JP3474210B2 - 低用量乾燥医薬製剤 - Google Patents

低用量乾燥医薬製剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般的には医薬組成物
に関し、より明確には効力の高いステロイド化合物を含
む乾燥混合物、錠剤、丸剤あるいは顆粒に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】錠剤及
び他の固体あるいは乾燥医薬製剤は周知である。例え
ば、周知の英文テキストであるＣｈａｓｅ他の「 Remin
gton′s Pharmaceutical Sciences, pp 1553-1576 （第
16版、1980年、Mack Publ. Co. of Easton, PA, U.S.A
）（以下「Remington′s 」と略す）においては、錠
剤、カプセル及び丸剤の製造方法、並びに、それら各々
の成分が記載されている。
【０００３】３種類の錠剤製造方法とは、「湿式造粒
法」、「乾式造粒法」及び直接圧縮法である。
【０００４】湿式造粒法は、成分（溶媒を含む）の秤
量、成分の混合、その顆粒化、湿潤状態でのスクリーン
グ、その乾燥、乾式スクリーニング、潤滑、及びその結
果として生じる混合剤の錠剤への圧縮を含む。例として
は、ベルギー特許No.773,064を参照。かような方法によ
り、少なくとも十分な錠剤均一性を有する錠剤が得られ
る。環境問題及び安全性を考慮すると望ましくないと考
えられるある種の溶媒が用いられる場合には湿式造粒法
は不利であると思われる。
【０００５】乾式法（乾式造粒法及び直接圧縮）は、湿
気に対して敏感であったり、湿式造粒法に伴う高い乾燥
温度に耐えられない医療化合物に対して特に適する。
【０００６】乾式造粒法はより少ない段階を含み（例え
ば、秤量、混合、スラッギング、乾式スクリーニング、
潤滑及び圧縮）、直接圧縮法ではスラッギング及び、通
常、乾式スクリーニング段階が無い。しかしながら、こ
れらの乾式法は、従来、ある種の非常に効力の高い医療
化合物に使用した場合、至適錠剤均一性を得るという点
では必ずしも成功してきている訳ではない。例えば、あ
る種の極度に効力の高いステロイドのような化合物で
は、一錠剤あたりに非常に低い用量の（例えば、100mg
の錠剤あたり 1.0ミリグラム以下）化合物が必要である
にすぎないが、これが錠剤化用混合物全体に常に完全に
均等に分布するわけではなく、結果としてある錠剤は非
常に多量のステロイドを含有し（すなわち「超効力錠
剤」）、一方、他のものは非常に微量のステロイドを含
むか、あるいは全く含まない可能性もある。
【０００７】湿式及び乾式造粒プロセスのどちらにも用
いられる一般的な希釈剤はラクトースである。様々なタ
イプのラクトースが市販品として入手可能である。それ
らは、α−ラクトース一水化物、β−ラクトース（「無
水ラクトースＤＴ」として知られ、直接圧縮法に用いら
れる）、無水ラクトース、及び噴霧乾燥ラクトースであ
る（例えば Martindales′ The Extra Pharmacopoeia,
p54（The Pharmaceutical Press, London, 第28版、19
82年）を参照）。
【０００８】ある種のタイプのラクトースは低用量のス
テロイドで錠剤を作成するために使用されてきた。例え
ば、Pasqualeの米国特許 No.4,628,051 においては無水
ラクトースＤＴ（すなわちβ−ラクトース）及び低用量
のステロイドを含有する組成物が開示されている。開示
された組成物は、乾式法において用いられる場合に不充
分な均一性の錠剤を産生する（例えば、下記の実施例２
を参照）。類似した組成物が、再びPasqualeの米国特許
No.4,544,554，4,616,006 及び4,530,839 において開示
されている。
【０００９】ラクトース及び低用量のステロイドを含む
他の錠剤組成物は専門書に記載されている。しかしなが
ら、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）、ステアリン
酸、あるいは調合剤の処方において湿式顆粒法で常時使
用される他種の成分を含むことにより、当業者には錠剤
製造において湿式造粒法が採用されていることは簡単に
確証し得る。かような組成物は、Lachnit-Fixsonの米国
特許No.3,939,264，No.3,969,502及びNo.3,957,982，Pi
tchford の米国特許No.4,425,339，Edgrenの米国特許N
o.4,390,531, Biological Concept, Inc.の米国特許No.
