JPH07196513A - 医薬顆粒 - Google Patents

医薬顆粒

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JPH07196513A
JPH07196513A JP5322290A JP32229093A JPH07196513A JP H07196513 A JPH07196513 A JP H07196513A JP 5322290 A JP5322290 A JP 5322290A JP 32229093 A JP32229093 A JP 32229093A JP H07196513 A JPH07196513 A JP H07196513A
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desogestrel
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 キャリヤとは別の容器中で、ステロイド、滑
沢剤及び場合により酸化防止剤を、場合により予熱した
有機溶媒に溶解させ、得られた溶液を、例えば真空混合
機内に含まれるキャリヤに添加し、次いで混合物をブレ
ンドし、有機溶媒を混合物から除去してステロイド入り
の顆粒を形成する工程を含むステロイド入りの顆粒の製
造法、並びに医薬投与単位を製造するための該顆粒。 【効果】 この顆粒は、圧力150mbar、温度70℃で72時
間にわたって貯蔵する際、ステロイド（例えば、デソゲ
ストレル）を90%以上保持するという利点をもつ。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般的に医薬組成物、
特に医薬顆粒及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】錠剤及び他の固体または乾燥医薬製剤の
製造法は、公知である。例えば、標準テキストRemingto
n's Pharmaceutical Sciences(Gennaroら,pp.1633-166
5，第18版，1980，Mack Publ．Co．of Easton，PA，U.
S.A.)("Remington's")では、錠剤、カプセル及び丸剤の
製造法及びその個々の成分が記載されている。錠剤の３
種類の製造法としては、「湿式-造粒(wet-granulatio
n)」、「乾式-造粒(dry-granulation)」及び直接圧縮法
が挙げられる。
【０００３】湿式-造粒法では、(溶媒を含む)成分を秤
量し、混合し、造粒し、水気(damp)のあるものをスクリ
ーニングし、乾燥し、乾燥したものをスクリーニング
し、滑沢剤を加え、次いで得られた混合物を錠剤に圧縮
する(例えば、ベルギー特許第773,064号参照)。このよ
うな方法では通常、好適な錠剤均質性を持つ錠剤が得ら
れる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】これらの方法に従って
製造した顆粒は多くの薬剤として好適であるが、特定の
薬剤及び用途(例えば、非常に強力なステロイドの低用
量を含む錠剤の製造)に関して使用するのには全く好適
ではない。
【０００５】特定のステロイド(例えば、デソゲストレ
ル(desogestrel))は錠剤から周囲の局所環境に移動する
ことが知見された。錠剤からステロイドの移動が防げな
い場合、投与単位中に含まれるステロイド量は、比較的
短時間内で規定レベル以下に低下してしまうだろう。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明では、この問題に
対して簡単、安価で且つ非自明な新規解決策を提供す
る。ステロイドと滑沢剤の両方を有機溶媒に溶解させる
時、製造し得る顆粒は、前記ステロイド及び滑沢剤から
なるフィルムコーティング(またはマトリックス)を含
む。驚くべきことに、このフィルムコーティングは移行
(migration)を防ぐ。ステアリン酸を滑沢剤として添加
すると、デソゲストレルに関して非常に良好な結果が得
られた。この新型顆粒(非移行顆粒)の利点は明らかであ
り、このような顆粒は、前記顆粒からデソゲストレルの
移行特性を測定することにより公知の(regular)顆粒と
容易に識別し得る。
