FI111221B - Menetelmä farmaseuttisten rakeiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisten rakeiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111221B
FI111221B FI935584A FI935584A FI111221B FI 111221 B FI111221 B FI 111221B FI 935584 A FI935584 A FI 935584A FI 935584 A FI935584 A FI 935584A FI 111221 B FI111221 B FI 111221B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
granules
carrier
steroid
desogestrel
mixture
Prior art date
Application number
FI935584A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI935584A (fi
FI935584A0 (fi
Inventor
Jan Hendrik Dopper
Der Ven Cornelis Josephus Van
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27578967&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI111221(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to US07/941,026 priority Critical patent/US5395627A/en
Priority to AT93203476T priority patent/ATE173918T1/de
Priority to DK93203476T priority patent/DK0657161T3/da
Priority to DE69322396T priority patent/DE69322396T2/de
Priority to ES93203476T priority patent/ES2125300T3/es
Priority to EP93203476A priority patent/EP0657161B1/en
Priority to NO934584A priority patent/NO306928B1/no
Publication of FI935584A0 publication Critical patent/FI935584A0/fi
Priority to CA002111320A priority patent/CA2111320A1/en
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Priority to FI935584A priority patent/FI111221B/fi
Priority to ZA939337A priority patent/ZA939337B/xx
Priority to NZ250443A priority patent/NZ250443A/en
Priority to AU52391/93A priority patent/AU672447B2/en
Priority to JP32229093A priority patent/JP3720385B2/ja
Priority to CN93121510A priority patent/CN1050043C/zh
Priority to US08/366,348 priority patent/US5527543A/en
Publication of FI935584A publication Critical patent/FI935584A/fi
Priority to GR990400353T priority patent/GR3029273T3/el
Publication of FI111221B publication Critical patent/FI111221B/fi
Application granted granted Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

111221
Menetelmä farmaseuttisten rakeiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee farmaseuttisia koostumuksia yleisesti ja tarkemmin määriteltynä menetelmää farma-5 seuttisten rakeiden valmistamiseksi.
Menetelmiä tablettien ja muiden kiinteiden tai kuivien lääkevalmisteiden valmistamiseksi tunnetaan. Esimerkiksi alan perusteoksessa Gennaro et ai., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. painos, Mack Publishing Co., 10 Easton, PA, Yhdysvallat 1980, s. 1633 - 1665 ("Remington's") kuvataan menetelmiä tablettien, kapseleiden ja pillereiden sekä niiden eri aineosien valmistamiseksi. Kolme menetelmää tablettien valmistamiseksi ovat "märkärakeistus-", "kuivarakeistus-" ja suorapuristus-15 menetelmä.
Märkärakeistusmenetelmät käsittävät aineosien (liuote mukaan luettuna) punnitsemisen, sekoittamisen keskenään, rakeistamisen, seulomisen kosteina, kuivauksen ja seulomisen kuivina, voitelun ja tulokseksi saatavan 20 seoksen puristamisen tableteiksi. Tutustukaa esimerkiksi BE-patenttijulkaisuun 773 064. Kyseiset proseduurit tuottavat yleensä tulokseksi tabletteja, joiden homogeenisuus on riittävä.
Vaikka näiden menetelmien mukaisesti valmistetut 25 rakeet ovatkin riittäviä monia lääkeaineita ajatellen, ne eivät ole täysin riittäviä käytettäviksi tiettyjen lääkeaineiden yhteydessä tai tiettyihin lääketieteellisiin käyttötarkoituksiin (esimerkiksi sellaisten tablettien valmistukseen, jotka sisältävät pieniä annoksia hyvin 30 voimakkaita steroideja).
On havaittu, että eräät steroidit, kuten desogestreeli, siirtyvät tableteista ympärillä olevaan paikalliseen ympäristöön. Mikäli steroidin siirtymistä tabletista ei kyetä estämään, yhteen annostusyksikköön 35 sisällytetty steroidimäärä voi pudota ilmoitettujen tasojen alapuolelle suhteellisen lyhyessä ajassa.
2 111221 Tämä keksintö tarjoaa uuden ratkaisun tähän ongelmaan, joka ratkaisu on yksinkertainen ja halpa mutta ei itsestään selvä. Liuotettaessa sekä steroidi että voiteluainetta orgaaniseen liuotteeseen granulaatti, joka valmis-5 tetaan, sisältää kalvopäällysteen (tai matriksin), joka koostuu mainitusta steroidista ja voiteluaineesta. Tämä kalvopäällyste, yllättävää kyllä, estää migraatiota. Deso-gestreelin tapauksessa erittäin hyviä tuloksia saavutetaan, kun voiteluaineena käytetään steariinihappoa. Tätä 10 uutta tyyppiä olevien rakeiden (rakeiden, joista ei tapahdu migraatiota) edut ovat selviä, ja sellaiset rakeet kyetään erottamaan helposti tavanomaisista alalla tunnetuista rakeista mittaamalla desogestreelin migraatio mainituista rakeista.
