CZ27857U1 - Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu - Google Patents
Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ27857U1 CZ27857U1 CZ2014-30437U CZ201430437U CZ27857U1 CZ 27857 U1 CZ27857 U1 CZ 27857U1 CZ 201430437 U CZ201430437 U CZ 201430437U CZ 27857 U1 CZ27857 U1 CZ 27857U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- febuxostat
- solid solution
- forms
- polymeric carrier
- solid
- Prior art date
Links
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- -1 acetate-polyethylene Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 4
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000000305 Fourier transform infrared microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 229940067573 brown iron oxide Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011876 fused mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- VQNBUJAEBQLLKU-UHFFFAOYSA-H tricalcium;diphosphate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VQNBUJAEBQLLKU-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Úřad průmyslového vlastnictví v zápisném řízení nezjišťuje, zda předmět užitného vzoru splňuje podmínky způsobilosti k ochraně podle § 1 zák. č. 478/1992 Sb.
Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu
Oblast techniky
Předmětem technického řešení jsou farmaceutické kompozice obsahující febuxostat (2-(3-kyano4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazol karboxylová kyselina) vzorce I ve formě tuhého roztoku
(I)
Dosavadní stav techniky
Febuxostat (2-(3-kyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazol karboxylová kyselina) je známý svými silnými inhibiěními účinky na xanthinoxidázu a používá se jako účinná látka při léčbě dny a hyperurikémie. Poprvé byl febuxostat a jeho účinky popsán v mezinárodní přihlášce WO 92/09279.
Febuxostat je v současné době na trhu dostupný ve formě potažených tablet prodávaných pod názvem Adenuric. Tyto tablety obsahují 80 mg nebo 120 mg febuxostatu polymorfní formy A. Jádro tablety je tvořeno účinnou látkou, laktózou, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, hydroxypropylmethyl celulózou, sodnou solí kroskarmelózy a koloidním oxidem křemičitým. Potah tablety je tvořen polyvinyl alkoholem, oxidem titaničitým, polyethylen glykolem, mastkem a pigmentem.
Febuxostat může tvořit různé krystalické struktury. Tento jev se nazývá polymorfte a jednotlivé krystalické struktury se nazývají polymorfní formy. V literatuře bylo popsáno velké množství polymorfních forem febuxostatu, avšak v průběhu času se ukázalo, většina z nich není termodynamicky stabilní a vlivem vnějších podmínek (např. vystavením působení vlhkosti) dochází ke konverzi na jinou, případně jiné polymorfní formy. V mezinárodní přihlášce WO 99/65885 byly charakterizovány polymorfní formy A, B, C, D a G. Tyto formy jsou charakteristické svými charakteristickými píky při práškové rentgenové difrakci a specifickými hodnotami absorpce při infračervené spektrální analýze. V této přihlášce je vyzdvihována forma A jako nej vhodnější pro průmyslové využití, aniž by tento fakt byl blíže specifikován a podložen daty.
Další polymorfní formy febuxostatu byly popsány v dokumentech WO 2010144685 AI (formy F10, F1 a F2), WO 2011080651 A2 (formy Rl, R2, R3, R4 a R5), WO 2011107911 AI (forma R), WO 2011134101 (forma N), WO 2011161245 (formy I a Π), WO 2012038971 (formy H1 a H2), WO 2012168948 (formy H3 a H4), WO 2012048861 (forma ΙΠ), WO 2012056442 (formy VIR a IX), CN 102093309 a CN 102093308 (formy Η, I a J), CN 101386605 a CN 101817801 (forma K), CN 101824007 a CN 101891702 (forma M), CN 101824006 (forma P), CN 101824005 (forma Q), CN 101928260 (formy R, S a T), CN 102070558 (krystaly tvaru L), CN 101805310 (krystalová forma delta), a dále v dokumentech CN 101525319, CN 101768150, CN 101671314, CN 101857578, CN 102127033 a CN 101891703.