【０００７】本発明はさらに、中でも、極限条件(extre
me conditions)下でさえも化合物(例えば、デソゲスト
レル)を保持する能力を示す顆粒の製造法を含む。本方
法は、まず希釈剤及び結合剤、場合により崩壊剤を含む
キャリヤを混合することを含む。キャリヤは混合機中で
製造してもよいし、または、別の容器中で製造した後、
混合機に添加してもよい。キャリヤを含む容器とは別の
容器で、ステロイド、滑沢剤及び場合により酸化防止剤
を好適な有機溶媒中に溶解させる。得られた溶液をキャ
リヤに添加し、まだ存在していない場合には、これを混
合機に移す。キャリヤと溶液をブレンドする。次いで有
機溶媒を(例えば、蒸発により)除去し、さらに混合物を
ブレンドしてステロイド入りの顆粒(steroid loaded gr
anules)(即ち、ステロイド含有顆粒)を製造する。
【０００８】有機溶媒を除去後、ステロイド入りの顆粒
は、例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤と
一緒に混合し得る。
【０００９】得られた顆粒は明らかに均質であり、ステ
ロイドは顆粒内にくまなく一様に分布している。この顆
粒で製造した錠剤は、分離(segregation)に対して非常
に耐性である。本方法によりさらに非凝集性薬剤ができ
る。微粉状(micronized)物質を使用しなくてよいので、
簡単でより経済的な造粒法が得られる。この顆粒で製造
した錠剤は、優れた溶解速度を有する。この方法全体
は、比較的容易にスケールアップできる。
【００１０】本発明では種々のステロイドを使用し得
る。本発明の組成物及び方法で使用するステロイドは、
好ましくは、エストロゲン類、プロゲストゲン類または
その両方である。本方法は、非極性ステロイドに対して
特に重要である。
【００１１】本発明で使用するためのプロゲストゲンと
しては、非極性プロゲストゲンが挙げられる。特に、デ
ソゲストレルが好ましい。
【００１２】好ましいエストロゲン類の例としては、エ
チニルエストラジオール、メストラノール及び17-α-エ
チニルエストラジオール 3-メチルエーテル、エチルエ
ストラノール、並びにエストロゲン活性を持つ他の化合
物が挙げられる。
【００１３】本発明の顆粒は、ａ）キャリヤをコーティ
ングするフィルム、及び好ましくはｂ）希釈剤及び結合
剤を含むキャリヤから製造する。フィルムコーティング
は、少なくともデソゲストレル及び、キャリヤに分散し
た滑沢剤から製造する。顆粒及びこれらを用いて製造す
る医薬投与単位は、投与単位の外部に化合物が移動する
のを防ぐ。本明細書中「移動（transfer）」という用語
は、化合物が投与単位を過早に離れる任意の過程を含
む。
【００１４】本発明により製造したデソゲストレル含有
顆粒は、圧力150mbar、温度70℃で72時間にわたって貯
蔵する際に、デソゲストレルを90%以上、好ましくは95%
以上、より好ましくは97%以上保持する特性を持つ。
【００１５】顆粒は、安定な固体医薬単位(例えば、錠
剤、カプセル、丸剤、ドラジェまたは粉末)を製造する
ために使用するのが好ましい。コーティングされた両面
凸状の錠剤は、現在最も好ましい投与単位である。デソ
ゲストレル含有顆粒で製造した錠剤は、圧力150mbar、
温度70℃で72時間にわたって貯蔵する際に、デソゲスト
レルを90%以上、好ましくは95%以上、より好ましくは98
%以上保持する特性を持つ。
【００１６】「投与単位」または「医薬投与単位」とい
う用語は、通常、所望の効果を生み出すために計算され
た活性物質(例えば、エストロゲンまたはプロゲストゲ
ン)の予定量を含む、ヒトまたは動物に対する単位投与
として好適な物理的に別個の単位を指す。このような投
与単位の例としては、錠剤、カプセル、粉末及び丸剤が
挙げられる。
【００１７】顆粒を用いて種々の投与単位を製造する方
法及び組成物は、当業者には公知である。顆粒を用いて
例えば、錠剤、カプセル及び丸剤を製造する方法及び組
成物は、Remington's、1633〜1665ページに記載されて
いる。医薬投与単位のコーティング方法は、参考文献の
1666〜1675ページに記載されている。
【００１８】顆粒−及び最終的に投与単位−中に含まれ
るステロイド濃度は、無論、特定のステロイドの効能、
その使用目的及び投与単位の最終質量に依存する。投与