15 Tämän keksinnön piiriin kuuluu lisäksi menetelmä sellaisten rakeiden valmistamiseksi, jotka muun muassa kykenevät pitämään sisällään yhdisteet, kuten desogestreelin, jopa ääriolosuhteissa. Menetelmä käsittää kantajan sekoittamisen ensiksi, joka kantaja sisältää laimennusai-20 netta, sideainetta ja mahdollisesti hajotusainetta. Kantaja voidaan valmistaa sekoittimessa tai vaihtoehtoisesti jossakin muussa säiliössä ja lisätä sitten sekoittimeen. Steroidi tai steroidit, voiteluaine ja mahdollisesti ha-pettumisenestoaine liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuot-25 teeseen säiliössä, joka on eri kuin se, joka sisältää kantajan. Tulokseksi saatava liuos lisätään kantajaan, joka siirretään sekoittimeen, ellei se jo ole siinä. Kantaja ja liuos sekoitetaan keskenään. Orgaaninen liuote poistetaan sitten (esim. haihduttamalla), ja seosta sekoitetaan edel-30 leen sellaisten rakeiden muodostamiseksi, joille on kuor-mattu steroidia (ts. rakeiden, jotka sisältävät steroidia) .
Orgaanisen liuotteen poiston jälkeen rakeet, joille on kuormattu steroidia, voidaan sekoittaa valuvuutta 3 111221 parantavan aineen kanssa, kuten kolloidisen piidioksidin kanssa.
*
Tulokseksi saatavat rakeet ovat huomattavan homogeenisia; steroidi tai steroidit ovat tasaisesti yli * 5 rakeiden jakautuneina. Rakeita käyttäen valmistettavat tabletit ovat erittäin hyvin erottumista vastustavia. Proseduuri tuottaa lisäksi tulokseksi agglomeroitumattoman lääkkeen. Hienoiksi jauhettuja aineita ei tarvitse käyttää, jolloin tuloksena on yksikertaisempi ja taloudellisempi 10 rakeistusprosessi. Rakeita käyttäen valmistetuilla tableteilla on erinomainen liukenemisnopeus. Koko prosessi on mittakaavaltaan suhteellisen helposti suurennettavissa.
Keksinnön yhteydessä voidaan käyttää monia eri steroideja. Edullisesti steroidit, joita keksinnön mukai- 15 sessa menetelmässä käytetään, ovat estrogeeneja, pro-gestageeneja tai molempia. Menetelmä on erityisen kiinnostava poolittomia steroideja ajatellen.
Progestageeneja, jotka soveltuvat käytettäviksi keksinnön yhteydessä, ovat poolittomat progestageenit.
20 Erityisen edullinen on desogestreeli.
Esimerkkejä edullisista estrogeeneista ovat etinyyliestradioli, mestranoli ja 17-a-etinyyliestradioli- 3-metyylieetteri, etyyliestranoli ja muut yhdisteet, joilla on estrogeeninen vaikutus.
25 Keksinnön mukaiset rakeet koostuvat (a) kantajalla olevasta kalvopäällysteestä ja edullisesti (b) kantajasta, joka sisältää laimennusainetta ja sideainetta. Kalvopäällyste koostuu ainakin desogestreelista ja voiteluaineesta, jotka ovat jakautuneina yli koko kantajan.
30 Rakeet ja niitä käyttäen valmistetut annostusyksiköt estävät yhdisteen siirtymistä pois annostusyksiköstä. Tässä käytettynä sana "siirtyminen" sulkee piiriinsä jokaisen prosessin, jolla yhdiste poistuu ennenaikaisesti annostusyksiköstä.
35 Desogestreelia sisältävillä rakeilla, jotka on valmistettu keksinnön mukaisesti, on se ominaispiirre, että 4 111221 ne pitävät sisällään yli 90 %, edullisesti yli 95 % ja vielä edullisemmin yli 97 % desogestreelista, kun niitä säilytetään 72 tuntia paineessa 150 mbar ja lämpötilassa 70 °C.
5 Rakeita käytetään edullisesti stabiilin kiinteän farmaseuttisen yksikön valmistukseen, kuten tabletin, kapselin, pillerin, lääkerakeen tai pulverin valmistukseen. Päällystetty kaksoiskupera tabletti on tässä yhteydessä edullisin annostusyksikkö. Tableteilla, jotka on valmis-10 tettu desogestreelia sisältäviä rakeita käyttäen, on se ominaispiirre, että ne pitävät sisällään yli 90 %, edullisesti yli 95 % ja vielä edullisemmin yli 98 % desogestreelista, kun niitä säilytetään 72 tuntia paineessa 150 mbar ja lämpötilassa 70 °C.
