DE60221238T2

DE60221238T2 - Herstellungsverfahren für niedrig dosierte pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE60221238T2
Application number: DE60221238T
Authority: DE
Inventors: Daniel S. Pfizer Globa Groton GIERER
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-05-01
Filing date: 2002-03-13
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2022-03-14
Also published as: MA27017A1; ES2286226T3; ZA200307819B; HK1065705A1; ATE367152T1; CA2445519C; EA200301040A1; MXPA03009391A; IS6985A; CN1240375C; HUP0401391A3; BR0209283A; GEP20053654B; CA2445519A1; AR033288A1; US7037530B2; HRP20030858A2; TNSN03106A1; US20060093667A1; AP2003002900A0

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit gleichmäßiger Arzneimittelverteilung und Wirksamkeit, einschließlich der Zusammensetzungen und daraus hergestellten Medikamente, insbesondere Verfahren und Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Herstellung von Tablettenzusammensetzungen mit niedriger Dosierung, enthaltend Siliciumdioxid, um den Verlust an Wirkstoff während des Herstellungsverfahrens zu verringern.
HINTERGRUND
EP 0503521 A offenbart trockene pharmazeutische Präparate, enthaltend wirksame Steroidarzneimittel in Kombination mit einem Hilfsstoff, der das Mittel zu mehr als 80% binden kann und ein Entmischungspotential von weniger als 10% in bezug auf das Mittel aufweist.
US 5,552,412 beschreibt eine Klasse von wirksamen und oral aktiven selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERMS) (z. B. Derivate von Tetrahydronaphthalin-2-ol), die bei der Behandlung oder Vorbeugung von Brustkrebs, Osteoporose, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypercholesterinämie, Endometriose und Prostatakrankheit nützlich sind. Diese speziellen SERMS sind von Interesse aufgrund ihrer verbesserten oralen Bioverfügbarkeit gegenüber derzeit kommerziell erhältlichen SERMS (z. B. Raloxifen). Die in US 5,552,412 beschriebenen SERMS sind sehr wirksam, wodurch geringe Dosierungsformen möglich sind. Jedoch stellt die Formulierung der Zusammensetzungen bei dem geringeren Dosierungsbereich eine Herausforderung in bezug auf die Aufrechterhaltung konsistenter Wirksamkeit und Gleichmäßigkeit in dem Arzneimittelherstellungsverfahren dar. Von besonderem Belang ist der Verlust von Wirkstoff aufgrund der Adhäsion an oder Absorption auf Metalloberflächen, denen das aktive SERM während des Mischschrittes ausgesetzt ist (z. B. Kontakt mit Metallmischerschaufeln und Gefäßoberflächen). Obwohl man einen manuellen Bürstenschritt effektiv ausführen kann, um den Wirkstoff, der an den Metalloberflächen in einer kleinen Vorrichtung haftet, zurückzugewinnen, ist ein manueller Bürstenschritt in einer Produktions umgebung weder effizient noch wünschenswert. Flüssigverfahren können die Arzneimittelverlustprobleme während der Arzneimittelproduktherstellung minimieren; jedoch erschweren Verbindungen, die auf Oxidation empfindlich reagieren (z. B. Tetrahydronaphthalin-2-ol-Derivate), die Durchführung von Flüssigverfahren ohne Abbau des Wirkstoffs. Deshalb besteht die Notwendigkeit für eine verbesserte Formulierung und Verfahren, die/das die Adhäsion von Wirkstoffen an Metallflächen während der Herstellung von Medikamenten, insbesondere denen mit einem geringen Dosisgehalt, minimieren würde.
ZUSAMMENFASSUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit gleichmäßiger Arzneimittelverteilung und Wirksamkeit bereit. Das Verfahren umfaßt (in der folgenden Reihenfolge) die Schritte: (1) Mischen von Siliciumdioxid und mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel in einem Hochschergranulator für einen zur Herstellung einer gemischten Mixtur geeigneten Zeitraum (etwa 5 Minuten); (2) Zugeben eines Wirkstoffes zu dem Granulator und Mischen für einen weiteren Zeitraum (etwa 10 bis etwa 15 Minuten) zur Bildung eines wirksamen Gemisches; (3) Überführen des wirksamen Gemisches von dem Granulator zu einem Mischer; (4) gegebenenfalls Zugeben von einem oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln zu dem wirksamen Gemisch; und (5) Mischen für einen geeigneten Zeitraum (etwa 5 Minuten) zur Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit gleichmäßiger Verteilung des Wirkstoffes und gleichmäßiger Wirksamkeit. Die resultierende gemischte Zusammensetzung kann dann weiter zu einer gewünschten Einzeldosierungsform verarbeitet werden. In einer bevorzugten Dosierungsform liegt der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,01 bis 10,0 mg pro Einzeldosierung vor (bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 5,0 mg, stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 4,0 mg, noch stärker bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 3,5 mg und am stärksten bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 2,5 mg pro Einzeldosierung) und das Siliciumdioxid liegt in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 2 Gew.-% der Einzeldosierungsform vor (stärker bevorzugt etwa 0,15 bis etwa 1,0 Gew.-% der Einzeldosierungsform und am stärksten bevorzugt etwa 0,25 bis etwa 0,75 Gew.-% der Einzeldosierungsform).
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt wird. Insbesondere wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit niedriger Dosierung bereitgestellt, die einen Wirkstoff (bevorzugt Lasofoxifen), ein Siliciumdioxid und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt, wobei der Wirkstoff in einer Menge von weniger als 4,0 Gew.-% Wirkstoff (stärker bevorzugt ≥ etwa 0,01 Gew.-% Wirkstoff und < 4 Gew.-% Wirkstoff, noch stärker bevorzugt ≥ etwa 0,01 Gew.-% Wirkstoff und ≤ etwa 3,5 Gew.-% Wirkstoff, am stärksten bevorzugt ≥ etwa 0,1 Gew.-% Wirkstoff und ≤ etwa 2,5 Gew.-% Wirkstoff) und das Siliciumdioxid in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 2 Gew.-% vorliegt.
In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Medikament bereitgestellt, das durch das oben beschriebene Verfahren zu einer Einzeldosierungsform, insbesondere einer niedrigen Dosierungsform, hergestellt wird.
DEFINITIONEN
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „gleichmäßige Verteilung" auf eine gemischte Mixtur, die die FDA-Kriterien (Guidance for Industry ANDA's: Blend Uniformity Analysis, veröffentlicht August 1999) von 10 einzelnen Mischproben erfüllt, die 90 bis 110% Wirksamkeit der theoretischen Wirkungsstärke mit einer RSD von < 5% für alle Mischproben erreicht.
Der Ausdruck „gleichmäßige Wirksamkeit" bezieht sich auf eine gemischte Mixtur, die einen Arzneimittelsubstanz-Aktivitätsgrad von mehr als oder gleich etwa 90% durch das ganze Herstellungsverfahren hindurch aufrechterhält.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabel" gibt an, daß die Substanz oder Zusammensetzung mit anderen Wirkstoffen, umfassend eine Formulierung, und/oder dem Säuger, der damit behandelt werden soll, chemisch und/oder toxikologisch kompatibel sein muß.
Der Ausdruck „Wirkstoff bezieht sich auf eine SERM-Verbindung der Formel (I), wie hierin definiert, sowie jegliche pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate der Verbindung.
Der Ausdruck „entsprechender Zeitraum" oder „geeigneter Zeitraum" bezieht sich auf den Zeitraum, der notwendig ist, um eine gewünschte Wirkung oder ein gewünschtes Ergebnis zu erreichen. Beispielsweise kann eine Mixtur gemischt werden, bis eine Wirksamkeitsverteilung erreicht ist, die innerhalb eines akzeptablen qualitativen Bereiches für eine gegebene Anwendung oder Verwendung der gemischten Mixtur liegt.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Einzeldosis" oder „Einzeldosierung" auf eine physikalisch gesonderte Einheit, die eine vorbestimmte, zur Erzeugung einer gewünschten therapeutischen Wirkung berechnete Menge Wirkstoff enthält. Die Einzeldosis oder Einzeldosierung kann in Form einer Tablette, Kapsel, Säckchen usw. vorliegen, was hierin als „Einzeldosierungsform" bezeichnet wird.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren für den Erhalt von Gleichmäßigkeit und Wirksamkeit während der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, die einen hoch wirksamen Wirkstoff enthält. Das Verfahren umfaßt ein Mittel zum Verringern des Verlusts von Wirkstoffen, die an den Metalloberflächen der Vorrichtung während des Herstellungsverfahrens einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Medikaments haften. Wirkstoffe sind SERM-Verbindungen der nachstehenden Formel (I):
wo E und B unabhängig ausgewählt sind aus CH und N; R¹ Wasserstoff, Hydroxy, Fluor oder Chlor ist und G
ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat der Verbindung.
Bevorzugte Verbindungen umfassen cis-6-(4-Fluor-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol; (-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol; cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol; cis-1-[6'-Pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrohaphthalin-1-(4'-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol und 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Eine stärker bevorzugte Verbindung ist cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat der Verbindung.
Die Verbindungen der Formel (I) sind sehr wirksame Verbindungen, wodurch sie spezielle Handhabung erfordern, um das Ausgesetztsein des Arbeiters während des Herstellungsverfahrens zu verringern. Außerdem können die Verbindungen der Formel (I) empfindlich auf Oxidation reagieren, was die Verwendung von Flüssigkeiten und Materialien, die Peroxidverunreinigungen enthalten (z. B. Polyethylenglykole), während der Arzneimittelproduktherstellung einschränkt oder ausschließt. Konventionelle Verfahren zur Herstellung von Tabletten nutzen typischerweise einen Naß- oder Trockengranulationsschritt vor der Kompression zu einer Tablette.
Die Typen an Mischverfahren für eine Trockengranulation können in zwei breite Kategorien geteilt werden: (i) diskontinuierlich und (ii) kontinuierlich. Der am stärksten verbreitete Typ, der in der Pharmazie verwendet wird, ist der diskontinuierliche Typ, der eine Untermenge oder die Gesamtmenge einer Formulierung gleichzeitig mischt. Bei einem Mischer vom diskontinuierlichen Typ wird die Teilchenbewegung durch Rotation des gesamten Mischermantels oder -körpers erreicht. Für Anordnungspläne und eine Beschreibung der unterschiedlichen Typen von diskontinuierlichen Mischern siehe Pharmaceutical Dosage Forms, Bd. 2, Lieberman, H. A., L. Lachman und J. B. Schwartz (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., New York, S. 40–57 (1990).
Bei einem Misch/Mahl/Misch-Trockengranulationsverfahren werden im allgemeinen die folgenden Schritte eingesetzt:

(1) Führen eines Wirkstoffes durch ein geeignet großes Sieb und dann Mischen in einem Mischer (z. B. V-Mischer) für einen geeigneten Zeitraum zur Herstellung einer gemischten Mixtur;
(2) Filtrieren einer Hilfsstoffmischung durch ein geeignet großes Sieb und Zugeben eines Teils der filtrierten Hilfsstoffmischung zu dem Mischer, der den Wirkstoff enthält;
(3) Mischen der Mixtur für einen geeigneten Zeitraum;
(4) Filtrieren des wirksamen Gemisches durch ein geeignet großes Sieb;
(5) Beschicken eines Mischers mit der Hälfte der übrigen filtrierten Hilfsstoffmischung, gefolgt von dem filtrierten wirksamen Gemisch aus Schritt (4);
(6) Mischen der Mixtur für einen geeigneten Zeitraum;
(7) Zugeben der übrigen filtrierten Hilfsstoffmischung zu der wirksamen Mixtur und Mischen für einen geeigneten Zeitraum;
(8) Filtrieren der gemischten Mixtur aus Schritt (7) durch eine Mühle;
(9) Mischen der aktiven Mixtur aus Schritt (8) für einen geeigneten Zeitraum in einem Mischer und
(10) Zugeben jeglicher zusätzlicher Hilfsstoffe, Träger oder Verdünnungsmittel und Mischen, bis eine akzeptable Verteilung der Materialien erreicht wird.