単位中に使用するステロイド量は当業者には公知であ
る。
【００１９】本発明のキャリヤは、通常希釈剤と結合剤
を含むベース顆粒である。キャリヤは、崩壊剤も含むの
が好ましい。
【００２０】希釈剤または「フィラー賦形剤」は顆粒の
嵩及び得られた投与単位の嵩を増やすために投与単位に
添加される。この目的のために使用する好ましい希釈剤
はラクトースである。他の希釈剤としては、マンニトー
ル、ソルビトール、セルロース、キシリトール、デキス
トロース、フルクトース、リン酸カルシウム、NaCaP
O4、蔗糖及びその混合物が挙げられる。通常、希釈剤
は、得られたステロイド入りの顆粒の70重量%〜95重量%
を占める。
【００２１】結合剤は、顆粒に接着特性を付与するため
に使用する物質であり、物理的により安定な投与単位を
形成するが、これらの例としては、ヒドロキシプロピル
セルロース、アミロペクチン、スターチ、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ゼラチン、及びスターチベー
スの結合剤が挙げられる。本発明で使用するのに好まし
い結合剤は、ポビドン(povidone:ポリビニルピロリド
ン)である。結合剤は、通常、得られたステロイド入り
の顆粒の0.5〜５重量%を構成する。
【００２２】崩壊性物質(disintegrating agent)または
「崩壊剤(disintegrators)」は、投与後にその破壊また
は崩壊を助長するために錠剤に添加した物質またはその
混合物である。通常、このような物質は、改質若しくは
未改質スターチ、クレー、架橋PVP、改質若しくは未改
質セルロース、ガムまたはアルギンである。現在最も好
ましい物質は、コーンスターチ、じゃがいもスターチ及
び小麦スターチである。崩壊剤は、通常、得られた顆粒
の５〜50重量%、好ましくは５〜15重量%を構成する。
【００２３】キャリヤは混合機内で製造し得る。これに
より、キャリヤを混合機に移動するなどの不必要な段階
を省略でき、可能な汚染を避けることができる。しかし
ながら、キャリヤは流動床造粒機で製造し、次いでステ
ロイドを添加するために後で混合機に添加するのが好ま
しい。
【００２４】本発明で使用する混合機は市販されてお
り、ステロイドを含む有機溶媒と乾燥成分類を混合また
はブレンドし得る。溶媒は大気に放出せず、再使用する
ために回収し得るので、外界に対して密閉した真空混合
機が作業者の安全及び環境的理由から好ましい。真空混
合機は、通常加熱ジャケット及び真空接続ラインを持つ
以外には通常の混合器である。混合時に真空で実施する
と、乾燥時間を短くでき、乾燥温度を低くでき且つ混合
工程から酸素を排除できるので、酸素または熱に感受性
の薬剤に有益である。
【００２５】キャリヤに添加した「湿潤」部分は、全体
を有機溶媒中に溶解したステロイド、酸化防止剤及び滑
沢剤からなるのが好ましい。
【００２６】滑沢剤は、錠剤造粒化の流速を増大し、ダ
イ及びパンチの表面に錠剤物質が接着するのを防ぎ、顆
粒内部の摩擦を減少し、且つダイキャビティから錠剤を
取り出し易くする物質である。通常使用する滑沢剤は、
タルク、長鎖脂肪酸、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリ
コール、パルミチン酸及び水素化植物油が挙げられる。
本発明で使用するのに現在最も好ましい滑沢剤は、ステ
アリン酸または、化学的に関連する脂肪酸(例えば、パ
ルミチン酸)である。滑沢剤は通常、得られた顆粒の0.2
5〜３重量%を構成する。
【００２７】本発明で使用する有機溶媒としては、工程
時に蒸発させるために真空混合機内で達成し得る圧力で
充分に低い沸点を持つものが挙げられる。これらの例と
しては、アセトン、ジクロロメタン、エタノール、メタ
ノール、イソプロパノール及びその混合物が挙げられ
る。結合剤は、有機溶媒に非常に溶解性である必要はな
い。
【００２８】充分量の有機溶媒を使用して、ステロイ
ド、滑沢剤及び酸化防止剤を溶解させ、流動特性を損な
うことなくキャリヤを充分に湿潤させる。従って、本方
法で使用する有機溶媒の量は、特定の有機溶媒中の特定
のステロイドの効力及び溶解特性、溶媒中の他成分の溶
解性、並びに湿潤すべきキャリヤのバッチの大きさに依
存する。有機溶媒は、溶液とキャリヤの混合物の５〜20