3,822,355，De Jager他の米国特許 No.4,378,356 及び
No.4,143,136 （ステアリン酸）に開示されている。
【００１０】Ｓｈｅｔｈの米国特許 No.3,671,633 は、
商品として容認されることが可能な錠剤を得るために、
あらかじめ顆粒化またはスラッギングする必要のないア
セタゾラミド錠剤の製造法を開示している。この方法
は、例えば、30〜80重量％の噴霧乾燥ラクトースと混合
した二中心型のサイズ分布を有する結晶アセタゾラミド
を採用している。アセタゾラミドの用量は、典型的に
は、錠剤あたりに 500ミリグラムであり、極端に効力の
高い薬剤に関連する問題点は一つも見出されていない。
【００１１】Ｎｉの米国特許 No.4,916,163 は、比較的
に狭い範囲のふるい分画を有する噴霧乾燥ラクトースを
多量（70％以上）に含み、バイオアベイラビリティを改
善した非ステロイド性スルホニル尿素グリブリドの処方
物を開示している。開示された錠剤は、少なくとも３ｍ
2 ／ｇの表面積を有する微粉化グリブリドを含有する。
【００１２】噴霧乾燥ラクトースを組み合わせたステロ
イドを含有する錠剤組成物についても発表されている。
例えば、Ｗｅｒｎｅｒの米国特許 No.3,568,828 は、ク
ロロフォルム中でメストラノールとクロルマジノンとを
混合し、微小結晶セルロースをその溶液に添加し、混合
物を乾燥し、噴霧乾燥ラクトースを乾燥混合物に混ぜ合
わせ、その後、その混成物を錠剤へと圧縮することによ
り製造した経口避妊錠剤を開示している。メストラノー
ル及びクロルマジノンは、おそらく均等にセルロース上
に分布しているものと思われるが、この方法は、依然と
して環境的及び安全面の観点からは望ましくないクロロ
フォルムを使用している。
【００１３】米国特許 No.3,423,507 には、1.5 〜12.5
重量％のステロイドを含有する乾燥医薬処方物について
記載がある。錠剤処方物の調製においては、最初にステ
ロイドを同等量のスターチと混ぜ、その後、噴霧乾燥ラ
クトースを混ぜ合わせる。しかしながら、後述の実施例
４に示される様に、噴霧乾燥ポリアルコールと混合する
以前にスターチを超低用量のステロイドと共にあらかじ
め混合すると（サンプル２）、結果として、最初にステ
ロイドを噴霧乾燥ポリアルコールと混合した混合物より
も含有量均一性がきわめて低い乾燥混合物が生じる。
【００１４】良好な均一性を有する錠剤を製造するた
め、微小用量の微粉化されたモデル剤（水に対する低可
溶性及び疎水性を有するためサルチル酸を使用）及び噴
霧乾燥ラクトースを含有する組成物は湿式造粒技術にお
いても使用されている。Thiel他の「相互活性混合物の
液床顆粒化により製造される微小用量錠剤（用量１μｇ
から10mg）の充分な含量均一性」、J. Pharm. Pharmaco
l., 38巻、335-343 （1986年）、Thiel 及びNguyenの
「粒の揃った粉末混合物の液化床造粒法」、J. Pharm,
Pharmacol, 34 巻、692-699 （1982年）、並びに、Thie
l 他の「粒の揃った粉末混合物の液化床造粒法による揃
った単位分離の可能性の減少」、Powder Technology, 3
4 巻、75-80 （1983年）。湿式造粒技術を利用せずに噴
霧乾燥ラクトースとともに混合した場合、モデル剤の分
離ポテンシャル(demixing potential)は70〜80％であっ
た。湿式造粒技術を利用することにより（ＰＶＰの５％
水溶液）分離ポテンシャルは5.6 〜10.8％へと減少させ
られた。
【００１５】
【課題を解決するための手段】ステロイド性医療薬と、
その薬剤に対して10％以下の分離ポテンシャル及びその
薬剤の結合が80％以上であるという結合親和性を有する
賦形剤とを乾式混合することにより、結果的に得られた
混合物は、たとえ非常に効力の高いステロイドを使用し
たとしても含有量均一性に関しては非常に均質であると
同時に、その方法は頑強さ及び耐久性に関して特に顕著
な程優秀な特性を有するという結果が見い出された。
【００１６】かように本発明はステロイド性医療薬に対
して高い結合親和性及び低い分離ポテンシャルを有する
第一賦形剤を組み合わせた超低用量の一種類以上の微粉
化ステロイド性医療薬を含有する乾燥医薬製剤を含む。
かような賦形剤とは、噴霧乾燥ポリアルコール類、顆粒
化α−ラクトース一水化物（本質的に 100％ラクトー
ス）、及びこれらの混合物である。本明細書では、ステ
ロイド性医療薬とは、シクロペンタノペルヒドロフェナ
ントレン骨格を含む化学構造を有するものである。
【００１７】本発明は、各錠剤に0.005 〜0.5 重量％の
量で、少なくとも一種類のステロイド性医療薬をほぼ同
量含む安定な均一錠剤の製造方法をも含む。かような錠
剤を製造する方法は、１〜100 重量部の少なくとも一種
類の医療薬と、2000〜20000重量部の先に記載し第一賦
形剤とを乾燥混合することを含む。必要であれば、追加
の賦形剤を医療薬ラクトース混合物重量の最高９倍量ま
で混合物に混ぜ合わすことで、0.005〜0.5 重量％の医
療薬を含み残りは噴霧乾燥ポリアルコール、顆粒化α−
ラクトース一水化物、追加賦形剤、あるいはこれらの混
合物である混合剤を作成し得る。最終的に得られる混合
物は、0.5 重量％以下のステロイド性医療薬を含む錠剤
へと圧縮される。
【００１８】かように本発明は、噴霧乾燥ポリアルコー
ル類、顆粒化α−ラクトース一水化物、及び、これらの
混合物から成るグループから選択された2000〜20000 重
量部の第一賦形剤全体に均等に分布している１〜100 重
量部の少なくとも一種類のステロイド性医療薬から本質
的に成る乾燥混合物をも更に含む。この乾燥混合物が、
未だ記載の割合に至っていなければ、追加賦形剤を混ぜ
合わせ、0.005 〜0.5重量％のステロイド及び99.5〜99.