Das konventionelle Misch/Mahl/Misch-Trockenverfahren bringt verschiedene Nachteile mit sich. Beispielsweise ist es arbeitsintensiv, der staubige Vorgang erhöht das Ausgesetztsein des Arbeiters dem Wirkstoff und das erhöhte Ausgesetztsein den Metallflächen erhöht das Risiko des Wirksamkeitsverlusts. Außerdem werden Segregationsprobleme mit Gemischen mit breiter Teilchengrößenverteilung und großen Unterschieden in den Teilchendichten beobachtet. Trommelmischer sind im allgemeinen nicht für Feinteilchensysteme geeignet, da nicht ausreichend Scherung vorhanden sein könnte, um die Teilchenagglomeration zu verringern, und, wenn die Pulver fließfähig sind, kann eine Reihenverdünnung für die Zugabe von niedrig dosierten Wirkstoffen erforderlich sein.
Wenn das oben beschriebene Trockengranulationsverfahren verwendet wurde, um eine Formulierung zu mischen, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, wurde keine gleichmäßige Verteilung der Wirksamkeit über die Granulationsteilchen beobachtet. Obwohl die Möglichkeit, das der Arbeiter dem Wirkstoff ausgesetzt ist, in einem konventionellen Naßgranulationsverfahren größtenteils verringert wird, wird der Wirkstoff während des Verfahrens Flüssigkeiten und gelöstem Sauerstoff ausgesetzt, was die Möglichkeit der Oxidation der Verbindung erhöht. Versuche, die chemische Instabilität der Verbindung der Formel (I) bei einem Naßgranulationsverfahren zu verringern, waren nicht erfolgreich. Jedoch entdeckte der Anmelder, daß die Verwendung einer Hochscher-Naßverfahrens-Mischvorrichtung, die für die Verwendung als ein Trockenverfahren angepaßt wurde, sowohl das Ausgesetztsein des Arbeiters dem Arzneimittel als auch den verringerten Abbau des Wirkstoffes aufgrund der Oxidation, die während der konventionellen Trocken- und Naßgranulationsverfahren beobachtet werden, anspricht.
Hochgeschwindigkeitsgranulatoren sind stationäre Mantelmischer mit einem großen Mischerabstreifmesser, das die Inhaltsstoffe mischt, Totzonen in dem Mischerbehälter beseitigt und die Mischerinhalte zu einem Hochgeschwindigkeitshackmesser führt, das die Inhaltsstoffe gründlich mischt. Die Vorrichtung ist extrem schnell und stellt gründliches Feststoff/Feststoff-Mischen bereit. In einem Vertikalmischer (z. B. eine Vorrichtung, erhältlich von LÖDIGE Industries, Paderborn, Deutschland; NIRO Inc., Columbia, MD; und DIOSNA Dierks & Soehne GmbH, Osnabrück, Deutschland) mischen rotierende Mischschnellrührer die Teilchen zentrifugal bei hoher Geschwindigkeit, was eine stark fluidisierte Verwirbelung von Material verursacht. Ein Zerhacker, der bei einer sehr hohen Geschwindigkeit rotiert, unterbricht die aufsteigende Zirkulation des Materials und lenkt das Produkt in einen vertikalen Fluß. Für eine ausführlichere Beschreibung siehe Record, P.C., Manuf. Chem. Aerosol. News, 50, 65 (1979). Andere geeignete Hochgeschwindigkeitsgranulatoren umfassen Spectrum^TM und Pharma Matrix^TM (beide erhältlich von Niro Pharma Systems, Columbia, MD).
Die vorliegende Erfindung stellt ein Trockenverfahren bereit, das die folgenden Schritte umfaßt:

(1) Mischen von Siliciumdioxid und mindestens. einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel in einem Hochschergranulator für einen geeigneten Zeitraum;
(2) Zugeben eines Wirkstoffes zu dem Granulator und Mischen für einen weiteren Zeitraum zur Bildung eines wirksamen Gemisches;
(3) Überführen des wirksamen Gemisches von dem Granulator zu einem Mischer;
(4) gegebenenfalls Zugeben von einem oder mehreren weiteren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln zu dem Gemisch und
(5) Mischen für einen geeigneten Zeitraum zur Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit gleichmäßiger Verteilung des Wirkstoffes in der Zusammensetzung.