重量%を構成する。
【００２９】有機溶媒は、その沸点より低い温度まで予
熱するのが好ましい。このような予熱により、溶媒中の
滑沢剤、酸化防止剤及びステロイドの溶解速度が増大
し；キャリヤに成分を充分に分散でき；及び顆粒から溶
媒を除去し易くなる。混合機に移す間もステロイド及び
滑沢剤を含む溶媒を加熱したままであるのが好ましい。
【００３０】溶媒を蒸発させるのに必要な時間を減らす
ために湿潤部分を添加する前にキャリヤを予熱してもよ
い。
【００３１】溶媒を除去後、流動助剤を薬剤入りの顆粒
と一緒に混合するのが好ましい。流動助剤(例えば、コ
ロイド状二酸化ケイ素)は、顆粒が凝集しないように作
用する。流動助剤は通常、得られた混合物の0.1〜３重
量%を構成する。
【００３２】他の慣用の添加剤または「追加の賦形剤」
(例えば、着色剤、安定剤または酸化防止剤)も使用し得
る。安定剤［例えば、EDTA、ポリエチレングリコール(P
EG)及びブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)］も所望によ
り含み得るが、必要ではない。本発明で使用するのに現
在最も好ましい酸化防止剤は、dl-α-トコフェロールで
ある。他の医薬品(例えば、17β-エストラジオール)も
配合物に含み得る。
【００３３】次いで、当業者に公知の手段により、顆粒
を錠剤成型またはカプセル形成し得る。本発明の顆粒で
製造した錠剤は、従来法により製造したデソゲストレル
含有錠剤よりも錠剤からデソゲストレルの移動が非常に
少なかった。
【００３４】
【実施例】本発明を、以下の例示的な実施例を参照して
さらに説明する。
【００３５】実施例１ 以下のものを含む投与単位(錠剤)を以下の方法で製造し
た。
【００３６】賦形剤： デソゲストレル 150μg、 ＥＥ 30μg、 ＰＶＰ 2.4mg、 ステアリン酸 0.8mg、 コーンスターチ 6.5mg、 コロイド状SiO2 0.8mg、 dl-α-トコフェロール 0.08mg、 ラクトース 100M 67.74mg。
【００３７】最初にキャリヤを製造することにより、錠
剤を製造した。真空混合機中、キャリヤ成分(87%ラクト
ース、10%コーンスターチ及び３%ＰＣＰ)(4880g)を添加
した。成分を混合し、35℃に加熱した。別の容器に、デ
ソゲストレル(11.54g)、エチニルエストラジオール(2.3
1g)、ステアリン酸(50.0g)、dl-α-トコフェロール(6.1
7g)をアセトン(350ml)中に溶解し、45℃に予熱した。次
いでこの溶液を(100mbarに保持した)真空混合機中でキ
ャリヤと混合した。アセトン溶液を含むビーカーをアセ
トンで濯ぎ、洗浄液を混合器に移した。混合物を10分間
ブレンドし、ジャケット温47℃に相当する温度45℃に加
熱した。ブレンドを停止し、内容物を15℃に冷却した。
徐々に真空を25mbar未満に調節し、アセトンを蒸発させ
るためにブレンドしながら内容物を温度45℃に加熱し
た。内容物が温度20℃に達して、薬剤入りの顆粒が形成
するまで混合物を加熱せずにさらにブレンドした。
【００３８】次いでコロイド状SiO2(50g)を混合機に移
した。
【００３９】
【表１】
【００４０】得られた混合物をロータリープレス上で両
凸錠剤に圧縮した。錠剤重量は65mgに調節した。
【００４１】実施例２ 実施例１の顆粒及び錠剤を、以下のものを含む錠剤と比
較した。
【００４２】 デソゲストレル(微粉化) 150μg、 ＥＥ(微粉化) 30μg、 Naスターチグリコレート 1.2mg、 コロイド状SiO2 0.9mg、 ステアリン酸Mg 0.3mg、 噴霧乾燥ラクトース(ファルマトース DCL-11)qsad 60.0mg。
【００４３】これらの錠剤を、約３分間、噴霧乾燥ラク
トースの好適量とデソゲストレル及びＥＥを一緒にまず
乾燥混合して製造した。次いで他成分を約５分間かけて
混合物に混合した。混合物を直接圧縮して錠剤成型し
た。
【００４４】錠剤を、顆粒または錠剤から薬剤の移動を
測定し得る種々の条件にかけて、以下の結果を得た。
【００４５】Ａ．投与単位からの移動
【００４６】
【表２】
【００４７】Ｂ．包装物質への移動 この実施例２の錠剤及び実施例１の錠剤を以下のもので
コーティングした。