995重量％の選択されたポリアルコール及び追加賦形剤
を含む混合剤を作成する。これらの追加賦形剤とは、最
初に使用された賦形剤と同一物であるか、あるいは通常
錠剤化に用いられている他の薬剤あるいは他の賦形剤
（例えば、β−ラクトースあるいはスターチ）である。
記載の割合を有する混合物は、カプセル、錠剤、粉末及
びスラッグした(slugged)顆粒のような乾燥用量形態を
製造するために使用可能である。
【００１９】記載の方法は、安全性、環境的及び経済的
な理由で望ましくないと考えられる有機溶媒を使用しな
いものである。有機溶媒の不使用は溶媒が環境中へ偶発
的に放出される危険を除く。可燃性有機溶媒（例えば、
エタノールあるいはアセトン）の不使用は、従業員の負
傷の機会を低減することでもある。更に、溶媒がないた
めラクトース及び活性成分の結晶構造が保護される傾向
にあり、得られる用量形態の取り扱い及び製造を簡易化
し得る。得られる錠剤は、より高い溶解速度を有する。
【００２０】本発明の別の長所とは、微粉化した活性成
分が様々なサイズのふるい画分の顆粒全般にわたり強固
に結合し、かつ均等に分布することである。得られた方
法により錠剤化用の均一な混合物が得られるため、超効
力あるいは次位効力の乾燥混合物に起因する無駄がほと
んどなくなる。得られる錠剤用混合物は、錠剤化プロセ
ス中の錠剤中の活性含有量の変動という点で問題になる
ことはほとんど無い。錠剤用混合物における「過剰」
（つまり、過剰のステロイドを有する部位）及び「不
足」（つまり、ステロイドが不足する部位）部位がより
少ないという含有量均一性に関して、この方法はより
「耐久性」でありあるいは「頑強」である。本明細書で
用いられる「頑強」あるいは「耐久性」とは、プロセス
変数（例えば、混合時間、バッチサイズ、及び錠剤化速
度）における典型的な変化は得られる生成物に対して著
しく不利な影響を及ぼさないことを意味する。
【００２１】更に、処理過程中は、賦形剤に対するステ
ロイドの高結合親和性のため成分分離（例えば、第一賦
形剤からのステロイドの分離）は最小限にとどめられて
いる。更に、低分離ポテンシャルのため、種々のふるい
画分全般にわたりステロイドが均一に分布することによ
り、粘着性単位分離（例えば、処理中に起こる異なるサ
イズの賦形剤粒子の分離）は得られる用量単位の均一性
に影響しない。
【００２２】本発明のもう一つの長所とは、種々の理由
（例えば、打印器で錠剤に銘記する適性の改善、より低
価格の賦形剤を使用する適性、あるいは得られる錠剤の
こわれやすさの低減等）により所望され得る他種の追加
賦形剤とも更に混合可能であることである。
【００２３】本発明による混合物は、極度な分離条件下
でさえも、含有量均一性に関しては高い物理学的安定性
を有する。この安定性を、乾燥混合物の取り扱い、保存
及び輸送に応用し得る。
【００２４】安定な乾燥医薬製剤とは、好ましくは錠
剤、カプセル、丸剤あるいは粉末である。錠剤は現在最
も好ましい調製剤である。
【００２５】種々の低用量ステロイド性医療薬が本発明
により使用可能であるが、かような医療薬の典型的なも
のは特定の効力の高いステロイドであるジゴキシン及び
ジギトキシンである。ジゴキシンおよびジギトキシンの
ような医療薬は古典薬理学的な観念においては「ステロ
イド」ではないものの、それらは「ステロイド骨格」を
有し、そのため本発明の範囲内に包含される。この医療
薬は従来法（例えば、空中粉砕、ボール粉砕、及び結晶
化）により微粉化され得る。
【００２６】本発明の組成物及び方法に使用されるステ
ロイドは、エストロゲン、プロゲストゲン、あるいはこ
れらの両方ともであることが好ましい。
【００２７】本発明での使用につき好ましいプロゲスト
ゲンは、３−ケトデソゲストレル（「エトノゲストレ