Die pharmazeutische Endzusammensetzung wird zu einer Einzeldosierungsform verarbeitet (beispielsweise Tablette, Kapsel oder Säckchen) und dann für den Vertrieb verpackt. Der Verarbeitungsschritt wird in Abhängigkeit der speziellen Einzeldosierungsform variieren. Beispielsweise wird eine Tablette im allgemeinen unter Druck zu einer gewünschten Form komprimiert und eine Kapsel oder Säckchen benötigt einen einfachen Füllvorgang. Die Fachmänner kennen die Verfahren, die zur Herstellung der verschiedenen Einzeldosierungsformen verwendet werden.
Das wirksame Gemisch umfaßt im allgemeinen einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, Träger oder Verdünnungsmittel. Der/das spezielle verwendete Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff wird von den Mitteln und dem Zweck abhängen, für den der Wirkstoff angewendet werden soll. Im allgemeinen umfaßt eine Tablettenformulierung Materialien, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Lösungsvermittler und Gemische davon. Geeignete Verdünnungsmittel umfassen verschiedene Typen an Stärke, Lactose, Mannitol, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze (z. B. Natriumchlorid), pulverisierten Zucker und pulverisierte Cellulosederivate. Um die Gleichmäßigkeit des Gehalts der Mischung zu gewährleisten, wird eine Arzneimittelsubstanz-Teilchengröße mit volumenmittlerem Durchmesser von weniger als oder gleich etwa 30 Mikrometer bevorzugt verwendet. Bevorzugte Verdünnungsmittel sind mikrokristalline Cellulose (z. B. Avicel^® PH102 oder PH101, erhältlich von FMC Pharmaceutical, Philadelphia, PA) und Lactose. Die mittlere Teilchengröße für die mikrokristalline Cellulose liegt im allgemeinen zwischen etwa 90 μm und etwa 200 μm. Geeignete Sorten von Lactose umfassen wasserfreie Lactose (etwa 152 μm, durchschnittlich), Lactosemonohydrat und sprühgetrocknete Lactose (z. B. Fast Flo^TM Lactose, etwa 87 μm, durchschnittlich, erhältlich von Foremost Corp., Baraboo, WI).
Wenn gewünscht, kann ein Bindemittel zugegeben werden. Geeignete Bindemittel umfassen Substanzen, wie Cellulosen (z. B. Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose und Hydroxymethylcellulose), Polypropylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum, Polyethylenglycol, Stärke, Zucker (z. B. Lactose, Saccharose, Fructose und Glucose), natürliche und synthetische Gummis (z. B. Akazie, Alginate und Gummiarabicum) und Wachse.
Ein Schmiermittel wird typischerweise in einer Tablettenformulierung verwendet, um zu verhindern, daß die Tablette und Stempel in der Preßform kleben. Geeignete Schmiermittel umfassen glatte Feststoffe, wie Talk, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure, leichte wasserfreie Kieselsäure und hydrierte Pflanzenöle. Ein bevorzugtes Schmiermittel ist Magnesiumstearat.
Lösungsvermittler können ebenso zu der Zusammensetzung zugegeben werden, um die Dosierungsform aufzubrechen und die Verbindung freizusetzen. Geeignete Lösungsvermittler umfassen Stärken (z. B. Mais- oder Kartoffelstärken und Hydroxypropylstärke), Tone, Cellulosen (z. B. Cellulose, Holzcellulose, Methyl- oder Ethylcellulose, gering substituierte Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose), Agar, Algine (z. B. Alginsäure), pulverisierter natürlicher Schwamm, Kationenaustauschharze, Zitruszellstoff Bentonit, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat, Natriumlaurylsulfat und Gummis (z. B. Guargummi).
Andere nützliche Additive umfassen Materialien, wie Mittel zur Verzögerung der Auflösung (z. B. Paraffin), Resorptionsbeschleuniger (z. B. Quartärammoniumverbindungen), oberflächenaktive Mittel (z. B. Cetylalkohol, Glycerolmonostearat und Natriumlaurylsulfat), Adsorptionsträger (z. B. Kaolin und Bentonit), Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Farbmittel, Aromastoffe (z. B. Zitronensäure, Menthol, Glycin oder Orangenpulver), Stabilisatoren (z. B. Zitronensäure oder Natriumcitrat), Bindemittel (z. B. Hydroxypropylmethylcellulose) und Gemische davon.
Es gibt sehr viel Flexibilität in der Reihenfolge der Zugabe von Komponenten zu dem Hochschergranulator für den anfänglichen Mischschritt. Bevorzugt wird die Arzneimittelsubstanz nicht zuerst zu der Hochscherschale zugegeben. Die typische Mischzeit zum Mischen in dem Hochschergranulator beträgt etwa 10 Minuten bis etwa 15 Minuten. Obwohl Mischzeiten von mehr als 15 Minuten verwendet werden können, sollte man vorsichtig sein, die Mischung nicht zu entmischen. Die Granulatorschnellrührergeschwindigkeit läuft typischerweise bei etwa 55% bis etwa 65% Einheitskapazität und der Zerhacker läuft bevorzugt bei der langsamsten Geschwindigkeitseinstellung. Übermäßige Schnellrührergeschwindigkeiten könnten zur Fluidisierung der Mischung führen und einen Mischungswirksamkeitsverlust erzeugen.
Nach dem Hochschermischschritt wird das wirksame Gemisch in einem „V"-Mischer oder Behältermischer gemischt. Die typische Mischzeit beträgt etwa 5 Minuten, obwohl kleine Mengen bis zu etwa 15 Minuten erfolgreich gemischt worden sind. Das Schmiermittel wird dann zu dem wirksamen Gemisch zugegeben und für etwa 5 Minuten in dem „V"-Mischer oder Behältermischer gemischt.
Das oben beschriebene Verfahren stellt effizientes Mischen und eine gleichmäßigere Verteilung des Wirkstoffes ohne signifikanten Abbau des Wirkstoffes bereit; jedoch stellt der Verlust von Wirkstoff aufgrund der Adhäsion oder Anziehung der Verbindung an die Metalloberflächen der Vorrichtung (z. B. Schaufeln und Behälteroberflächen) eine zusätzliche Herausforderung dar, speziell für niedrig dosierte Formulierungen (z. B. weniger als 4 mg pro Einzeldosis). Die Zugabe von Gleitmittel, wie Talk, löst das Problem nicht. Obwohl die Zugabe von Talk zu der Formulierung den Verlust an Wirkstoff in dem Mischverfahren verringerte (Wirksamkeit erhöhte sich von 77,2% auf 91,0% der gemischten Zusammensetzung), verhinderte Talk nicht vollständig die Adhäsion an die Metalloberfläche. Wenn ein manueller Bürstenschritt nach dem Mischen der Talkformulierung ausgeführt wurde, wurde eine Erhöhung der Wirksamkeit auf 96,8% beobachtet, was zeigt, daß etwa 5% bis etwa 6% des Wirkstoffes noch an der Metalloberfläche haften. Ein 5- bis 6%iger Verlust eines sehr wirksamen Wirkstoffes, wie die Verbindung der Formel (I), ist signifikant. Jedoch wurde, wenn Siliciumdioxid (z. B. Syloid^TM 244FP, erhältlich von W. R. Grace, Columbia, MD) zu der Formulierung zugegeben wurde, eine Erhöhung der Wirksamkeit von 77,2% auf 96,3% der gemischten Zusammensetzung ohne zusätzlichen manuellen Bürstenschritt beobachtet.
Obwohl die Zugabe von Siliciumdioxid zu pharmazeutischen Formulierungen verwendet worden ist, um den Fluß von Pulvermischungen zu verbessern und Tablettengewichtabweichungen zu minimieren, verringerte die Einführung von SiO₂ (wie oben beobachtet) unerwartet und überraschend den Verlust an Wirkstoff aufgrund der Absorption oder Adhäsion an die Metalloberflächen der Verfahrensvorrichtung. Eine Vielzahl von Siliciumdioxiden ist von einer Vielzahl von kommerziellen Lieferanten erhältlich und dem Fachmann allgemein bekannt. Ein besonders nützliches Siliciumdioxid ist kolloidales Siliciumdioxid, das Quarzstaub im Submikrometerbereich ist, hergestellt durch Dampfphasenhydrolyse einer Siliciumverbindung, wie Siliciumtetrachlorid. Kolloidales Siliciumdioxid ist ein amorphes Pulver, das von einer Vielzahl von Quellen kommerziell erhältlich ist, einschließlich Cabot Corporation, Boston, MA (Cab-O-Sil^TM); Degussa, Inc., Düsseldorf, Deutschland (Aerosil^TM); E. I. DuPont & Co., Wilmington, DE; und W. R. Grace & Co., Columbia, MD (Syloid^TM). Kolloidales Siliciumdioxid ist unter anderem ebenso als kolloidales Silicium(IV)-oxid, Quarzstaub, leichte wasserfreie Kieselsäure, Kieselsäureanhydrid und Kieselpuder bekannt. Eine Vielzahl von kommerziellen Sorten von kolloidalem Siliciumdioxid wird durch Variieren des Herstellungsverfahrens hergestellt. Diese Modifikationen beeinflussen nicht den Siliciumdioxidgehalt, die relative Dichte, den Brechungsindex, die Farbe oder die amorphe Form. Jedoch verändern diese Modifikationen bekanntermaßen die Teilchengröße, Oberflächen und Schüttdichten der kolloidalen Siliciumdioxidprodukte. Die mittlere Teilchengröße des Siliciumdioxids beträgt im allgemeinen weniger als oder gleich etwa 15 μm/Schüttdichte (weniger als oder gleich etwa 21,0 lbs./ft³ (336 kg/m³)). Bevorzugt liegt das Siliciumdioxid in Form eines trockenen Pulvers und nicht einer flüssigen Suspension vor.
