CN102093308B - 非布司他的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸(非布司他)的3种新晶型H、I、J及其制备方法，本发明进一步提供了此3种晶型的X-ray射线粉末衍射特征吸收峰和红外吸收峰，晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在约为6.71，7.19，10.03，11.10，12.96，13.48，15.78，17.60和22.15°处有特征吸收峰。本发明还涉及含有该新晶型的药物组合物以及该新晶型用于制造治疗尿酸过高有关的疾病的药物中的运用。

Description

非布司他的晶型及其制备方法

本申请是中国申请号为200610095263.0，申请日为2006年12月7日，发明名称为“非布司他的晶型及其制备方法”的发明专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及3种非布司他(febuxostat)的新晶型H、I和J及其制备方法，含有这3种新晶型的药物组合物，以及用于制造治疗与血尿酸过高相关的疾病的药物中的运用。 

技术背景

非布司他(Febuxostat)，其化学名为：2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸。 

化学结构式： 

非布司他已在美国FDA提交了新药注册，用于治疗与尿酸过高有关的疾病，如痛风，用于降低血中的尿酸。非布司他有多种晶型，中国专利CN1275126记载了由日本帝人公司发明的涉及本化合物的A、B、C、D、G和无定形及其制备方法。其中，晶体A以亚稳态晶型存在；晶体B是由水合物G通过减压干燥制得；晶体C通过溶剂介导的多晶型转换制备得到；晶体D是甲醇化物，其在低温减压条件下，从甲醇溶剂或甲醇与水形成的混合溶剂中经重结晶得到；晶体G是水合物。按照红外光谱分析，晶体A在大约1678cm-1具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收；晶体B在大约1715、1701和1682cm-1具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收；晶体C在大约1703和1705cm-1具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收；晶体D在大约1705cm-1具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收；以及晶体G在大约1703和1684cm-1具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收。本发明人在研究非布司他过程中，意外发现非布司他还存在其它3种晶型，这些晶型不同于CN1275126公开的6种晶型中任一种，这3种新晶型为不含水及其它溶剂的结晶形态，其晶型有很好的稳定性，适合制剂工艺过程和长期贮存。 

发明内容

本发明的目的提供了3种非布司他新的晶型。 

本发明的第一种非布司他的晶型，该晶型定名为H型，其x-ray射线粉末衍射(XRPD) 特征吸收峰(2θ)值约为6.71，7.19，10.03，11.10，12.96，13.48，15.78，17.60和22.15°；见图1。该晶体经红外分析在大约2238，1701，1678和1116cm^-1处具有可将其与其他晶型区别开来的特征吸收峰，见图2。 

本发明公开的第二种非布司他的新晶型，该晶型定名为I型，该晶型的x-ray射线粉末衍射(XRPD)特征吸收峰(2θ)值约为：3.28，6.58，12.70，13.34，19.97，24.26和25.43°，见图3。该晶体经红外分析，其红外光谱图在大约1730，1253和1097cm^-1处具有可将其与其他晶型区别开来的特征吸收峰，见图4。 

本发明公开的第三种非布司他的新晶型，该晶型定名为J型，该晶型的x-ray射线粉末衍射(XRPD)特征吸收峰(2θ)值约为：3.07，12.25，13.16，25.21和26.86°，见图5。该晶体经红外分析，其红外光谱图在大约1686和1655cm^-1处具有可将其与其他晶型区别开来的特征吸收，见图6。 

本发明中，2θ值的测定使用CuKα光源，精度为±0.2°，因此，上述“晶型的x-ray射线粉末衍射(XRPD)特征吸收峰(2θ)值约为”中的“约”应定义为2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。 

本发明的另一目的是公开了非布司他新晶型的制备方法。 

本发明的非布司他晶型H的制备方法，其过程包括：非布司他溶于质量体积比(克/毫升)为1∶30～1∶100的R₁CN溶剂中，加热溶解，水浴保温析晶，保温温度为15～50℃，过滤，常压下100℃干燥12小时，得到晶型H，其中，R₁表示烷基或卤代烷基，如甲基、乙基、丙基、氯取代乙基，具体化合物可为乙腈、丙腈、丁腈和氯丙腈等，优选的溶剂为乙腈、丙腈或它们的混合物。以下R₁的定义与此相同。 