ル」）、デソゲストレル、レボ−ノルゲストレル、ノル
ゲストレル、ゲストデン、及び同様のプロゲストゲン活
性を有する化合物を含む。３−ケトデソゲストレル及び
デソゲストレルは特に好ましい。
【００２８】好ましいエストロゲンの例としては、エチ
ニルエストラジオール、メストラノール、及び17−α−
エチニルエストラジオール３−メチルエーテルが挙げら
れる。特に好ましいものはエチニルエストラジオールで
ある。
【００２９】種々の医療薬は、その効力に影響を及ぼす
と考えられる様々な酸付加塩を有する。酸付加塩は、塩
酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、酒石
酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸等のような医薬的に許容可能な酸に由来す
る。
【００３０】一般的に、ヒトあるいは動物に対する単位
用量に適する物理的に区別される単位を「用量単位」あ
るいは「医薬用量単位」という用語で呼び、各々は所望
する効果を産生するべく計算された活性物質（例えば、
エストロゲンあるいはプロゲストゲン）の所定の量を含
んでいる。かような用量単位の例は、錠剤、カプセル、
粉末及び丸剤である。
【００３１】用量単位中の医療薬の量は当然のことなが
ら特定の薬剤の効力及びその使用目的に依存する。用量
単位中に用いられる医療薬の量は当業者には良く知られ
るところのものであり、又、使用される特定の酸付加塩
に依存するものと思われる。既算では、リボノルゲスト
レル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレルは、プ
ロゲストゲン活性においては相対的に同等の効力があ
る。ゲストゲンは経口的にはこれらの化合物の約1.5 倍
程の効力がある。ノルゲストレルはレボノルゲストレル
の約半分の効力である。既算では、0.015mgのエチニル
エストラジオールは、エストロゲン活性においては0.03
0mg のメストラノールと等価である。
【００３２】本発明中に使用される第一賦形剤は、特定
のステロイド性医療薬に対して高結合親和性（80％以上
のステロイドが賦形剤に結合）及び低分離ポテンシャル
（＜10％）を有する。特に好ましい賦形剤は、90％以上
の量のステロイド性医療薬に対して結合し、7.5 ％以下
の分離ポテンシャルを有する。それらは更に、低い破砕
性を有することが好ましい（正常な乾式混合法条件に起
因する粒子摩滅の発生を低減する）。
【００３３】分離ポテンシャル（ＤＰ％）は、以下の式
により算出されるものである。
【００３４】
【数１】
【００３５】ここでｐi とはふるい画分ｉにおける混合
物の重量％ｗi に関連する薬剤の比率である。平均組成
は、
【００３６】
【数２】
【００３７】により決定される。
【００３８】賦形剤に結合する薬剤のパーセント率の決
定については当業者により簡単に測定され得る。例え
ば、Nikolakakis 及びNewtonの「ソルビトールへの抗生
物質の固相吸着」、J. Pharm. Pharmacol., 41巻，145-
148(1989年）及びそこに引用されている参照文献、及
び、Schmidt 及びBenke の「ソルビットが主成分の「過
飽和」均整混合物」、Pharm. Ind., 46(2)巻、193-198
(1984年）を参照。この方法は、螢光光度検出器付きの
ＨＰＬＣの様な定量分析技術と連結されて用い、乾式混
合後粒子に結合したステロイドのパーセント率を測定す
るものである。
【００３９】本発明での使用に好ましい第一賦形剤と
は、噴霧乾燥ポリアルコール類であり、特に、噴霧乾燥
ラクトース、あるいはラクトースとセルロースの噴霧乾
燥複合物（例えば、Meggle Milchindustrie GmbH & Co.