15 Termi "annostusyksikkö" tai "farmaseuttinen annos tusyksikkö" tarkoittaa yleisesti yksikköjä, jotka ovat fysikaalisesti erillisiä ja soveltuvat jakamattomina annettaviksi annoksiksi ihmisille tai eläimille ja jotka kukin sisältävät ennalta määrätyn määrän vaikuttavaa ainetta 20 (esim. estrogeenia tai progestageenia), jonka on laskettu saavan aikaan toivotun vaikutuksen. Esimerkkejä sellaisista annostusyksiköistä ovat tabletit, kapselit, pulverit ja pillerit.
Menetelmät ja koostumukset, jotka soveltuvat eri-25 laisten annostusyksikköjen valmistamiseen rakeita käyttäen, ovat ammattimiehille tuttuja. Esimerkiksi menetelmiä ja koostumuksia, jotka soveltuvat tablettien, kapseleiden ja pillereiden valmistamiseen rakeita käyttäen, kuvataan Remington'sissa sivuilla 1633 - 1665. Menetelmiä farma-30 seuttisten annostusyksikköjen päällystämiseksi kuvataan ·'· mainitun teoksen sivuilla 1666 - 1675.
Rakeisiin - ja lopulta annostusyksikköön - sisällytettävän steroidin (tai steroidien) pitoisuus määräytyy luonnollisesti kunkin nimenomaisen steroidin voimakkuuden, 35 sen aiotun käytön ja annostusyksikön lopullisen massan mu- 5 111221 kaan. Se steroidin-tai steroidien määrä, jota annostusyk-sikössä käytetään, on ammattimiehille täysin selvä.
' Keksinnön mukainen kantaja on tyypillisesti perus- granulaatti, joka sisältää laimennusainetta ja sideainet-5 ta. Kantaja sisältää edullisesti myös hajotusainetta.
Laimennusaineet tai "täyteaineet" ovat aineita, joita lisätään annostusyksiköihin rakeiden ja niistä tulokseksi saatavien annostusyksiköiden massan ja tilavuuden lisäämiseksi. Edullinen laimennusaine käytettäväksi tässä 10 yhteydessä on laktoosi. Muita laimennusaineita ovat manni- toli, sorbitoli, selluloosa, ksylitoli, dekstroosi, fruktoosi, kalsiumfosfaatti, NaCaP04, sakkaroosi ja niiden seokset. Laimennusaine muodostaa tyypillisesti 70 -95 paino-% tuloksena olevista rakeista, joille on kuormat-15 tu steroidia.
Sideaineet ovat aineita, joita käytetään koheesio-ominaisuuksien antamiseksi rakeille, jolloin tuloksena on fysikaalisesti stabiilimpia annostusyksikköjä, ja niihin kuuluvat hydroksipropyyliselluloosa, amylopektiini, tärk-20 kelys, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, gelatiini ja tärkkelyspohjaiset sideaineet. Edullinen sideaine käytettäväksi tämän keksinnön yhteydessä on povidoni (polyvinyy-lipyrrolidoni). Sideaine muodostaa tyypillisesti 0,5 -5 paino-% tuloksena olevista rakeista, joille on kuormattu 25 steroidia.
Hajotusaineet eli "disintegrointiaineet" ovat aineita tai aineseoksia, joita lisätään tablettiin sen hajoamisen eli disintegration helpottamiseksi antamisen jälkeen. Sellaisia aineita ovat tyypillisesti muunnetut ja 30 muuntamattomat tärkkelykset, savet, silloitettu PVP, muun netut ja muuntamattomat selluloosat, kumit sekä algiinit.
« Tässä yhteydessä edullisimpia aineita ovat maissitärkke-lys, perunatärkkelys ja vehnätärkkelys. Hajotusaineet muodostavat tyypillisesti 5-50 paino-%, edullisesti 5 -35 15 paino-%, tuloksena olevista rakeista.
6 111221
Kantaja voidaan valmistaa sekoittimessa. Siten vältetään tarpeettomat työvaiheet, kuten kantajan siirto se-koittimeen, ja estetään siis myös mahdollinen hukka. Kantaja valmistetaan kuitenkin edullisesti leijukerrosrakeis-5 timessa ja lisätään sitten jälkeenpäin sekoittimeen myöhempää steroidin kuormausta varten.
Sekoittimia, jotka soveltuvat käytettäviksi keksinnön yhteydessä, on hankittavissa helposti kaupallisesti ja ja ne kykenevät sekoittamaan kuivat aineosat steroidia tai 10 steroideja sisältävän orgaanisen liuotteen kanssa. Alipai-nesekoittimet, jotka ovat ulkopuoliselta ympäristöltä suljettuja, ovat työturvallisuus- ja ympäristösyistä edullisia, koska liuotetta ei vapaudu ilmakehään ja se voidaan kerätä talteen uudelleenkäyttöä varten. Alipainesekoitti-15 met ovat yleissekoittimien kaltaisia, paitsi että niissä on tyypillisesti myös kuumennusvaippa ja alipainekytken-nät. Alipaineen muodostus sekoitusympäristöön mahdollistaa lyhyemmät kuivausajat, alemmat kuivauslämpötilat ja hapen sulkemisen sekoitusprosessista, mikä saattaa olla hyödyl-20 listä hapelle tai lämmölle herkkien lääkkeiden tapauksessa.
