシプロピルセ
ルロース類，ポリビニルピロリドン類，ヒドロキシメチ
ルセルロース類，ポリビニルアルコール類），崩壊剤
（例．カルボキシメチルセルロース類，カンテン末
等），抗酸化剤（例．ブチルヒドロキシトルエン（BH
T），アスコルビン酸，α−トコフェロール等），矯味
矯臭剤（例.l−メントール，クエン酸等），滑沢剤
（例．タルク，ステアリン酸マグネシウム，安息香酸ナ
トリウム等），乳化剤，懸濁化剤（例．アラビアゴム，
アルギン酸ナトリウム，カルボキシメチルセルロース類
等），界面活性剤（例．ポリソルベート80,マクロゴー
ル）等を混合し必要に応じて造粒，成形，溶媒溶解また
は懸濁等を施し最終の製剤とすることができる。これら
の他成分の配合にあたっては，公知の製造法〔例えば，
日本薬局方第11版（日局方XI）製剤総則記載の方法〕な
いしこれに適当なモディフィケーションを加えた方法を
採用することができる。
要に応じて他の成分，例えば自体公知の他の賦形剤
（例．デンプン類，結晶セルロース，乳糖，マンニトー
ル等），結合剤（例．ゼラチン，ヒドロキシプロピルセ
ルロース類，ポリビニルピロリドン類，ヒドロキシメチ
ルセルロース類，ポリビニルアルコール類），崩壊剤
（例．カルボキシメチルセルロース類，カンテン末
等），抗酸化剤（例．ブチルヒドロキシトルエン（BH
T），アスコルビン酸，α−トコフェロール等），矯味
矯臭剤（例.l−メントール，クエン酸等），滑沢剤
（例．タルク，ステアリン酸マグネシウム，安息香酸ナ
トリウム等），乳化剤，懸濁化剤（例．アラビアゴム，
アルギン酸ナトリウム，カルボキシメチルセルロース類
等），界面活性剤（例．ポリソルベート80,マクロゴー
ル）等を混合し必要に応じて造粒，成形，溶媒溶解また
は懸濁等を施し最終の製剤とすることができる。これら
の他成分の配合にあたっては，公知の製造法〔例えば，
日本薬局方第11版（日局方XI）製剤総則記載の方法〕な
いしこれに適当なモディフィケーションを加えた方法を
採用することができる。
このようにして得られた本発明製剤は，錠剤，カプセ
ル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，ドライシロップ等の経口
投与製剤として利用することができる。
ル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，ドライシロップ等の経口
投与製剤として利用することができる。
本発明製剤は骨粗鬆症，骨軟化症，くる病などのヒト
における種々の骨疾患に対して有効に使用され，その経
口投与量はビタミンD3類として通常は１日0.1μｇ〜2mg
程度である。
における種々の骨疾患に対して有効に使用され，その経
口投与量はビタミンD3類として通常は１日0.1μｇ〜2mg
程度である。
発明の効果 本発明の効果は，簡単な製剤化工程により得られる安
定な製剤を提供することにある。具体的には，室温で不
安定なビタミンD3類を結晶セルロースなどの賦形剤と共
に有機溶剤中で均一に分散混合させ，有機溶剤を留去す
ることによって得られる安定な吸着組成物を得ることが
できる。当該組成物を製剤成分として用いることにより
一般的に用いられる経口投与製剤（経口剤）を容易に製
造することが可能である。
定な製剤を提供することにある。具体的には，室温で不
安定なビタミンD3類を結晶セルロースなどの賦形剤と共
に有機溶剤中で均一に分散混合させ，有機溶剤を留去す
ることによって得られる安定な吸着組成物を得ることが
できる。当該組成物を製剤成分として用いることにより
一般的に用いられる経口投与製剤（経口剤）を容易に製
造することが可能である。
さらに，本発明製剤は従来の製剤と比較して有効成分
であるビタミンD3類が熱や光，および空気酸化に対し
て，より安定な製剤であることが認められたものであ
る。
であるビタミンD3類が熱や光，および空気酸化に対し
て，より安定な製剤であることが認められたものであ
る。
以下，実施例により，さらに本発明を詳細に説明す
る。なお，参考例は比較対照品の製造例である。
る。なお，参考例は比較対照品の製造例である。
実施例 １ ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕0.5gを無水エタ
ノール50mlに溶解して溶液とした。この溶液1mlを分取
し，これに前述のアビセル （RC−591NF）100gを加え
て,10分間撹拌混合した。次いでエタノールを減圧下に
留去し乾燥して組成物99.9gを得た。
ノール50mlに溶解して溶液とした。この溶液1mlを分取
し，これに前述のアビセル （RC−591NF）100gを加え
て,10分間撹拌混合した。次いでエタノールを減圧下に
留去し乾燥して組成物99.9gを得た。
この組成物1.0gはビタミンD30.1mgを含有。
参考例 １ ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕0.5gを無水エタ
ノール50mlに溶解して溶液とした。この溶液1mlを分取
し，これにヒドロキシプロピルセルロース（LH−11）10
0gを加えて10分間撹拌混合し，次いでエタノールを減圧
下で留去し乾燥して組成物99.9gを得た。
ノール50mlに溶解して溶液とした。この溶液1mlを分取