KG of Wasserburg, Germanyから得られる75％ラクトー
スと25％セルロースであるセラクトース(Cellactose)で
ある）。他の噴霧乾燥ポリアルコール類としては、噴霧
乾燥マニトール、ソルビトール、セルロース、キシリト
ール、デキストロース、フルクトース及びスクロースを
含む。本明細書では、噴霧乾燥を、Empdexデキストレー
トを生産するためFinnish Sugar Co., Ltd. of Carmel,
New York により用いられているような「噴霧結晶化」
と混同すべきではない。
【００４０】本発明での使用に好ましい噴霧乾燥ポリア
ルコールは、噴霧乾燥ラクトースである。本発明での使
用につき現在最も好ましいラクトースは、ファルマトー
スＤＣＬ−11(Pharmatose DCL-11, DMV Campina, bv, V
eghel, NL)及びファストフロー316(Fast Flo316, Forem
ost, U. S. A) という商標で市販されているものであ
る。
【００４１】本発明による用量単位製造には必須ではな
いが、従来から用いられる添加物あるいは「追加賦形
剤」、例えば、着色剤、崩壊剤、潤滑剤、グライダント
(glidant) 、充填剤、結合剤その他の使用が予測され
る。かような賦形剤の典型的な例は、微小結晶セルロー
ス、結晶ラクトース、コロイド状シリコンジオキシド及
び直接圧縮可能なスターチ等である。ＥＤＴＡ、ポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）、ブチル化水酸化トルエン
（ＢＨＴ）、及びα−トコフェロールのような安定剤
も、必須ではいないが、所望により包含され得る。極度
に効力の高いステロイド性薬剤を乾燥混合物全体に均一
に分布させるため最初に第一賦形剤を用い、かつ最終混
合物中の効力の高いステロイド性薬剤の量が 0.5重量％
以下である限りは、他の医療薬（例えば、17−βエスト
ラジオール）も処方中に包含され得る。更に、圧縮後に
錠剤をコートすることも可能である。
【００４２】本発明の追加的特徴としては、得られる錠
剤は、温度及び湿度変化に対し、（安定剤が無添加であ
る場合においても）化学的に顕著に安定であることがあ
る。
【００４３】本発明の好ましい方法は、混合物を形成し
得る、選択した用量単位をランダムにサンプリングして
決定される均一な（相対標準偏差６％以下）混合物
（「乾燥混合物」）が得られるまで、2000〜20000 部の
ラクトース（噴霧乾燥ラクトース、顆粒化α−ラクトー
ス一水化物、あるいはそれらの混合物）と選択された１
〜100 部の特定の医療薬を乾式混合することを含む。こ
の均一な混合物は、もしそれが0.005 〜0.5 重量％の医
療薬含有量を有するものであれば、そのまま使用される
し、そうでなければ、その医療薬含有量が0.005 〜0.5
重量％になるまで、最高９倍重量までの様々な種々の追
加賦形剤を更に混合することが可能である。混合物はそ
の後、当業者にとっては良く知られている方法で、錠剤
化あるいはカプセル化され得る。
【００４４】テスト用として混合物あるいは用量単位の
代表的なサンプルを取り出し、医療薬の含有量に関して
そのサンプルを定量的に分析する（例えば、ＨＰＬＣに
より）ことで乾式混合法あるいはそれにより作成される
用量単位の均一性が検証され得る。サンプルの含有量均
一性を測定する方法は周知であるが、好ましい方法は、
ＵＳＰXXII、「<905> 用量単位の均一性」の1617ページ
から1619ページに記載されている。ＵＳＰXXIIは、個々
のサンプルの含有量の最高及び最小の両方の値に関する
含有量均一性テスト及び一連のサンプル全ての相対標準
偏差に関して記載している。本発明の方法を使用し、好
ましくは±1.5 重量％、より好ましくは±１重量％、最
も好ましくは±0.5 重量％の含有量均一性（相対標準偏
差）が達成されるまで混合物を混合する。
【００４５】均一な乾燥混合物を使用して様々な用量単
位を製造する方法及び組成物は当業者には周知のもので
ある。例えば、錠剤、カプセル、及び丸剤を製造するた
めの方法及び組成物は、 Remington′s の1553ページか
ら1584ページにわたり記載されている。粉末を用いる方
法及びそれらの組成物は、その Remington′s の1535ペ
ージから1552ページにわたり記載してある。医薬用量単
位をコートする方法は、 Remington′s の1585ページか
ら1593ページに記載してある。
【００４６】賦形剤の結合特性のため、乾燥混合物が金
属表面（例えば、混合装置、ふるい、あるいは錠剤化器
具）を通過する際の、医療薬の損失はほとんどあるいは
まったく認められない。
【００４７】本発明を、以下の実施的な実施例を参照す
ることにより、より詳しく説明する。
【００４８】
【実施例】実施例１ 下記のものを含む錠剤を作成した。
【００４９】 デソゲストレル（微粉化） 150 μg ＥＥ（微粉化） 30 μg Ｎａスターチグリコレート 1.2mg コロイド状ＳｉＯ2 0.9mg Ｍｇステアレート（Stearate) 0.3mgファルマトース DCL-11 qsad 60.0mg 最初に医療薬（デソゲストレル及びＥＥ）を噴霧乾燥ラ