上述非布司他与R₁CN溶剂的质量体积比优选为1∶40，析晶时水浴保温温度优选25℃。本发明的非布司他晶型I的制备方法，其过程包括：非布司他溶于质量体积比(克/毫升)为1∶30～1∶100的R₁CN溶剂中，加热溶解，静止状态下，20-60℃减压抽出溶剂至析晶，优选50℃，过滤，减压80℃干燥24小时得到的晶型I；其中，R₁定义同上；优选的溶剂为乙腈、丙腈或它们的混合物；非布司他与R₁CN溶剂的质量体积比为1∶50，其中，R₁定义上。本发明的非布司他晶型J的方法，其过程包括：非布司他溶于质量体积比(克/毫升)为1∶30～1∶100的R₁CN溶剂中，加热溶解后，静置析晶，抽滤后，常压下，加热熔融后室温析出，得到晶型J，其中，R₁定义上，优选的溶剂为乙腈、丙腈或它们的混合物，其中非布司他与R₁CN溶剂的质量体积比为1∶30。 

本发明的又一目的提供了一种药物组合物，包含本发明的有效治疗量的非布司他的晶型H、晶型I或晶型J和药物上可接受的辅料或载体，其中非布司他晶型的平均粒径在1μm以 上50μm以下。所说的药物组合物的制剂形式可是口服制剂，注射剂和外用制剂；口服制剂可以为片剂，胶囊，颗粒，控缓释片或胶囊，口腔内崩解、溶解和分散的片剂。各种制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应的辅料，采用相应的公知的药物制剂制备技术制得。所说的有效治疗量为10～200mg，优选40～120mg。 

具体讲，上述所说的口服固体剂型中每剂所含本发明的非布司他新晶型为20mg、40mg、80mg、120mg，所说的“每剂”是代表每片、每粒(胶囊)等，每日使用1～2次，每次1～4剂。 

本发明的药物组合物为固体口服制剂时可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润滑剂，必要时可对片剂进行包衣。 

所述的填充剂(赋形剂)包括乳糖、甘露醇、木糖醇、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、山梨醇，它们可以单独使用也可以混合使用。前述填充剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素。 

所述的崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠，它们可以单独使用也可以混合使用。前述崩解剂优选为低取代羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮。 

所述的粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、聚乙烯醇、微晶纤维素、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用。前述粘合剂优选为微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、各种浓度的乙醇溶液。 

所述的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、硅酸铝、硬脂酰胺、滑石粉，二氧化硅，它们可以单独使用也可以混合使用。前述润滑剂优选为硬脂酸镁、硅酸铝。 

如果需要的话，还可以向本发明药物组合物中添加其他辅料，如甜味剂、着色剂、掩味剂、稳定剂。 

可以按照制备口服固体制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明的药物组合物，如：湿法制粒压片，粉末直接压片、制粒后装胶囊。使用常规的包衣装置，可将本药物组合物包膜，制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。包衣基质包括纤维素类、丙烯酸树脂类、糖类，如羟丙级甲基纤维素、Eudragit L、蔗糖。该包衣基质中还可添加增塑剂、抗粘剂、遮光剂。 

在制备本发明的药物组合物过程中，可加入的润湿剂包括乙二醇、丙二醇、山梨醇和甘油及其脂肪酸酯，这些润湿剂可以单独使用或以其中的两种或多种的任意组合形式使用。 

本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤或制片步骤以及包衣步骤(如果需要的话)以常规剂量形式得到，通常为片剂或表面包衣的片剂、散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂或胶囊剂量形式。所说的片剂包括常规片，缓释片、口含片、口腔崩解片、 咀嚼片、泡腾片等。 

本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。如片剂可采用湿法造粒压片和干粉直接压片法。 

本发明还提供了非布司他的H、I、和J晶型在制造治疗与血尿酸过高有关的疾病药物中的运用，所说的与尿酸过高相关的疾病主要指血尿酸过高引起的痛风，癌症患者放化疗引起的高血尿酸，以及其血尿酸过高的病症。 

经动物狗试验，本发明的非布司他的晶型H、晶型I或晶型J均有较强的降体内血中尿酸的活性。 

附图说明

图1是本发明实施例1非布司他的H晶型X-射线衍射图。 

图2是本发明实施例1非布司他的H晶型红外吸收光谱图。 

图3是本发明实施例2非布司他的I晶型X-射线衍射图。 

图4是本发明实施例2非布司他的I晶型红外吸收光谱图。 

图5是本发明实施例3非布司他的J晶型X-射线衍射图。 

图6是本发明实施例3非布司他的J晶型红外吸收光谱图。 

具体实施方式

结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更好的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。 