し，これにヒドロキシプロピルセルロース（LH−11）10
0gを加えて10分間撹拌混合し，次いでエタノールを減圧
下で留去し乾燥して組成物99.9gを得た。
この組成物1.0gはビタミンD3 0.1mgを含有。
参考例 ２ ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕1.0gを無水エタ
ノール100mlに溶解して溶液とした。この溶液10mlをポ
リビニルピロピロリドン（PVPP−XL−10）10gを加えて1
0分間撹拌混合した。次いで，エタノールを減圧下に留
去し，乾燥して組成物10.1gを得た。
ノール100mlに溶解して溶液とした。この溶液10mlをポ
リビニルピロピロリドン（PVPP−XL−10）10gを加えて1
0分間撹拌混合した。次いで，エタノールを減圧下に留
去し，乾燥して組成物10.1gを得た。
この組成物1.0gはビタミンD3 9.9mgを含有。
参考例 ３ ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕1.0gを温湯にて
暖めた中鎖脂肪酸トリグリセライド〔ODO:日清製油
（社）製〕100mlに溶解させる。上記溶液6mlを分取し，
これに前述のアビセル （PH 101）9.4gを加えて10分間
撹拌混合し，組成物15.0gを得た。
暖めた中鎖脂肪酸トリグリセライド〔ODO:日清製油
（社）製〕100mlに溶解させる。上記溶液6mlを分取し，
これに前述のアビセル （PH 101）9.4gを加えて10分間
撹拌混合し，組成物15.0gを得た。
この組成物1.0gはビタミンD3 4.0mgを含有。
参考例 ４ 特公昭63−46728号の実施例１の方法にて，ビタミンD
3〔国際単位（IU）40000〕とポリビニルピロリドン（PV
P）を用いて組成物10.0gを得た。この組成物1.0gはビタ
ミンD3 1.0mgを含有。
3〔国際単位（IU）40000〕とポリビニルピロリドン（PV
P）を用いて組成物10.0gを得た。この組成物1.0gはビタ
ミンD3 1.0mgを含有。
参考例 ５ 特公昭63−46728号の実施例１の方法（対照物）に
て，ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕とトウモロコ
シデンプンを用いて組成物10.0gを得た。この組成物1.0
gはビタミンD3 1.0mgを含有。
て，ビタミンD3〔国際単位（IU）40000〕とトウモロコ
シデンプンを用いて組成物10.0gを得た。この組成物1.0
gはビタミンD3 1.0mgを含有。
試験例 １ 実施例および参考例１〜５で得たビタミンD3含有組成
物を40℃で１カ月間放置後，その組成物50mgをとり，無
水エタノールを30ml加え，遠心分離（3000rpm,5分間）
を行なった。次に，上澄液10μを以下の分離条件にて
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法に付し，あらか
じめ得た検量線からビタミンD3含量を測定した。結果を
第１表に記載した。
物を40℃で１カ月間放置後，その組成物50mgをとり，無
水エタノールを30ml加え，遠心分離（3000rpm,5分間）
を行なった。次に，上澄液10μを以下の分離条件にて
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法に付し，あらか
じめ得た検量線からビタミンD3含量を測定した。結果を
第１表に記載した。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の条件 カラム ：リクロソルブ Si−60,内径4.6mm×長さ25cm
（関東化学（株）製） 移動相 :n−ヘキサン−イソプロパノール（100:15V/
V） 検出波長:UV 265nm 流 速:1.0ml/分 この条件下におけるビタミンD3の保持時間は約11分で
ある。
（関東化学（株）製） 移動相 :n−ヘキサン−イソプロパノール（100:15V/
V） 検出波長:UV 265nm 流 速:1.0ml/分 この条件下におけるビタミンD3の保持時間は約11分で
ある。
実施例 ２ １α−ヒドロキシビタミンD3 0.1mgをエタノール10ml
に溶解して溶液とした。上記の溶液2.0mlを分取し，こ
れに前述のアビセル （RC−591NF）8.0g加え，さらに
エタノール20mlを加えて10分間撹拌混合した。次いで，
エタノールを減圧下に留去し乾燥して組成物8.0gを得
た。
に溶解して溶液とした。上記の溶液2.0mlを分取し，こ
れに前述のアビセル （RC−591NF）8.0g加え，さらに
エタノール20mlを加えて10分間撹拌混合した。次いで，
エタノールを減圧下に留去し乾燥して組成物8.0gを得
た。
この組成物1.0gは、１α−ヒドロキシビタミンD3 0.0
25mgを含有。
25mgを含有。
実施例 ３ １α−ヒドロキシビタミンD3 1.0mgをエタノール10ml
に溶解して溶液とした。上記の溶液2.0mlを分取し，こ
れに前述のアビセル （PH 101）8.0g加え，さらにエタ
ノール20mlを加えて10分間撹拌混合した。次いで，エタ
ノールを減圧下に留去し乾燥して組成物8.0gを得た。