クトースの適切な量と共に約３分間乾式混合することに
より錠剤を作成した。他の成分はその後、約５分間かけ
てその混合物に混ぜ込んだ。その後混合物を直接圧縮に
より錠剤化した。その錠剤は記載される量のステロイド
の±2.5 重量％以内の量を含有していた。
【００５０】実施例２ 極度に低用量のステロイドと共に使用するための適性に
関して様々なタイプのラクトースをテストした。微粉化
ＥＥ（0.05重量パーセント）を含む４種類の異なるサン
プルを、以下のものを用いて作成した。
【００５１】a) 直接圧縮用の顆粒化α−ラクトース一
水化物(Meggle 社のタブレットース(Tablettose;TM))、 b) 無水ラクトースＤＴ(DMV社のファルマトースDCL-21
(TM)) 、 c) 直接圧縮用の噴霧乾燥ラクトース（ファルマトース
DCL-11)、 d) 結晶α−ラクトース一水化物(DMV社のファルマトー
スM100) 、の各々、及び e) 75％ラクトース及び25％セルロース(Meggle 社のセ
ラクトース(Cellactose)) の噴霧乾燥物から成る直接圧
縮用賦形剤。
【００５２】図１から図５に示されるように、サンプル
ａ，ｃ，及びｅに関しては様々なふるい画分にわたり、
低用量の活性成分の均等な分布が結果として得られた。
しかしながらサンプルｂ及びｄに関してはより小さいふ
るい画分においてより高い濃度のＥＥを含む低用量活性
成分の分布結果が得られた。
【００５３】実施例３ 10ｇのエチニルエストラジオール及び50ｇのデソゲスト
レルを、19.440kgの噴霧乾燥ラクトース（ファルマトー
スＤＣＬ11）と共に乾式混合した。混合後、400 ｇのナ
トリウムスターチグリコレート及び100 ｇのマグネシウ
ムステアレートを混合物に混ぜ合わせた。得られる混合
物をその後半分に分け、片方のものを 100mgの直接圧縮
錠剤を作成するために使用し、もう片方のものをカプセ
ル作成に用いた。ＶＳＰXXII、「＜ 905＞用量単位の均
一性」の1617ページから1619ページに記載されている含
有量均一性につきその錠剤をテストした。その結果、デ
オゲストレル及びＥＥは全ての錠剤にわたり均等に分布
していることが示された。カプセルについての同様なテ
ストに関しても、粉末化混合物中のデオゲストレルの均
等な分布が結果として得られた。
【００５４】実施例４ サンプル１． Diosynth bv(Oss,NL) より入手した微粉
化エチニルエストラジオール（ＥＥ）を0.05重量％だけ
含み、残りは噴霧乾燥ラクトース（ファルマトースＤＣ
Ｌ−11）である乾燥混合物を、ラクトースをＥＥと 2.5
分間混合して作成した。
【００５５】サンプル２． 0.05重量％の微粉化ＥＥ、
2.00重量％のナトリウムスターチグリコラート（プリモ
ジェル(Primojel)）、及びＤＣＬ−11ラクトース（qsad
100％）を含有する乾燥混合物サンプルも作成した。プ
リモジェルとは、本質的にはスターチと同様な粒子サイ
ズ及びその他の性質を有する、修飾を受けた型のスター
チ産物である。ＤＣＬ−11をプリモジェルとあらかじめ
混ぜ合わせておき、それにＥＥを添加して 7.5分間混合
した。
【００５６】サンプル３． 0.05重量％の微粉化ＥＥ、
2.00重量％のナトリウムスターチグリコラート（プリモ
ジェル）及びＤＣＬ−11ラクトース（9sad 100％）を含
有する乾燥混合物サンプルも作成した。しかしながら、
この場合にはＤＣＬ−11をＥＥとあらかじめ 2.5分間混
ぜ合わせておき、それにプリモジェルを添加し、更に５
分間混合した。
【００５７】各サンプルより錠剤を調整した。直径５mm
でかつ重量60mgである錠剤を回転圧縮機で圧縮した。処
理過程中、時間を変えて錠剤を採取し、ＥＥ含有量につ
いて分析した。
【００５８】テスト：３種類の錠剤サンプルの各々を逆
相ＨＰＬＣでテストし、様々なサンプルの含有量均一性
を決定した。サンプルを砕き、標準化したエストラジオ
ール溶液に溶解して遠心した。上清を、Novapak C18 カ
ラムを備え付けたＨＰＬＣ用機器（Waters-Millipore)
にて分析した。ＥＥの検出は、 205nm／300nm における
螢光光度分析により行った。
【００５９】データ解析：標準化ＥＥ含有量は、各サン
プルの対応するＥＥ含有量（ＥＥ）及び重量（ＷＧＨ
Ｔ）から、
【００６０】
【数３】
【００６１】という式により算出され、この式において
ｓ及びｒは、各々、サンプル及び対照物を示す。その
後、平均標準化含有量及び相対標準偏差（ＲＳＤ）をそ
のサンプルにつき算出し、Johnson の、ＭＣＲ「低用量
の固体用量形態に対する活性成分の粒子サイズ分布」、
Pharm. Acta Helv.，47巻，546-559 （1972年）により
算出される理論値と比較した。統計学的有意差の判定に
はチスカード(Chisquared)テストを採用した。
【００６２】結果：サンプル１及びサンプル３の全ての
バッチは理論値（± 0.5％）と同じくらい良好な含有量
均一性を示すということではほとんど同価であった。し