Kantajaan lisättävä "märkäosa" koostuu edullisesti steroidista tai steroideista, hapettumisenestoaineesta ja voiteluaineesta, jotka kaikki ovat orgaaniseen liuottee-·· 25 seen liuotettuina.
Voiteluaineet ovat aineita, jotka parantavat tab-lettigranulaatin valuvuutta, estävät tablettimateriaalin tarttumista suulakkeiden ja stanssien pintaan, pienentävät hiukkasten välistä kitkaa ja helpottavat tablettien työn-30 tämistä ulos suulakeontelosta. Yleisesti käytettyjä voiteluaineita ovat talkki, pitkäketjuiset rasvahapot, magne-siumstearaatti, steariinihappo, kalsiumstearaatti, poly-etyleeniglykoli, palmitiinihapot ja hydratut kasviöljyt. Tällä hetkellä edullisin voiteluaine käytettäväksi keksin-35 nön yhteydessä on steariinihappo tai sitä kemiallisesti 7 111221 lähellä oleva rasvahappo, kuten palmitiinihappo. Voiteluaine muodostaa tyypillisesti 0,25 - 3 paino-%, tuloksena olevista rakeista.
Orgaaniset liuotteet, jotka soveltuvat käytettävik-5 si keksinnön yhteydessä, ovat edullisesti liuotteita, joilla on riittävän matala kiehumispiste sellaisissa paineissa, jotka alipaineseoksessa voidaan saavuttaa, jotta ne haihtuvat pois prosessin aikana. Niihin kuuluvat asetoni, dikloorimetaani, etanoli, metanoli, isopropanoli ja 10 niiden seokset. Sideaineen ei tarvitse olla orgaaniseen liuotteeseen kovin hyvin liukeneva.
Orgaanista liuotetta käytetään määrä, joka riittää liuottamaan steroidin tai steroidit, voiteluaineen ja ha-pettumisenestoaineen ja kostuttamaan kantajan riittävästi 15 heikentämättä valumisominaisuuksia. Prosessissa käytettävä liuotemäärä riippuu siten kunkin nimenomaisen steroidin tai steroidien voimakkuudesta ja liukenevuudesta kulloiseenkin liuotteeseen, muiden aineosien liukenevuudesta liuotteeseen sekä kostutettavan kantajaerän koosta. Orgaa-20 ninen liuote muodostaa tyypillisesti 5-20 paino-% liuoksen ja kantajan seoksesta.
Orgaaninen liuote esikuumennetaan edullisesti lämpötilaan, joka on alempi kuin sen kiehumispiste. Esikuu-mennus nopeuttaa voiteluaineiden, hapettumisenestoaineiden 25 ja steroidin tai steroidien liukenemista liuotteeseen, johtaa aineosien parempaan jakautumiseen yli kantajan ja helpottaa liuotteen poistamista rakeista. Steroidia ja voiteluainetta sisältävän liuotteen kuumennusta ylläpidetään edullisesti myös sen sekoittimeen siirtämisen aikana. 30 Kantaja voidaan myös esikuumentaa ennen märkäosan . lisäystä liuotteen haihdutuksen vaatiman ajan lyhentämi- ' * seksi.
Liuotteen poiston jälkeen rakeisiin, joille on kuormattu lääkeainetta, sekoitetaan edullisesti valuvuutta 35 parantavaa ainetta. Valuvuutta parantava aine (esim. koi- 8 111221 loidinen piidioksidi) estää rakeita muodostamasta kokkareita. Valuvuutta parantavat aineet muodostavat tyypillisesti 0,1-3 paino-% tuloksena olevasta seoksesta.
Muiden tavanomaisten lisäaineiden tai "ylimääräis-5 ten täyteaineiden", esimerkiksi väriaineiden, stabilointiaineiden tai hapettumisenestoaineiden käyttö on mahdollista. Mukaan voidaan haluttaessa sisällyttää sellaisia stabilointiaineita kuin EDTA, polyetyleeniglykoli (PEG) ja butyloitu hydroksitolueeni (BHT), vaikkakaan se ei ole 10 välttämätöntä. Tällä hetkellä edullisin hapettumisenesto-aine käytettäväksi keksinnön yhteydessä on DL-a-tokofero- li. Formulaan voidaan sisällyttää myös muita lääkeaineita (esim. 17B-estradiolia).