Das Siliciumdioxid liegt im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 2 Gew.-% der Dosierungsform, bevorzugt in einer Menge von etwa 0,15 bis etwa 1,0 Gew.-% und am stärksten bevorzugt in einer Menge von etwa 0,25 bis etwa 0,75 Gew.-% der Dosierungsform vor.
Verfahrensweisen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) werden in US-Patent Nr. 5,552,412 beschrieben, das hierin durch Verweis aufgenommen wird, und die Trennung der racemischen Gemische wird in WO 97/16434 beschrieben. Der Wirkstoff kann per se oder in Form seines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats und/oder Hydrats verwendet werden. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf nicht-toxische Säureadditionssalze, die von anorganischen und organischen Säuren abgeleitet sind. Geeignete Salzderivate umfassen Halogenide, Thiocyanate, Sulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Arylsulfonate, Alkylsulfate, Phosphonate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphonate, Alkanoate, Cycloalkylalkanoate, Arylalkonate, Adipate, Algi nate, Aspartate, Benzoate, Fumarate, Glucoheptanoate, Glycerophosphate, Lactate, Maleate, Nicotinate, Oxalate, Palmitate, Pectinate, Picrate, Pivalate, Succinate, Tartrate, Citrate, Campherate, Camphersulfonate, Digluconate, Trifluoracetate und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz von Verbindungen der Formel (I) ist Tartrat (insbesondere D-Tartrat) oder Citrat. Eine bevorzugte Verbindung ist Lasofoxifen (cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol). Der Wirkstoff liegt in einer pharmazeutischen Zusammensetzung im allgemeinen in einer Menge von weniger als oder gleich etwa 10 Gew.-% vor. Für eine Anwendung mit niedriger Dosierung liegt der Wirkstoff in der pharmazeutischen Zusammensetzung typischerweise in einer Menge von weniger als 4,0 Gew.-% Wirkstoff, stärker bevorzugt ≥ etwa 0,01 Gew.-% Wirkstoff und < 4 Gew.-% Wirkstoff, noch stärker bevorzugt ≥ etwa 0,01 Gew.-% Wirkstoff und ≤ etwa 3,5 Gew.-% Wirkstoff, am stärksten bevorzugt ≥ etwa 0,1 Gew.-% Wirkstoff und ≤ etwa 2,5 Gew.-% Wirkstoff vor.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann verwendet werden, um Einzeldosierungsformen herzustellen, die etwa 0,05 mg bis etwa 10,0 mg Wirkstoff pro Einzeldosierung, bevorzugt etwa 0,1 mg bis etwa 5,0 mg Wirkstoff pro Einzeldosierung enthalten. Die Tablettengröße (d. h. Einzeldosierungsform) liegt typischerweise zwischen etwa 100 mg und 600 mg. Wie hierin verwendet, bezieht sich die „niedrige Dosierungsform" auf eine Einzeldosis, die weniger als etwa 5,0 mg Wirkstoff enthält. Eine typische geringe Dosierungsform enthält zwischen etwa 0,01 und etwa 5,0 mg Wirkstoff, bevorzugt zwischen etwa 0,05 mg und etwa 4,0 mg, stärker bevorzugt zwischen etwa 0,1 mg und etwa 3,5 mg, am stärksten bevorzugt zwischen etwa 0,1 mg und 2,5 mg.
Beispielsweise besteht die Tablettenformulierung für eine 0,25 mg, 0,1 mg und 0,05 mg Tablette typischerweise aus einer Mischung, die etwa 0,14 Gew.-% Wirkstoff enthält, und die Tablettengröße wird variiert, um die genaue Dosierung zu erreichen; während eine 0,5 mg Tablettenformulierung im allgemeinen eine Mischung mit etwa 0,68 Gew.-% Wirkstoff enthält. Die Konzentration an Wirkstoff in der pharmazeutischen Endzusammensetzung wird im allgemeinen durch Erhöhen oder Verringern der Menge an Verdünnungsmittel (beispielsweise Lactose), das zu der Formulierung zugegeben wird, eingestellt.
Die Tabletten werden im allgemeinen durch Kompression in einer Rotationspresse hergestellt. Jedoch ist das bevorzugte Verfahren, das für die Tablettenbildung verwendet wird, nicht eingeschränkt und ist dem Fachmann allgemein bekannt. Nach der Bildung der Tabletten werden die Tabletten oftmals mit einer oder mehreren Beschichtungen beschichtet. Die Tablette kann mit einer Beschichtung beschichtet werden, um den Geschmack zu maskieren, um als ein Versiegelungsmittel zu fungieren und/oder um als ein Rezeptor zum Drucken eines Logos oder einer Marke auf die Tablettenoberfläche zu fungieren. Eine übliche Beschichtung ist eine Zuckerbeschichtung (beispielsweise Saccharose- oder Sorbitolbeschichtung). Alternativ kann die Tablette mit einem filmbildenden Schutzmittel beschichtet werden, um die Auflösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren. Beispielsweise kann die Tablette mit einer filmbildenden Beschichtung beschichtet werden, die der Auflösung für einen vorhersehbaren Zeitraum widersteht, was zu einer verzögerten oder längeren Freisetzung des Wirkstoffes führt. Geeignete filmbildende Schutzmittel umfassen Cellulosen (z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose), Polyvinylpyrrolidon und Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymere. Die Beschichtungsformulierungen können ebenso Additive, wie Lösungsvermittler (z. B. Triacetin), Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Aromastoffe, Farbmittel und andere bekannte Additive umfassen, um ein elegantes Aussehen des Arzneimittels bereitzustellen. Die Verbindungen können ebenso als Kautabletten unter Verwendung großer Mengen an angenehm schmeckenden Substanzen wie Mannitol in der Formulierung formuliert werden.
Alternativ kann das wirksame pharmazeutische Gemisch in Kapseln gefüllt werden. Die spezielle Kapsel oder das Verfahren, das verwendet wird, um die Kapsel zu füllen, sind nicht eingeschränkt und einem Fachmann der Pharmazeutikaherstellung allgemein bekannt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung (oder Formulierung) kann in einer Vielzahl von Wegen verpackt werden. Im allgemeinen umfaßt ein Artikel zum Vertrieb einen Behälter, der die pharmazeutische Zusammensetzung in einer entsprechenden Form enthält. Geeignete Behälter sind dem Fachmann allgemein bekannt und umfassen Materialien, wie Flaschen (Kunststoff und Glas), Säckchen, Folienklarsichtpackungen und dergleichen. Der Behälter kann ebenso ein manipulationssicheres System umfassen, um den ungewollten Zugang zu den Inhalten der Verpackung zu verhindern. Außerdem weist der Behälter typischerweise eine darauf aufgebrachte Etikettierung auf, die die Inhalte des Behälters und alle entsprechenden Warnungen und Instruktionen beschreibt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die hierin beschriebenen Verbindungen der Formel (I) enthalten, sind bei der Behandlung oder Vorbeugung von unter anderem Brustkrebs, Osteoporose, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypercholesterinämie, Endometriose und Prostatakrankheit nützlich. Folglich können die hierin beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen und Verfahren, die die Verbindungen der Formel (I) enthalten, bei der Herstellung eines Medikaments für die oben beschriebenen therapeutischen Anwendungen verwendet werden. Eine therapeutisch wirksame Menge des hergestellten Medikaments kann einem Menschen, der einer solchen Behandlung oder Vorbeugung bedarf, verabreicht werden. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" auf eine Menge an Wirkstoff, die die verschiedenen pathologischen Zustände oder Symptome davon und Folgeerscheinungen, auf die man sich oben bezieht, inhibieren oder diesen vorbeugen kann. Die Ausdrücke „inhibieren" oder „inhibierend" beziehen sich auf Verhindern, Behandeln, Lindern, Bessern, Halten, Zurückhalten, Verlangsamen oder Umkehren des Verlaufs oder Verringern der Schwere eines pathologischen Zustandes oder Symptoms, der/das mit dem jeweiligen zu behandelnden Zustand verbunden ist oder daraus resultiert. An sich können die pharmazeutischen Formulierungen für sowohl medizinische therapeutische (akute oder chronische) als auch/oder prophylaktische Verabreichung (Vorbeugung), wenn geeignet, verwendet werden. Die Dosis, Häufigkeit und Dauer werden in Abhängigkeit von diesen Faktoren, wie der Beschaffenheit und Schwere des zu behandelnden Zustandes, dem Alter und der allgemeinen Gesundheit des Wirts und der Toleranz des Wirts gegenüber dem Wirkstoff variieren. Die pharmazeutische Zusammensetzung oder das Medikament können in einer täglichen Einzeldosis oder in Mehrfachdosierungen während des Tages verabreicht werden. Das Regime kann von etwa 2 bis 3 Tagen bis mehrere Wochen oder länger andauern. Typischerweise wird die Zusammensetzung einem menschlichen Patienten ein- bis viermal am Tag mit einer Einzeldosierung von etwa 0,05 mg bis etwa 50 mg verabreicht, aber die obige Dosierung kann in Abhängigkeit des Alters, des Körpergewichts und des medizinischen Zustandes des Patienten und der Verabreichungsweise entsprechend variiert werden. Ein bevorzugtes Dosierungsregime für einen menschlichen Patienten ist eine tägliche Verabreichung von etwa 0,25 mg pro kg bis etwa 25 mg pro kg.