かしながら、サンプル２の全てのバッチは、より長い混
合時間を採用した場合にすら、含有量均一性に関しては
有意に低い品質（ｐ＜0.05）のものであった。
【００６３】実施例５ 12.5mgのジゴキシン及び 9.875グラム（総量）の噴霧乾
燥ラクトースを使用する以外は実施例３の方法を繰り返
した。乾燥混合物の直接圧縮により各々 125μg のジゴ
キシンを含有する錠剤 100錠を作成した。
【００６４】実施例６ 微粉化エチニルエストラジオールに対する様々な賦形剤
の結合親和性及び分離ポテンシャルを検討した。ＥＥ
（0.05重量％）を以下のものと乾燥混合した。
【００６５】ａ） 噴霧乾燥ラクトース（ファストフロ
ー 316）、 ｂ） 噴霧乾燥ラクトース／セルロース 75：25（セラ
クトース）、 ｃ） 噴霧乾燥ラクトース（ファルマトースＤＣＬ−1
1）、 ｄ） 顆粒化α−ラクトース一水化物（タブレットー
ス）、 ｅ） 微小結晶セルロース（アビセルＰＨ101 ，(Avice
l)）、 ｆ） 微小結晶セルロース（アビセルＰＨ102 ） ｇ） 顆粒化ライススターチ、 ｈ） 顆粒化ラクトース／ポテトスターチ／ＰＶＰ、 ｉ） 噴霧式結晶化デキストラート（ＮＦ XVI）(Emdex
TM Finnish Sugar Co., Ltd.) 、 ｊ） β−ラクトース（ファルマトースＤＣＬ−21）、 ｋ） 顆粒化ラクトース／コーンスターチ／ＰＶＰ、及
び ｌ） 結晶α−ラクトース一水化物（ファルマトースＭ
100 ）。
【００６６】混合物をその後Alpine Air Siever で45μ
m のふるい目を通してふるい分けした。混合物に関連す
るＥＥ濃度を、ふるい分け前及び後に、螢光光度測定検
出器付きのＨＰＬＣにより測定した。様々な賦形剤に結
合したＥＥのパーセント率を12個のサンプル各々につき
測定し、同様に最大値、最小値、その差、及び分離ポテ
ンシャルについても測定した。
【００６７】
【表１】
【００６８】図６に示される様に、噴霧式乾燥化ラクト
ース及び顆粒化のα−ラクトース一水化物の両方は、ふ
るいにかけても結合しているＥＥをほとんど失わず、担
体薬剤粒子の優れた結合性を示した。更に、活性物質が
ふるいにかけた画分全てにわたり優れた分布を示すこと
も明らかにされた。分離に関するこの負荷テストによ
り、超低用量のステロイドとの結み合わせにおいて選択
された賦形剤を使用する組成物は優れた安定性を有する
という現象が実証される。
【００６９】実施例７ インビトロにおける予備的な溶解実験を行い、欧州特許
公開公報第 036 229号（de Jagerの米国特許No.4,378,3
56に対応する）の実施例８の第３段階に記載してあるよ
うなデソゲストレル含有錠剤を本実施例１の錠剤とを比
較した。錠剤を0.1％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液中
に投入し、錠剤の溶解に要する時間を測定した。
【００７０】この方法において、15分後では従来技術で
の錠剤のうちの52％のデオゲストレルがその溶液に溶解
したが、それに対して本実施例１の錠剤では84％が溶解
した。
【００７１】実施例８ 本発明による乾式混合法を用いて以下の錠剤を作成し
た。
【００７２】 Ａ．化合物 量（mg／錠） エチニルエストラジオール 0.025 ３−ケトデソゲストレル 0.100 Ｎａスターチグリコレート 1.2 コロイド状ＳｉＯ2 0.9 Ｎａステアレート 0.3 セラクトース qsad 60.0 Ｂ．化合物 量（mg／錠） エチニルエストラジオール 0.020 デソゲストレル 0.125 Ｎａスターチグリコレート 1.2 コロイド状ＳｉＯ2 0.9 Ｍｇステアレート 0.3 噴霧乾燥ラクトース qsad ６０．０ Ｃ．化合物 量（ｍｇ／
錠） エチニルエストラジオール 0.020 デソゲストレル 0.150 Ｎａスターチグリコレート 1.2 コロイド状ＳｉＯ2 0.9 Ｍｇステアレート 0.3 顆粒化α−ラクトース一水化物 qsad 60.0 Ｄ．化合物 量（mg／錠） デソゲストレル 0.035 Ｍｇステアレート 0.3 コロイド状ＳｉＯ2 0.9 噴霧乾燥ラクトース qsad 60.0 本明細書における特定の実施例あるいは態様は、特許請
求項によって定義されるべき保護の制限として解釈され
るべきではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】顆粒化α−ラクトース一水化物の様々なふるい
画分中の低用量成分（0.05重量％のＥＥ）の相対分布を
示す。
【図２】β−ラクトースの様々なふるい画分中の低用量
成分（0.05重量％のＥＥ）の相対分布を示す。
【図３】噴霧乾燥ラクトースの様々なふるい画分中の低
用量成分（0.05重量％のＥＥ）の相対分布を示す。
【図４】結晶α−ラクトース一水化物の様々なふるい画
分中の低用量成分（0.05重量％のＥＥ）の相対分布を示
す。
【図５】ポリアルコール類であるラクトース（75％）と
セルロース（25％）から成る噴霧乾燥複合生成物の様々
なふるい画分にわたるエチニルエストラジオール（0.05