Rakeet voidaan sitten tabletoida tai kapseloida am-15 mattimiehille tutuin keinoin. Tabletit, jotka on valmistettu keksinnön mukaisia rakeita käyttäen, päästävät paljon vähemmän desogestreelia siirtymään pois tableteista kuin sellaiset desogestreelia sisältävät tabletit, jotka on valmistettu tekniikan tasoa edustavin menettelytavoin. 20 Keksintöä selitetään tarkemmin seuraavien havain nollistavien esimerkkien avulla:
Esimerkki I
Valmistettiin seuraavalla menetelmällä annostusyk-sikköjä (tabletteja), jotka sisälsivät seuraavia aineosia: 25 Täyteaineet
Desogestreeli 150 pg EE 30 pg PVP 2,4 mg 30 Steariinihappo 0,8 mg
Maissitärkkelys 6,5 mg
Kolloidinen Si02 0,8 mg DL-a-tokoferoli 0,08 mg
Laktoosi 100 M 67,74 mg 111221 ! 9
Tabletit valmistettiin valmistamalla ensin kantaja. Alipainesekoittimeen lisättiin 4 880 g kantajan aineosia (87 % laktoosia, 10 % maissitärkkelystä ja 3 % PVP:tä).
Aineosat sekoitettiin keskenään ja kuumennettiin lämpöti-5 laan 35 eC. Desogestreeli (11,54 g), etinyyliestradioli (2,31 g), steariinihappo (50,0 g) ja DL-a-tokoferoli (6,17 g) liuotettiin erillisessä astiassa asetoniin (350 ml) ja esikuumennettiin lämpötilaan 45 °C. Tämä liuos sekoitettiin sitten kantajan kanssa alipainesekoittimessa 10 (jossa paine pidettiin 100 mbar:na). Asetoniliuosta sisältänyt dekantteri huuhdottiin sitten asetonilla ja pesu-liuos siirrettiin sekoittimeen. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia massan ollessa kuumennettuna lämpötilaan 45 °C, joka vastaa vaipan lämpötilaa 47 °C. Sekoitus keskeytet-15 tiin ja massan annettiin jäähtyä lämpötilaan 15 °C. Alipaine säädettiin arvon 25 mbar (absoluuttinen paine) alapuolelle ja massa kuumennettiin lämpötilaan 45 °C samalla jatkuvasti sekoittaen asetonin haihduttamiseksi. Seosta sekoitettiin edelleen ilman kuumennusta, kunnes massan 20 lämpötila saavutti arvon 20 °C, jolloin muodostui rakeita, joille oli kuormattu lääkeainetta.
Sekoittimeen siirrettiin sitten 50 g kolloidista
Si02:a.
.. 25 Sekoitusaika Asento Pyörimisnopeus Suunta (min) (min-1) 1 90° n. 14 vasen 0,5 n. 120° n. 14 vasen 1 90° n. 14 oikea 30 0,5 n. 45° n. 14 oikea «
Tulokseksi saatu seos puristettiin pyöriväpöytäisellä puristimella kaksoiskuperiksi tableteiksi. Tablettien massa säädettiin 65 mg:ksi.
10 111221
Esimerkki 11
Esimerkin I mukaisia rakeita ja tabletteja verrattiin tabletteihin, jotka sisälsivät seuraavia aineosia: 5 Desogestreeli (hienoksi jauhettu) 150 pg EE (hienoksi jauhettu) 30 pg
Na-tärkkelysglykolaatti 1,2 mg
Kolloidinen Si02 0,9 mg
Mg-stearaatti 0,3 mg 10 Suihkukuivattu laktoosi (Pharmatose DCL-11) 60,0 mg:ksi Nämä tabletit valmistettiin kuivasekoittamalla desogestreeli ja EE oikeassa suhteessa suihkukuivatun lak-15 toosin kanssa (sekoitusaika noin 3 minuuttia). Seokseen sekoitettiin sitten myös muut aineosat (sekoitusaika noin 5 minuuttia). Seos tabletoitiin sen jälkeen suoraan puristamalla.
Tabletit asetettiin alttiiksi erilaisille olosuh-20 teille, jolloin saatiin mitatuksi lääkeaineen siirtyminen rakeesta tai tabletista ja tulokset olivat seuraavat: A. Siirtyminen annostusyksiköstä
Kohde Jäljellä oleva osuus (paino-%)
25 Esimerkki I
t t
Rakeet 97
Tabletit 98
Esimerkki II
Rakeet 67 30 Tabletit 87
Olosuhteet: Säilytetty 72 tuntia paineessa 150 mbar ja lämpötilassa 70 °C.
11 111221 B. Siirtyminen pakkausmateriaaliin Nämä tämän esimerkin II mukaiset tabletit ja esimerkin I mukaiset tabletit päällystettiin seuraavalla koostumuksella: 5
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa E 15 0,75 mg PEG 400 0,15 mg
Talkki 0,19 mg
Titaanidioksidi 0,11 mg 10 Demineralisoitu H20 15 pl:ksi
Molemmat tablettierät pakattiin PVC-alumiinifolio-pakkauksiin ja testattiin sen tutkimiseksi, kuinka suuri määrä desogestreelia siirtyy päällystetyistä tableteista 15 pakkausmateriaaliin.