Mezinárodní přihláška WO 03/082279 popisuje tuhé farmaceutické formulace febuxostatu pro orální užití, v nichž je febuxostat přítomen v jediné krystalické formě, a to ve formě A. Tyto farmaceutické formulace má být možné připravit jak přímým tabletováním, tak s využitím suché granulace anebo vlhké granulace vodou, ethanolem, a případně roztoky obsahujícími pojivo. Podle autorů přihlášky WO 03/082279 byla forma A vybrána na základě přihlášky WO 99/65885, kde byla tato forma upřednostňována nad formami B, C, D a G. Příklady je v WO
- 1 CZ 27857 U1
03/082279 doloženo, že při přípravě farmaceutických formulací s ostatními formami docházelo ke konverzi na jiné krystalické formy.
Mezinárodní přihláška WO 2012140632 popisuje amorfní tuhé disperze febuxostatu, přičemž termín „tuhá disperze“ je vysvětlován jako systém, v němž je febuxostat dispergován ve formě malých tuhých částeček v nosiči v tuhém stavu. Zatímco prvním aspektem vynálezu popsaného v WO 2012140632 jsou tuhé disperze febuxostatu, druhým aspektem je proces přípravy amorfní tuhé disperze febuxostatu a nosiče zahrnující rozpuštění febuxostatu a nosiče (polivinylpyrrolidonu) v rozpouštědle a následné odstranění rozpouštědla z roztoku.
Výhodou tuhého roztoku febuxostatu v polymeru rozpustném ve vodě je zvýšení rozpouštěcí rychlosti, které vede k rychlejší absorpci do těla pacienta a zvýšení biodostupnosti aktivní látky.
Podstata technického řešení
Febuxostat je ve vodě špatně rozpustná látka pro léčbu dny, která snadno podléhá změnám v krystalické struktuře v přítomnosti vody a vzdušné vlhkosti. Podstatou technického řešení jsou formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu a polymemího nosiče v hmotnostním poměru febuxostatu k polymemímu nosiči v rozmezí 1:3 až 3:2 včetně mezních hodnot.
„Tuhým roztokem“ se rozumí chemicky i fyzikálně homogenní materiál, v němž jsou molekuly rozpouštěné látky homogenně rozptýleny mezi molekulami nosné látky (látky tvořící matrici tuhého roztoku) a v němž nejsou detekovatelné částice rozpouštěné látky žádnou metodou známou ze stavu techniky (např. optický a elektronový mikroskop, FTIR mikroskopie, rentgenovou analýzou, NMR, DSC analýzou).
Výhodou tuhých roztoků febuxostatu je stabilizace a ochrana febuxostatu proti působení vzdušné vlhkosti. Další nespornou výhodou tuhého roztoku febuxostatu je snazší uvolňování do roztoku a tím i zvýšení biokompatibility této účinné látky v porovnání s krystalickými formami.
Tuhý roztok febuxostatu může být připraven tavením febuxostatu s polymemím nosičem při teplotě 130 až 160 °C včetně mezních hodnot, přičemž doba zdržení tavené směsi leží v rozmezí 3 až 7 min včetně mezních hodnot.
Poměr febuxostatu a polymemího nosiče ovlivňuje hmotnost finální lékové formy. Vzhledem k následnému použití tuhého roztoku ve finální lékové formě je nutné, aby hmotnostní poměr účinné látky k polymemímu nosiči byl nejméně 1:3, aby hmotnost a tedy i velikost finální lékové formy byla co nejmenší a co nejpřijatelnější pro pacienty.
Jako polymemí nosiče vhodné pro přípravu tuhých roztoků febuxostatu tavením lze uvést následující výčet, aniž by byl rozsah technického řešení tímto výčtem omezen: ethylcelulóza, polyethylenglykol, glycerin triacetát, polyethylenoxid, polymethakryláty, hydroxypropylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát butyrát celulózy, polyvinylalkohol, polykaprolaktam, kopolymer methakrylové kyseliny s methylmethakrylátem, kopolymer polyvinylkaprolaktamu, polyvinylacetátu a polyethylenglykolu, celulóza, polyvinylpyrrolidon (povidon, PVP). Jako polymemí nosič může být použit jeden polymer nebo směs více polymerů.