重量％ＥＥ）の分布を示す。
【図６】(A) 噴霧乾燥ラクトース、(B) βラクトース、
(C) 結晶α−ラクトース一水化物、及び(D) 顆粒化α−
ラクトース一水化物を用いた様々な組成物の安定性にお
ける負荷試験の結果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/26 47/26 (56)参考文献 特開 昭62−298532（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−236794（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−138200（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−155296（ＪＰ，Ａ) 米国特許3568828（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/56 A61K 31/565 A61K 9/14 A61K 9/16 A61K 9/20 A61K 47/10 A61K 47/26 ＥＵＲＯＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 各医薬用量単位の０．００５〜０．５重
    量％の量の少なくとも一種類の微粉化ステロイド性医療
    薬を含む医薬用量単位の製造方法であって、その医薬用
    量単位は、１〜１００重量部の前記ステロイド性医療薬
    と、前記ステロイド性医療薬に８０％以上が結合可能で
    ありかつ当該ステロイド性医療薬に対する分離ポテンシ
    ャルが１０％以下である賦形剤であって、噴霧乾燥ポリ
    アルコール、顆粒化α−ラクトース一水化物あるいはこ
    れらの混合物から成るグループより選択される２０００
    から２００００重量部の賦形剤とを乾燥混合することを
    含む該方法。
  2. 【請求項２】 医療薬・ラクトース混合物重量の最高９
    倍量までの追加賦形剤を添加し、０．００５〜０．５重
    量％の医療薬を含む混合剤を形成することを更に含む請
    求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 ０．５重量％以下の医療薬を含む錠剤
    に混合剤を圧縮することを更に含む請求項１に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 医療薬を０．５重量％以下含む錠剤に混
    合剤を圧縮することを更に含む請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ８０％以上が前記ステロイド性医療薬に
    結合可能であり、前記ステロイド性医療薬に対する分離
    ポテンシャルが１０％以下である賦形剤であって、噴霧
    乾燥ポリアルコール、顆粒化α−ラクトース一水化物あ
    るいはこれらの混合物から成るグループより選択される
    ２０００〜２００００重量部の賦形剤全体に均一に分布
    した１〜１００重量部の少なくとも一種類のステロイド
    性医療薬から本質的に成る乾燥混合物。
  6. 【請求項６】 錠剤、カプセル、粉末、及びスラッグし
    た顆粒から成るグループより選択される用量単位に請求
    項５に記載の乾燥混合物を形成することを含む医薬用量
    単位の製造方法。
  7. 【請求項７】 前記医療薬が、デオゲストレル、３−ケ
    トデオゲストレル、エチニルエストラジオール、ゲスト
    デン及びこれらの混合物から成るグループから選択され
    る請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記医療薬が、デオゲストレル、３−ケト
    デオゲストレル、エチニルエストラジオール、ゲストデ
    ン及びこれらの混合物から成るグループから選択される
    請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】−１〜１００重量部のステロイド性医療薬
    と、８０％以上前記ステロイド性医療薬に結合可能であ
    りかつ前記ステロイド性医療薬に対する分離ポテンシャ
    ルが１０％以下である賦形剤であって、噴霧乾燥ポリア
    ルコール、顆粒化α−ラクトース一水化物あるいはこれ
    らの混合物から成るグループより選択される２０００〜
    ２００００重量部の賦形剤とを乾式混合し、 −医療薬・ラクトース混合物重量の最高９倍量までの追
    加賦形剤を添加し、０．００５〜０．５重量％の医療薬
    を含む混合剤を形成し、 −０．５重量％以下の医療薬を含む錠剤に混合剤を圧縮
    することを含む方法により製造される全ての錠剤につい
    て相対標準偏差が４％以内である量のステロイド性医療
    薬を、得られる錠剤が有することを特徴とする錠剤製造
    法。
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