に溶解して溶液とした。上記の溶液2.0mlを分取し，こ
れに前述のアビセル （PH 101）8.0g加え，さらにエタ
ノール20mlを加えて10分間撹拌混合した。次いで，エタ
ノールを減圧下に留去し乾燥して組成物8.0gを得た。
この組成物1.0gは,1α−ヒドロキシビタミンD3 0.025
mgを含有。
mgを含有。
実施例 ４ 実施例２で得た組成物を含む下記の組成物を用いて粉
体を調製し，錠剤を製造した。
体を調製し，錠剤を製造した。
実施例２で得た組成物 40.0重量部 結晶セルロース 43.5重量部 ステアリン酸マグネシウム 0.5重量部 計 84.0重量部 この場合，錠剤は直径6.0mm平型隅角杵を使用するこ
とにより,1錠当たりの重量を84.0mgに設定して打錠を行
なった。
とにより,1錠当たりの重量を84.0mgに設定して打錠を行
なった。
本剤１錠中は,1α−ヒドロキシビタミンD3約1.0μｇ
を含有。
を含有。
実施例 ５ 実施例４と同様の方法により，実施例２で得た組成物
の代わりに実施例３で得た組成物を用いて錠剤を製造し
た。
の代わりに実施例３で得た組成物を用いて錠剤を製造し
た。
本剤１錠は,1α−ヒドロキシビタミンD3約1.0μｇを
含有。
含有。
実施例 ６ 実施例２で得た組成物を含む下記の組成物を用いて粉
体を調製し，カプセル剤を製造した。
体を調製し，カプセル剤を製造した。
実施例２で得た組成物 40.0重量部 乳 糖 20.0重量部 結晶セルロース 23.5重量部 ステアリン酸マグネシウム 0.5重量部 計 84.0重量部 この場合，カプセル剤としては４号カプセルを使用し
て,1カプセル当たり84.0mgの粉体を手詰にて充填した。
て,1カプセル当たり84.0mgの粉体を手詰にて充填した。
このカプセル剤１カプセルは,1α−ヒドロキシビタミ
ンD3約1.0gを含有。
ンD3約1.0gを含有。
実施例 ７ 実施例６と同様にして，実施例２で得た組成物の代わ
りに実施例３で得た組成物を用いてカプセル剤を製造し
た。
りに実施例３で得た組成物を用いてカプセル剤を製造し
た。
実施例 ８ 実施例２で得た組成物を含む下記の組成物を用いて粉
体を調製し，顆粒剤を製造した。
体を調製し，顆粒剤を製造した。
実施例２で得た組成物 40.0重量部 結晶セルロース・カルボキシメチル セルロースナトリウム 360.0重量部 マンニトール 600.0重量部 計 1000.0重量部 この場合，水−エタノールの混合溶媒を用いて，練
合，押し出し造粒し，減圧乾燥で顆粒剤を得た。
合，押し出し造粒し，減圧乾燥で顆粒剤を得た。
本剤1g中には,1α−ヒドロキシビタミンD3約1.0μｇ
を含有。
を含有。
実施例９ 実施例８と同様の方法により，実施例２で得た組成物
の代わりに実施例３で得た組成物を用いて顆粒剤を製造
した。
の代わりに実施例３で得た組成物を用いて顆粒剤を製造
した。
本剤1g中には,1α−ヒドロキシビタミンD3約1.0μｇ
を含有。
を含有。
参考例 ６ 特公昭63−206533号の実施例１に準じた方法にて,1α
−ヒドロキシビタミンD3とトウモロコシデンプンを用い
て組成物8.0gを得た。
−ヒドロキシビタミンD3とトウモロコシデンプンを用い
て組成物8.0gを得た。
この組成物1.0gは１α−ヒドロキシビタミンD3は0.02
5mgを含有。
5mgを含有。
試験例 ２ 実施例２及び実施例３で得た１α−ヒドロキシビタミ
ンD3含有組成物ならびに実施例４〜実施例７で得た１α
−ヒドロキシビタミンD3製剤（錠剤及びカプセル剤）を
40℃で経時変化（14日及び28日）を行なった。実施例２
では組成物40mgにｎ−ヘキサン1mlを加え，また実施例
４および実施例６については製剤粉末84mgにｎ−ヘキサ
ン1mlを加えた。実施例３（40mg），実施例５（84mg）
および実施例７（84mg）については酢酸エチル1mlを加
えた。さらに，実施例８（1g）および実施例９（1g）に
ついてはｎ−ヘキサン−イソプロパノール（１−1V/V）
5mlを加えた。それぞれの検体について20分間の振とう
抽出を行なった後，遠心分離（3000rpm,5分間）を行な
った。次に，上澄液20μを以下の分離条件にて高速液
体クロマトグラフィー（HPLC）法に付し，あらかじめ得
た検量線から１α−ヒドロキシビタミンD3の含量を測定
した。
ンD3含有組成物ならびに実施例４〜実施例７で得た１α
−ヒドロキシビタミンD3製剤（錠剤及びカプセル剤）を
40℃で経時変化（14日及び28日）を行なった。実施例２
では組成物40mgにｎ−ヘキサン1mlを加え，また実施例
４および実施例６については製剤粉末84mgにｎ−ヘキサ
ン1mlを加えた。実施例３（40mg），実施例５（84mg）
および実施例７（84mg）については酢酸エチル1mlを加
えた。さらに，実施例８（1g）および実施例９（1g）に
ついてはｎ−ヘキサン−イソプロパノール（１−1V/V）
5mlを加えた。それぞれの検体について20分間の振とう
抽出を行なった後，遠心分離（3000rpm,5分間）を行な
った。次に，上澄液20μを以下の分離条件にて高速液
体クロマトグラフィー（HPLC）法に付し，あらかじめ得
た検量線から１α−ヒドロキシビタミンD3の含量を測定
した。
結果を第２表に記載した。