Do taviči směsi je možné přidat také jedno nebo více změkčovadel, a to v takovém množství, aby hmotnostní poměr polymemího nosiče a změkčovadla maximálně 1:0,6. Jako změkčovadla mohou být použity polyvinylpyrrolidon (povidon, PVP), polyethylenoxid, polyethylenglykol, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, kopolymer polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátem, ethylcelulóza, celulóza, polyvinylkaprolaktam, polyvinylacetát, butylstearát, glycerolmonostearát, stearylalkohol, triethylcitrát, tributylcitrát, propylenglykol, minerální olej, diethylftalát, dibutylftalát a další.
Další možností přípravy tuhého roztoku febuxostatu je sprejové sušení vodných a organických roztoků polymeru a febuxostatu. Výhodou tohoto způsobu přípravy je snadná kontrola procesních parametrů a rychlost produkce. Vzniklé částice mají úzkou distribuci velikosti, což usnad
-2CZ 27857 U1 ňuje jejich další použití k přípravě tuhých léčivých forem. Podstatným parametrem se ukázala být rychlost sušení, velikost kapek na počátku sušení.
Jako příklad vhodných polymerů pro přípravu tuhých roztoků sprejovým sušením z organických rozpouštědel lze uvést např. polyvinylpyrrolidon, kopolymer kopolymer polyvinyl pyrolidonu a vinylacetátu, polyethylenglykol, polyethylenoxid, poly(butylmethakrylát), poly(methylmethakrylát), poly(ethylmethakrylát), poly(ethylakrylát) chlorid poly(trimethylaminoethylmethakrylátu) a další polymethakryláty, ethylcelulóza a další polymery rozpustné v organických rozpouštědlech. Výhodným polymerem je polyvinylpyrrolidon.
Pro použití tuhého roztoku febuxostatu ve farmaceutické formulaci je nutné zajistit, aby velikost částic tuhého roztoku febuxostatu byla v rozmezí 1 až 1000 pm, s výhodou 5 až 500 μηι, nej výhodněji 5 až 250 μηι, stanoveno jako hodnota D90 metodou statického rozptylu světla. Hodnota D90 udává takovou velikost částic, že 90 % hmota, všech částic je menších než tato hodnota. Pokud nevznikají částice těchto velikostí již při samotném procesu přípravy tuhého roztoku, např. sprejovým sušením, lze těchto velikostí dosáhnout rozdrcením nebo rozemletím tuhého roztoku pomocí kladívkového, koloidního nebo kuličkového mlýnu.
Farmaceutická formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu může být ve formě kapslí nebo tablet nebo jiných známých forem farmaceutických formulací pro orální užití.
Farmaceutické formulace febuxostatu ve formě tuhého roztoku pro orální užití obsahují:
- 10 až 70 % hmota, tuhého roztoku febuxostatu,
- 30 až 80 % hmota, plniva (např. laktóza bezvodá a/nebo hydratovaná, mikrokrystalická celulóza, sorbitol, mannitol, hydráty hydrogen fosforečnanu vápenatého a/nebo sacharóza a/nebo jakékoli plnivo známé ze stavu techniky),
- rozvolňovadla až do koncentrace 10 % hmota, (např. sodná sůl kroskarmelosy, krospovidon, škrob, hydroxypropylcelulóza nízko substituovaná, koloidní oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu a/nebo jakékoli rozvolňovadlo známé ze stavu techniky),
- kluzné látky až do koncentrace 10 % hmota, (např. koloidní oxid křemičitý, uhličitan hořečnatý, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearan hořečnatý, stearylfumarát sodný, palmitát hořečnatý, oleát hořečnatý, hygrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricinový olej, mastek, makrogoly (polyethylenglykoly různých molekulových hmotností a/nebo jakákoli kluzná látka známá ze stavu techniky),
- zvlhčovadla až do koncentrace 7 % (např. stearylfumarát sodný, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý, mastek, bezvodý koloidní oxid křemičitý a/nebo jakékoli zvlhčovadlo známé ze stavu techniky),
- popřípadě pojivo až do koncentrace 8 % hmota, (např. povidon, kopovidon, hydroxypropylcelulóza a/nebo hydroxyethylcelulóza a/nebo jakékoli pojivo známé ze stavu techniky).