Die folgenden Beispiele stellen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung dar.
BEISPIELE
Herstellung von cis-6-Phenyl-5-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol(„Lasofoxifen "):
Lasofoxifen wurde, wie in US-Patent Nr. 5,552,412 beschrieben und nachstehend wiedergegeben, hergestellt.
Eine Lösung aus 1-[2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidinhydrochlorid (Nafoxidenhydrochlorid)(1,0 g, 2,16 mmol) in 20 ml absolutem Ethanol, enthaltend 1,0 g Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff wurde bei 60 psi (0,41 MPa) bei 20°C für 19 h hydriert. Filtration und Eindampfung ergaben 863 mg (93%) cis-1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,50-3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20-4,40 (m, 3H), 6,80-7,00 (m, 3H); MS 428 (P⁺¹).
Zu einer Lösung aus 400 mg (0,94 mmol) cis-1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin in 25 ml Methylenchlorid bei 0°C wurden tropfenweise unter Rühren 4,7 ml (4,7 mmol) einer 1,0 M Lösung aus Bortribromid in Methylenchlorid zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion in 100 ml schnell gerührtes, gesättigtes, wässeriges Natriumbicarbonat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch 287 mg (74% Ausbeute) von Lasofoxifen als freie Base erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,35 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,21 (d, 1H), 6,35 (ABq, 4H). Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde durch Behandeln einer Lösung der Base mit einem Uberschuß 4N HCl in Dioxan hergestellt, gefolgt von Eindampfen zur Trockne und Etherverreibung (MS: 415 [P⁺¹]).
Alternativ kann Lasofoxifen unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
Herstellung von 1-[2-[4-(6-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidin: Ein Gemisch aus wasserfreiem CeCl₃ (138 g, 560 mmol) und THF (500 ml) wurde kräftig für 2 h gerührt. In einem separaten Kolben wurde eine Lösung aus 1-[2-(4-Bromphenoxy)ethyl]pyrrolidin (100 g, 370 mmol) in THF (1000 ml) auf –78°C abgekühlt und n-BuLi (2,6 M in Hexanen, 169 ml, 440 mmol) wurde langsam über 20 min zugegeben. Nach 15 min wurde die Lösung zu der CeCl₃-Aufschlämmung, gekühlt bei –78°C, über eine Kanüle zugegeben und die Reaktion wurde für 2 h bei –78°C gerührt. Eine Lösung aus 6-Methoxy-1-tetralon (65,2 g, 370 mmol) in THF (1000 ml) bei –78°C wurde zu dem Arylcerreagens über eine Kanüle zugegeben. Die Reaktion konnte sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für insgesamt 16 h gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Pad aus Celite^TM filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und 3N HCl (500 ml) und Et₂O (500 ml) wurden zugegeben. Nach dem Rühren für 15 min wurden die Schichten abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde weiter mit Et₂O (2×) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, wodurch 6-Methoxy-1-tetralon (22 g) erhalten wurde. Die wässerige Schicht wurde auf pH 12 mit 5N NaOH basisch gemacht und 15%iges wässeriges (NH₄)₂CO₃ (1000 ml) wurde zugegeben. Das wässerige Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ (2×) extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Verunreinigungen wurden abdestilliert (110 bis 140°C bei 0,2 mmHg), wodurch das Produkt (74 g, 57%) erhalten wurde.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92-6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,15 (t Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Herstellung von 1-[2-[4-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidin: Pyridinbromidperbromid (21,22 g, 60,55 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung aus 1-{2-[4-(6-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidin (23 g, 72 mmol) in THF (700 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde für 60 h gerührt. Der Nieder schlag wurde durch ein Celitepad mit Hilfe von THF filtriert. Der gebrochen weiße Feststoff wurde in CH₂Cl₂ und MeOH gelöst und wurde aus dem Celite filtriert. Die organische Lösung wurde mit 0,5 N wäss. HCl, gefolgt von gesättigtem NaHCO₃ (wäss.) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, wodurch ein brauner Feststoff (21,5 g, 83%) erhalten wurde.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Herstellung von 1-{2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidinhydrochlorid (Nafoxidenhydrochlorid): Zu einem Gemisch aus 1-[2-[4-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phennxy]ethyl}pyrrolidin (19 g, 44 mmol), Phenylboronsäure (7,0 g, 57 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphonium)palladium (1,75 g, 1,51 mmol) in THF (300 ml) wurde Na₂CO₃ (13 g, 123 mmol) in H₂O (100 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 18 h erhitzt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde mit H₂O, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, wodurch 17,96 g eines braunen Feststoffes erhalten wurden. Der Rest wurde in einem 1:1-Gemisch aus CH₂Cl₂ und EtOAc (250 ml) gelöst und 1N HCl in Et₂O (100 ml) wurde zugegeben. Nach dem Rühren für 2 h konnte das Produkt aus der Lösung kristallisieren und 11 g des Materials wurden durch Filtration gesammelt. Die Konzentration der Stammlauge auf die Hälfte ihres Volumens stellte zusätzliche 7,3 g des Produktes bereit.
Herstellung von cis-1-[2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidin: 1-[2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidinhydrochlorid (Nafoxidenhydrochlorid) (75 g, 162 mmol) wurde in 1000 ml EtOH und 300 ml MeOH gelöst. Trockenes Pd(OH)₂ auf Kohlenstoff wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf einer Parr-Schüttelvorrichtung bei 50°C und 50 psi (0,34 MPa) für 68 h hydriert. Der Katalysator wurde mit Hilfe von Celite abfiltriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der resultierende weiße Feststoff wurde in CH₂Cl₂ gelöst und die Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO₃ (wäss.) gewaschen. Die organische Lösung wur de getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, wodurch ein gebrochen weißer Feststoff (62,6 g, 90%) erhalten wurde.
Herstellung von cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol: Ein Gemisch aus cis-1-[2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidin (12 g, 28 mmol), Essigsäure (75 ml) und 48%iger HBr (75 ml) wurde bei 100°C für 15 h erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und der resultierende weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das Hydrobromidsalz (9,6 g, 69%) wurde in CHCl₃/MeOH gelöst und wurde mit gesättigtem NaHCO₃ (wäss.) gerührt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Schicht wurde ferner mit CHCl₃/MeOH extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, wodurch das Produkt als ein gebrochen weißer Schaum erhalten wurde.
¹H-NMR 250 MHz, CDCl₃): δ 7,04 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H).
Das folgende Beispiel vergleicht ein konventionelles Naßgranulationsverfahren und ein Lösungsnaßgranulationsverfahren mit der vorliegenden Erfindung (Trockengranulationsverfahren).
Beispiel 1