实施例1 

将20g非布司他置于1000ml两口烧瓶中，加入乙腈800ml，于80℃油浴加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，于室温下(20℃)油浴保温析晶，静置2小时，过滤，于100℃真空干燥12小时，得到结晶粉末。测定其X粉末衍射图和红外光谱图，据粉末衍射图及红外吸收光谱，显然生成的是晶型H，见图1和图2。 

实施例2 

将20g非布司他置于2000ml两口烧瓶中，加入乙腈1000ml，加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，于50℃减压抽至晶体析出，减压80℃干燥24小时，得到结晶粉末。测定其X粉末衍射图和红外光谱图，据粉末衍射图及红外吸收光谱，显然生成的是晶型I，见图3和图4。 

实施例3 

将20g非布司他置于1000ml两口烧瓶中，加入乙腈600ml，加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，静置析晶。抽滤后，常压210℃熔融后，室温析晶.经X粉末衍射测定和 红外光谱测定，得到的X-粉末衍射图及红外吸收光谱，显示生成晶型是晶型J，见图5和图6。 

实施例4 

将20g非布司他置于2000ml两口烧瓶中，加入丙腈1200ml，加热搅拌至溶解，待原料完全溶解，停止加热，于50℃减压抽至晶体析出，减压80℃干燥24小时，得到晶型I粉末。 

实施例5 

非布司他晶型I胶囊(规格：120mg) 

按下述方法制备每粒含120mg非布司他胶囊剂： 

处方：非布司他I晶型120g，丁二醇1.2ml，淀粉25g，制成1000粒。 

方法：将120g非布司他H晶型、25g淀粉，用1.2ml  10％丁二醇水溶液润湿，混合均匀后过筛制粒，60℃干燥，整粒，在加压下用胶囊填充机填充。 

实施例6 

非布司他晶型H片 

处方：非布司他H晶型80g、预胶化淀粉110.5g、低取代羟丙基甲基纤维素10.5g、硬脂酸镁0.8g，制成1000片 

制备工艺：将非布司他H晶型、预胶化淀粉、低取代羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁分别过100目，混合均匀，压片。 

实施例7 

非布司他晶型J片 

处方：非布司他J晶型20g、淀粉35g、聚乙烯吡咯烷酮5.5g、硬脂酸镁0.5g，制成1000片。 

制备工艺：将非布司他J晶型、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁分别过100目，混合均匀，压片。 

稳定性试验 

分别取非布司他的H、I和J晶体，每种晶体各分取适量置于编号为H1，I1，J1；H2，I2，J2；H3，I3，J3的平皿中，分置下述条件下(存储条件1：4500lx±500lx光照，存储条件2：60℃高温，存储条件3：相对湿度92.5高湿)进行的稳定性试验。测定结果如表1～3所示。 

表1  强光照射稳定性考察(4500lx±500lx) 

表2  高温实验稳定性考察(60±2℃) 

表3  高湿实验稳定性考察(RH90±5％) 

结果经红外光谱和X射线粉末衍射分析证实，晶型H、I和J的红外光谱和X射线粉末衍射均未发生变化，证明其仍保持原来晶型。 

与试验开始前相比，在整个试验期间每种多晶型中的杂质总量没有改变。证明本发明的晶型是相当稳定的，适合于药剂的制造和长期的贮存。 

Claims (6)

1.一种非布司他的晶型I，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ具有如说明书附图3的特征吸收峰。

2.一种制备权利要求1所述非布司他晶型I的方法，其过程包括：非布司他溶于质量体积比为1∶30～1∶100克/毫升的乙腈溶剂中，加热溶解，静止状态下，20～60℃减压抽出溶剂至析晶，过滤，减压80℃干燥24小时得到的晶型I。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：减压抽出溶剂时的温度为50℃；所说的非布司他与乙腈溶剂的质量体积比为1∶50克/毫升。

4.一种药物组合物，包含权利要求1的非布司他晶型I和药物上可接受的辅料。

5.如权利要求4所述的药物组合物，非布司他晶型I的平均粒径在1μm以上50μm以下。

6.权利要求1所述的非布司他晶型I在制造治疗与血尿酸过高有关的疾病的药物中的运用。

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