Tabletit, jotka oli valmistettu esimerkin I mukaisesti ja päällystetty, olivat menettäneet alle 0,5 % koko-naisteroidisisällöstään ympäröivään PVC-materiaaliin peräti 19 kuukauden varastoinnin jälkeen, joka tapahtui läm-20 pötilassa 32 °C ja suhteellisessa kosteudessa 70 %. Sitä vastoin tabletit, jotka oli valmistettu tämän esimerkin II mukaisesti ja päällystetty, osoittivat pakkausmateriaaliin siirtymisen suuruudeksi 12,4 % jo 6 kuukauden varastoinnin jälkeen, joka tapahtui lämpötilassa 37 °C ja ympäristön 25 suhteellisessa kosteudessa, ja 16,2 % lämpötilassa 37 °C
ja suhteellisessa kosteudessa 95 % tapahtuneen 6 kuukauden varastoinnin jälkeen. Yllättävää kyllä, edes annostusyksi-kön päällystys ei estä desogestreelin migraatiota.
Esimerkki III
30 Pitoisuuden tasaisuus ’·* Määritettiin desogestreeli- ja EE-pitoisuuden ta saisuus esimerkin I mukaisissa tableteissa, ja se paljasti suhteellisten standardipoikkeamien olevan noin 1 % (0,5 - 1,5 %), mikä on osoitus steroidien erinomaisen homogeeni-35 sesta jakautumisesta kautta tablettien.
12 111221
Esimerkki IV
Erottumisstabiilisuus
Esimerkin I mukaisesti valmistettu granulaattinäyte seulottiin seuraavia seuloja käyttäen: -0, 75, 90, 150, 5 300 ja 500 pm. Eri kokoalueita edustavista hiukkasista määritettiin vaikuttavien aineosien pitoisuus ja niiden massaosuus. Näytteelle laskettiin erottumispotentiaali (demixing potential, DP%) seuraavaa kaavaa käyttäen: r ih 10 loo n wi . - 2 DP%= - ?=7T^(pi-p)2
p L
jossa Pi on se osuus lääkeaineesta, joka on liittyneenä 15 w* paino-%:n osuuteen seoksesta seulontajakeessa i. Keski-pitoisuus määritettiin kaavalla: n Σ Pi * wi i=l 20 p = - n Σ i=l
Lasketut erottumispotentiaalit etinyyliestradiolil-le ja desogestreelille olivat 8,17 % EE:tä ja 8,42 % deso- 25 gestreelia, jotka molemmat ovat hyvin varmuusrajan alapuolella ja ovat osoituksia suuresta erottumisenvastustusky-vystä, mikä selittää sen suuren homogeenisuuden pitoisuuden suhteen, joka ilmeni esimerkissä III.
Esimerkki V
30 Kapseleita valmistetaan sisällyttämällä kapseleihin esimerkin I mukainen "täyteaineosuus".

Claims (8)

13 111221
1. Menetelmä rakeiden valmistamiseksi, joille on kuormattu steroidia, tunnettu siitä, että 5 a) steroidi ja voiteluaine liuotetaan riittävään määrään orgaanista liuotetta liuoksen muodostamiseksi; b) liuos sekoitetaan kantajan kanssa, joka sisältää laimennusainetta ja sideainetta, jolloin muodostuu liuoksen ja kantajan seos; ja 10 c) orgaaninen liuote poistetaan seoksesta, samalla kun seosta sekoitetaan rakeiden muodostamiseksi, joille on kuormattu steroidia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen liuote poiste- 15 taan alipainesekoittimessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu steroidi on deso-gestreeli.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukai- 20 nen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu voiteluaine on steariinihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä farmaseuttisen annostusyksikön valmistukseen soveltuvan rakeen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että rae sisältää v 25 kalvopäällysteen, joka sisältää steroidia ja voiteluainetta .
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rae sisältää desogestreelia ja steariinihappoa ja että se pitää sisällään 90 % deso- 30 gestreelista, kun sitä säilytetään 72 tuntia paineessa ·’ 150 mbar ja lämpötilassa 70 °C.
7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rae käsittää a) kantajan, joka sisältää laktoosia, polyvinyyli- 35 pyrrolidonia ja hajotusainetta; ja 14 111221 b) mainitulla kantajalla olevan kalvopäällysteen, joka kalvo sisältää desogestreelia ja steariinihappoa.
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 5-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rae saatetaan 5 tabletin muotoon. 1 15 111221
FI935584A 1992-09-04 1993-12-13 Menetelmä farmaseuttisten rakeiden valmistamiseksi FI111221B (fi)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/941,026 US5395627A (en) 1992-09-04 1992-09-04 Pharmaceutical granulate
DK93203476T DK0657161T3 (da) 1992-09-04 1993-12-10 Farmaceutisk granulat indeholdende steroider
DE69322396T DE69322396T2 (de) 1992-09-04 1993-12-10 Steroide enthaltende pharmazeutische Granulate
ES93203476T ES2125300T3 (es) 1992-09-04 1993-12-10 Granulados farmaceuticos que contienen esteroides.