Die folgenden Materialien, die in Beispiel 1 verwendet werden, können aus den entsprechenden Quellen, die nachstehend aufgelistet sind, erhalten werden:

Avicel^TM PH101 (mikrokristalline Cellulose)	FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA)
Lactose Fast Flo^TM 316	Foremost Corp. (Baraboo, WI)
Magnesiumstearat	Mallinckrodt (St. Louis, MO)
Hydroxypropylcellulose	Hercules Inc. (Hopewell, VA)
Natriumcroscarmellose	FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA)
β-Cyclodextrinsulfobutylether	hergestellt unter Verwendung des Verfahrens, das in US-Patent Nr. 6,153,746 beschrieben ist
Siliciumdioxid	Grace Davison (Columbia, MD)
ProSolv^TM 50 (verkieselte mikrokristalline Cellulose)	Penwest, Patterson, NJ

Lasofoxifen – konventionelles Naßgranulationsverfahren (Vergleichsverfahren)
Die folgenden Inhaltsstoffe wurden zu einem Hochschermischer in der aufgelisteten Reihenfolge zugegeben.

Lactose 5,000 g

mikrokristalline Cellulose 17,432 g

Natriumcroscarmellose 1,000 g

Hydroxypropylcellulose 1,250 g

Siliciumdioxid 0,125 g

Lasofoxifen 0,068 g
Die Mixtur wurde für ungefähr 15 Minuten gemischt. Während des Mischens wurde eine geeignete Menge an Wasser (ungefähr 63 Gew.-% an trockener Mischung) über einen Zeitraum von 8,5 Minuten zugegeben und das Mischen wurde dann für weitere 30 Sekunden fortgesetzt, wodurch die gewünschte nasse Masse erreicht wurde. Die nasse Masse wurde dann auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als etwa 2% unter Vakuum getrocknet (etwa 50 Millibar (mB)). Die getrocknete Granulation wurde durch eine Konusmühle, ausgestattet mit einem 0,04 Inch (0,10 cm) Sieb und rundkantigem Schnellrührer, eingestellt auf eine Geschwindigkeit von 1750 U/min, gemahlen. Das Gemisch wurde für etwa 10 Minuten in einer 150 cm³ Glasflasche auf einem Turbula-Mischer gemischt. Magnesiumstearat (0,125 g) wurde zu dem Gemisch zugegeben und dann für etwa 5 Minuten gemischt. Das wirksame Gemisch wurde dann zu Tabletten unter Verwendung einer Kilian^TM T100 Tablettenpresse komprimiert (erhältlich von Kilian & Co., Inc., Horsham, PA).
Lasofoxifen-Arzneimittel-in-Lösung-Naßgranulationsverfahren (Vergleichsverfahren)
Wasser (100 ml) wurde zu einem 250-ml-Becherglas, ausgestattet mit einem Mischer, zugegeben. Während des Rührens wurde β-Cyclodextrinsulfobutylether (0,452 g) zugegeben, gefolgt von dem Lasofoxifen (0,113 g), und gerührt, bis der β-Cyclodextrinsulfobutylether und Lasofoxifen gelöst waren und eine Lösung gebildet war. Die folgenden Inhaltsstoffe wurden dann in der aufgelisteten Reihenfolge in einen Hochschermischer gegeben.