【００４８】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース E 15 0.75mg、 ＰＥＧ 400 0.15mg、 タルク 0.19mg、 二酸化チタン 0.11mg、 脱イオン水 15μlになるまでの量。 両方のセットの錠剤を、PVC/アルミニウムホイルパック
に包装し、コーティング錠(coated tablet)から包装物
質へのデソゲストレルの移動量を測定する試験にかけ
た。
【００４９】実施例１に従って製造した錠剤及びコーテ
ィング錠は、32℃及び70%相対湿度で19カ月貯蔵後でも
周囲PVC物質に対しその全ステロイド含量の0.5%未満し
か損失しなかった。対照的に、実施例２で製造したコー
ティング錠は、37℃、環境相対湿度で６カ月後で12.4
%、及び37℃、95%相対湿度で６カ月後で16.2%も包装物
質に移動した。意外にも、投与単位のコーティングは、
デソゲストレルの移動を防げなかった。
【００５０】実施例３ 内容物の均一性 実施例１に従って製造した錠剤中のデソゲストレル及び
ＥＥの内容物の均一性を測定すると、錠剤内に優秀なス
テロイド均一性を示す約１%(0.5〜1.5%)の標準偏差であ
ることが分かった。
【００５１】実施例４ 分離安定性(segregation stabil
ity) 実施例１に従って製造した顆粒のサンプルを、ふるい：
−０、75、90、150、300及び500μmを使用してふるい分
けた。種々の顆粒範囲から活性成分含量を測定し、重量
画分とした。デミキシングポテンシャル(demixing pote
ntial;DP%)を以下の式：
【００５２】
【数１】
【００５３】［式中、ｐiは、ふるい画分ｉ中の混合物
中の重量%で表した薬剤の割合である］を使用してサン
プルについて計算した。平均含量は、
【００５４】
【数２】
【００５５】により決定した。
【００５６】エチニルエストラジオール及びデソゲスト
レルに関して計算したデミキシングポテンシャルは、Ｅ
Ｅに関しては8.17%であり、デソゲストレルに関しては
8.42%であり、両方とも安全限界の10%以下であり、分離
(segregation)に対する高い安全性を示しており、実施
例３に示された高含有物均一性を説明している。
【００５７】実施例５ 実施例１の「賦形剤」部分をカプセルに配合してカプセ
ルを製造した。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）充分量の有機溶媒にステロイド及び滑
    沢剤を溶解させて溶液を形成し、 ｂ）溶液と、希釈剤及び結合剤を含むキャリヤとを混合
    して溶液とキャリヤの混合物を形成し、 ｃ）混合物をブレンドしながら混合物から有機溶媒を除
    去してステロイド入りの顆粒を形成する工程を含むステ
    ロイド入りの顆粒の製造法。
  2. 【請求項２】 前記有機溶媒を真空混合機中で除去する
    ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記ステロイドがデソゲストレルである
    ことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記滑沢剤がステアリン酸であることを
    特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ステロイド及び滑沢剤を含有するフィル
    ムコーティングを含むことを特徴とする、請求項１に記
    載の方法により得られる医薬投与単位を製造するための
    顆粒。
  6. 【請求項６】 デソゲストレル及びステアリン酸を含
    み、さらに圧力150mbar及び温度70℃で72時間にわたり
    顆粒内にデソゲストレルの90%以上を保持させることを
    特徴とする請求項５に記載の顆粒。
  7. 【請求項７】 ａ）ラクトース、ポリビニルピロリドン
    及び崩壊剤を含むキャリヤ、及び ｂ）前記キャリヤをコーティングする、デソゲストレル
    及びステアリン酸を含有するフィルムを含むことを特徴
    とする請求項５または６に記載の顆粒。
  8. 【請求項８】 請求項５〜７のいずれか１項に記載の顆
    粒を含むことを特徴とする錠剤。
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