EP93203476A EP0657161B1 (en) 1992-09-04 1993-12-10 Pharmaceutical granulate containing steroids
AT93203476T ATE173918T1 (de) 1992-09-04 1993-12-10 Steroide enthaltende pharmazeutische granulate
NZ250443A NZ250443A (en) 1992-09-04 1993-12-13 Preparation of film coated, steroid-loaded granules
CA002111320A CA2111320A1 (en) 1992-09-04 1993-12-13 Pharmaceutical granulate
NO934584A NO306928B1 (no) 1992-09-04 1993-12-13 Fremgangsmåte for fremstilling av steroidholdige granuler, samt granuler og tablett
FI935584A FI111221B (fi) 1992-09-04 1993-12-13 Menetelmä farmaseuttisten rakeiden valmistamiseksi
ZA939337A ZA939337B (en) 1992-09-04 1993-12-13 Pharmaceutical granulate
AU52391/93A AU672447B2 (en) 1992-09-04 1993-12-14 Pharmaceutical granulate
JP32229093A JP3720385B2 (ja) 1992-09-04 1993-12-21 医薬顆粒
CN93121510A CN1050043C (zh) 1992-09-04 1993-12-29 药物颗粒
US08/366,348 US5527543A (en) 1992-09-04 1994-12-29 Pharmaceutical granulate
GR990400353T GR3029273T3 (en) 1992-09-04 1999-02-03 Pharmaceutical granulate containing steroids.

Applications Claiming Priority (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/941,026 US5395627A (en) 1992-09-04 1992-09-04 Pharmaceutical granulate
US94102692 1992-09-04
EP93203476 1993-12-10
EP93203476A EP0657161B1 (en) 1992-09-04 1993-12-10 Pharmaceutical granulate containing steroids
ZA939337A ZA939337B (en) 1992-09-04 1993-12-13 Pharmaceutical granulate
FI935584 1993-12-13
NZ250443A NZ250443A (en) 1992-09-04 1993-12-13 Preparation of film coated, steroid-loaded granules
ZA9309337 1993-12-13
CA2111320 1993-12-13
CA002111320A CA2111320A1 (en) 1992-09-04 1993-12-13 Pharmaceutical granulate
NO934584 1993-12-13
FI935584A FI111221B (fi) 1992-09-04 1993-12-13 Menetelmä farmaseuttisten rakeiden valmistamiseksi
NZ25044393 1993-12-13
NO934584A NO306928B1 (no) 1992-09-04 1993-12-13 Fremgangsmåte for fremstilling av steroidholdige granuler, samt granuler og tablett
AU52391/93A AU672447B2 (en) 1992-09-04 1993-12-14 Pharmaceutical granulate
AU5239193 1993-12-14
JP32229093 1993-12-21
JP32229093A JP3720385B2 (ja) 1992-09-04 1993-12-21 医薬顆粒
CN93121510A CN1050043C (zh) 1992-09-04 1993-12-29 药物颗粒
CN93121510 1993-12-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI935584A0 FI935584A0 (fi) 1993-12-13
FI935584A FI935584A (fi) 1995-06-14
FI111221B true FI111221B (fi) 2003-06-30

Family

ID=27578967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935584A FI111221B (fi) 1992-09-04 1993-12-13 Menetelmä farmaseuttisten rakeiden valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5395627A (fi)
EP (1) EP0657161B1 (fi)
JP (1) JP3720385B2 (fi)
CN (1) CN1050043C (fi)
AT (1) ATE173918T1 (fi)
AU (1) AU672447B2 (fi)
CA (1) CA2111320A1 (fi)
DE (1) DE69322396T2 (fi)
DK (1) DK0657161T3 (fi)
ES (1) ES2125300T3 (fi)
FI (1) FI111221B (fi)
GR (1) GR3029273T3 (fi)
NO (1) NO306928B1 (fi)
NZ (1) NZ250443A (fi)
ZA (1) ZA939337B (fi)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5976570A (en) * 1993-12-21 1999-11-02 Applied Analytical Industries, Inc. Method for preparing low dose pharmaceutical products
US6077533A (en) * 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
IL113816A (en) * 1994-06-08 1998-12-06 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical preparations containing desogestral, their preparation and use
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US6063403A (en) * 1995-06-22 2000-05-16 Akzo Nobel N.V. Compressed dry-granulation desogestrel tablets
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US6348216B1 (en) * 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
DE19652196A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Jenapharm Gmbh Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen
ES2152065T3 (es) 1997-09-23 2001-01-16 Akzo Nobel Nv Unidades de dosificado de esteroides con un recubrimiento estanco a los esteroides.
EP1212345B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-06 Akzo Nobel N.V. Orally active 7-alpha-alkyl androgens
BRPI0116793B8 (pt) * 2000-12-14 2021-05-25 Johnson & Johnson produtos de hormônio de esteróide e métodos para prepará-los
US6630166B1 (en) 2001-02-12 2003-10-07 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions for conjugated estrogens and associated methods
US7303763B2 (en) * 2001-02-12 2007-12-04 Watson Laboratories, Inc. Compositions for conjugated estrogens and associated methods
ES2199202T3 (es) * 2001-07-11 2004-02-16 Apr Applied Pharma Research S.A. Granulados que contienen sustancias liposolubles y un procedimiento para su preparacion.