Lactose 5,000 g

verkieselte mikrokristalline 17,540 g

Cellulose

Natriumcroscarmellose 1,000 g

Hydroxypropylcellulose 1,250 g
Das Gemisch wurde für etwa 2 Minuten gemischt. Während des Mischens wurde eine Lasofoxifen: Wasser-Lösung über einen Zeitraum von 3 Minuten zugegeben. Die nasse Masse wurde dann auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als etwa 1% in einem 50°C Ofen mit erzwungener Heißluftumwälzung getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch eine Konusmühle, ausgestattet mit einem 0,055 Inch (0,14 cm) Sieb und rundkantigem Schnellrührer, eingestellt auf eine Geschwindigkeit von 1750 U/min, geführt. Magnesiumstearat (0,125 g) wurde zu dem Gemisch zugegeben und dann für etwa 5 Minuten gemischt. Das wirksame Gemisch wurde dann zu Tabletten unter Verwendung einer Manesty^TM-Press Tablettenpresse komprimiert (erhältlich von Thomas Engineering Inc., Hoffman Estates, IL).
Lasofoxifen-Trockengranulationsverfahren
Die folgenden Inhaltsstoffe wurden in der aufgelisteten Reihenfolge in einen Hochschermischer gegeben.

Lactose 1052,25 g

mikrokristalline Cellulose 375,00 g

Croscarmellosenatrium 45,00 g

Siliciumdioxid 7,50 g

Lasofoxifen 5,25 g
Die Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellosenatrium und Siliciumdioxid wurden für 5 Minuten gemischt. Das Lasofoxifen wurde dann zugegeben und für etwa 15 Minuten gemischt. Das wirksame Gemisch wurde dann aus dem Hochschermischer entladen und für etwa 5 Minuten in einem „V"-Mischer gemischt. Magnesiumstearat (7,50 g) wurde zu dem wirksamen Gemisch zugegeben und für etwa 5 Minuten gemischt. Das wirksame Gemisch wurde auf einer Vector Freund Walzenkompaktiereinheit walzenkompaktiert und durch einen rotierenden Granulator, ausgestattet mit einem 0,033" (0,084 cm) Sieb, gemahlen (beide erhältlich von Vector Corp., Marion, IA). Das wirksame Granulat wurde für etwa 5 Minuten in einem „V"-Mischer gemischt. Ein weiterer Teil an Magnesiumstearat (7,50 g) wurde zu dem Granulat zugegeben und für etwa 5 Minuten gemischt. Die Endmischung wurde zu Tabletten auf einer Kilian^TM T100 Rotationspresse komprimiert.
Tabelle 1 faßt nachstehend die Stabilitätsergebnisse durch Hochdruckflüssigchromatographie zusammen, die für die drei unterschiedlichen Verfahren beobachtet wurde.
Tabelle I

Claims

Trockenverfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit gleichmäßiger Arzneimittelverteilung und Wirksamkeit, umfassend die Schritten in der folgenden Reihenfolge: (1) Mischen von Siliciumdioxid und mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel in einem Hochschergranulator für einen zur Herstellung einer gemischten Mixtur geeigneten Zeitraum; (2) Zugeben eines Wirkstoffes zu dem Granulator und Mischen für einen weiteren Zeitraum zur Bildung eines wirksamen Gemisches; (3) Überführen des wirksamen Gemisches von dem Granulator zu einem Mischer; (4) gegebenenfalls Zugeben von einem oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln zu dem wirksamen Gemisch; und (5) Mischen für einen geeigneten Zeitraum zur Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit gleichmäßiger Verteilung des Wirkstoffes und gleichmäßiger Wirksamkeit; wobei der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I)
wo E und B unabhängig ausgewählt sind aus CH und N; R¹ Wasserstoff, Hydroxy, Fluor oder Chlor ist und G
ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat der Verbindung ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (1) 5 Minuten dauert, um eine gemischte Mixtur herzustellen; Schritt (2) 10 bis 15 Minuten dauert, um ein wirksames Gemisch zu bilden; und Schritt (5) 5 bis 15 Minuten dauert, um eine pharmazeutische Zusammensetzung mit gleichmäßiger Verteilung des Wirkstoffes und gleichmäßiger Wirksamkeit zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Wirkstoff eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus cis-6-(4-Fluor-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol; (-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol; cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol; cis-1-[6'-Pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrohaphthalin-1-(4'-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol und 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat der Verbindung ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Wirkstoff cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pynolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Wirkstoff (-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Wirkstoff ein D-Tartratsalz von (-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ol ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner umfassend den Schritt des Verarbeitens der pharmazeutischen Zusammensetzung zu einer Einzeldosierungsform.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Wirkstoff in der Einzeldosierungsform in einer Menge von 0,01 mg bis 10,0 mg vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Wirkstoff in der Einzeldosierungsform in einer Menge von 0,1 mg bis 3,5 mg vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Siliciumdioxid in einer Menge von 0,1 bis 2 Gew.-% der Einzeldosierungsform vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Siliciumdioxid in einer Menge von 0,15 bis 1,0 Gew.-% der Einzeldosierungsform vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt durch das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung einen Wirkstoff, Siliciumdioxid und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt, wobei der Wirkstoff in einer Menge von weniger als 10 Gew.-% Wirkstoff vorliegt, und wobei das Siliciumdioxid in einer Menge von 0,1 bis 2 Gew.-% vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei der Wirkstoff ein D-Tartratsalz von (-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das D-Tartratsalz von (-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol in einer Menge von weniger als oder gleich 4,0 Gew.-% vorliegt.