HPLCの条件 カラム ：エクセルパックSIL/SIL−5D,内径4.6mm×長
さ15cm（横河ヒューレットパッカード（社）製） 移動相 :n−ヘキサン−イソプロパノール（100:12V/
V） 検出波長:UV 265nm 流 速:1.0ml/分 この条件下における１α−ヒドロキシビタミンD3の保
持時間は約８分である。
さ15cm（横河ヒューレットパッカード（社）製） 移動相 :n−ヘキサン−イソプロパノール（100:12V/
V） 検出波長:UV 265nm 流 速:1.0ml/分 この条件下における１α−ヒドロキシビタミンD3の保
持時間は約８分である。
以上のことから，例えば第１表および第２表に示した
ように本発明の組成物（実施例）では，製剤中における
ビタミンD3および１α−ヒドロキシビタミンD3の含量は
長時間にわたり殆んど低下しないのに対し，比較対照品
（参考例）では急激にビタミンD3が分解されることが判
明した。
ように本発明の組成物（実施例）では，製剤中における
ビタミンD3および１α−ヒドロキシビタミンD3の含量は
長時間にわたり殆んど低下しないのに対し，比較対照品
（参考例）では急激にビタミンD3が分解されることが判
明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 上條 のぶよ (56)参考文献 特開 昭59−155309（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−25723（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/59 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】結晶セルロースまたは結晶セルロース・カ
ルボキメチルセルロースナトリウムのみを賦形剤として
添加することを特徴とする安定なビタミンD3類含有製剤 - 【請求項２】ビタミンD3類がビタミンD3、または１α−
ヒドロキシビタミンD3である請求項第１項のビタミンD3
類製剤 - 【請求項３】結晶セルロースのみを賦形剤として添加す
ることを特徴とする安定な１α−ヒドロキシビタミンD3
含有製剤 - 【請求項４】結晶セルロース・カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムのみを賦形剤として添加することを特徴
とする安定な１α−ヒドロキシビタミンD3含有製剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1321563A JP2914690B2 (ja) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | 安定なビタミンｄ▲下３▼類含有製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1321563A JP2914690B2 (ja) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | 安定なビタミンｄ▲下３▼類含有製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03184917A JPH03184917A (ja) | 1991-08-12 |
| JP2914690B2 true JP2914690B2 (ja) | 1999-07-05 |
Family
ID=18133968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1321563A Expired - Fee Related JP2914690B2 (ja) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | 安定なビタミンｄ▲下３▼類含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2914690B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1803444T3 (en) * | 2002-12-20 | 2019-02-25 | Niconovum Ab | PROCEDURE FOR PREPARING A NICOTIC PARTICULATE MATERIAL WITH A CRYSTALLINE CELLULOSE (ESPECIALLY MCC) |
| JP6168673B2 (ja) | 2015-10-07 | 2017-07-26 | 協和発酵キリン株式会社 | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 |
| WO2017061621A1 (ja) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 |
-
1989
- 1989-12-13 JP JP1321563A patent/JP2914690B2/ja not_active Expired - Fee Related
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