TW200403075A (en) * 2002-05-29 2004-03-01 Akzo Nobel Nv Progestagenic dosage units
JP4756153B2 (ja) * 2004-08-27 2011-08-24 富士製薬工業株式会社 低成分含量の錠剤の製造方法
EP1853272A1 (en) * 2005-02-03 2007-11-14 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
US20070248665A1 (en) * 2006-04-24 2007-10-25 Sherman Bernard C Compositions comprising co-precipitate of eplerenone and a water-soluble excipient
WO2013172297A1 (ja) * 2012-05-14 2013-11-21 塩野義製薬株式会社 ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤
WO2014078435A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
CN103271927A (zh) * 2013-05-31 2013-09-04 南通联亚药业有限公司 一种改进口服避孕药含量均匀性三级稀释法的工艺
CN103271928A (zh) * 2013-05-31 2013-09-04 南通联亚药业有限公司 一种改进去氧孕烯稳定性的处方工艺

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4180560A (en) * 1976-10-26 1979-12-25 Syntex Corporation Inert core implant pellet
JPS59155309A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Teijin Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類組成物
US5145675A (en) * 1986-03-31 1992-09-08 Advanced Polymer Systems, Inc. Two step method for preparation of controlled release formulations
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
DE3864210D1 (de) * 1987-07-06 1991-09-19 Akzo Nv Pharmazeutische dosierungseinheit zur vorbeugung bzw. behandlung von klimakterischen beschwerden.
IL92343A0 (en) * 1988-12-20 1990-07-26 Gist Brocades Nv Granulate for multiparticulate controlled release oral compositions,their preparation and oral pharmaceutical compositions containing them
US5035897A (en) * 1989-09-05 1991-07-30 Alza Corporation Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs
US5284662A (en) * 1990-10-01 1994-02-08 Ciba-Geigy Corp. Oral osmotic system for slightly soluble active agents
IE71202B1 (en) * 1990-12-17 1997-02-12 Akzo Nv Progestagen-only contraceptive
US5200194A (en) * 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
MX9300110A (es) * 1992-01-13 1994-07-29 Gerhard Gergely Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
AU672447B2 (en) 1996-10-03
NZ250443A (en) 1995-07-26
DK0657161T3 (da) 1999-08-16
NO934584L (no) 1995-06-14
GR3029273T3 (en) 1999-05-28
CA2111320A1 (en) 1995-06-14
CN1104487A (zh) 1995-07-05
JP3720385B2 (ja) 2005-11-24
AU5239193A (en) 1995-07-13
US5395627A (en) 1995-03-07
JPH07196513A (ja) 1995-08-01
ZA939337B (en) 1994-10-13
FI935584A (fi) 1995-06-14
FI935584A0 (fi) 1993-12-13
NO934584D0 (no) 1993-12-13
US5527543A (en) 1996-06-18
CN1050043C (zh) 2000-03-08
DE69322396T2 (de) 1999-07-29
NO306928B1 (no) 2000-01-17
ATE173918T1 (de) 1998-12-15
EP0657161A1 (en) 1995-06-14
EP0657161B1 (en) 1998-12-02
DE69322396D1 (de) 1999-01-14
ES2125300T3 (es) 1999-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111221B (fi) Menetelmä farmaseuttisten rakeiden valmistamiseksi
JP3474210B2 (ja) 低用量乾燥医薬製剤
JP4334616B2 (ja) 湿式粒状化による投与単位体を製造する方法
EP0196700B1 (en) Devices for the controlled release of active substances, as well as process for the preparation thereof
US5340589A (en) Low solubility drug-coated bead compositions
AU742037B2 (en) Stabilized tibolone compositions
US5928668A (en) Method for dry blend compression of medicaments
KR100380841B1 (ko) 데소게스트렐(desogestrel)을함유하는정제또는캡슐
KR100349230B1 (ko) 약제용과립및그제조방법
EP0735862B1 (en) Method for dry blend compression of medicaments
MXPA04011796A (es) Unidades de dosificacion progestagenica.
JP2000169367A (ja) メキタジン含有内服固形製剤
CA2176460C (en) Method for dry blend compression of medicaments
JPH0640923A (ja) シタラビンオクホスファート硬カプセル剤
CZ282932B6 (cs) Způsob výroby pevných lékových forem s obsahem 500 mg nikotinanu xanthinolia s řízeným uvolňováním určených pro perorální aplikaci
MXPA00002884A (es) Unidades de dosificacion recubiertas

Legal Events

Date Code Title Description
FD Application lapsed
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: N.V. ORGANON

Free format text: N.V. ORGANON

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MSD OSS B.V.

Free format text: MSD OSS B.V.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK SHARP & DOHME B.V.

MA Patent expired