S výhodou pak farmaceutické formulace febuxostatu ve formě tuhého roztoku pro orální užití obsahují:
- 15 až 20 % hmota, účinné látky,
- 10 až 37 % hmota, polymemího nosiče,
- 30 až 45 % mikrokrystalické celulózy,
- kluzné látky, zvlhčovadla, změkčovadla a rozvolňovadla až do koncentrace 15 % hmota.,
- barviva až do koncentrace 0,5 % hmoto.,
- potahové látky až do koncentrace 5 % hmota.
Farmaceutické formulace febuxostatu ve formě tuhého roztoku pro orální užití mohou být dále potaženy běžnými metodami.
-3CZ 27857 U1
Příklad provedení
| Název látky , | Množství ' (kg/šarže)' | Funkce |
| Účinná látka | ||
| Febuxostat | 12,000 | Účinná látka |
| Pomocné látky | ||
| Soluplus | 24,000 | Polymemí nosič |
| Mikrokrystalická celulóza | 30,000 | Plnivo |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 3,000 | Rozvolňovadlo |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,600 | Kluzná látka |
| Stearylfumarát sodný | 1,500 | Zvlhčovadlo |
| Hypromelóza | 1,103 | Potahová látka |
| Makrogol | 0,177 | Změkčovadlo |
| Oxid titaničitý | 0,087 | Barvivo |
| Mastek | 0,014 | Kluzná látka |
| Žlutý oxid železa | 0,009 | Barvivo |
| Hnědý oxid železa | 0,009 | Barvivo |
Směs Febuxostatu se polymerem Soluplus (kopolymer polyvinylkaprolaktam-polyvinylacetátpolyethylenglykol) byla tavena při teplotě 140 °C v extrudéru se šroubovým posunem materiálu.
Doba zdržení materiálu v extrudéru byla 4 min, rychlost posunu materiálu uvnitř extrudéru byl cnVmin. Výsledkem tohoto experimentu byla tavenina obsahující tuhý roztok febuxostatu v polymeru. Tuhý roztok febuxostatu byl namlet na velikost částic 230 pm. Nepřítomnost krystalické formy febuxostatu byla potvrzena XPRD, NMR a DSC analýzou. Byla prokázána stabilita tuhého roztoku pomocí zátěže 40 °C a 75% relativní vlhkosti po dobu jednoho měsíce.
Claims (1)
1. Farmaceutická formulace obsahující febuxostat jako účinnou látku, vyznačující se tím, že obsahuje febuxostat ve formě tuhého roztoku s polymemím nosičem o velikosti částic v rozmezí 1 až 1000 pm, stanoveno jako hodnota D90 metodou statického rozptylu světla, plnivo mikrokrystalickou celulózu a další farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
15 2. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymemím nosičem je kopolymer polyvinylkaprolaktam-polyvinylacetát-polyethylenglykol.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-30437U CZ27857U1 (cs) | 2014-12-12 | 2014-12-12 | Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu |
| EP15825595.0A EP3229782A1 (en) | 2014-12-12 | 2015-12-09 | Formulations containing a solid solution of febuxostat |
| PCT/CZ2015/000146 WO2016091230A1 (en) | 2014-12-12 | 2015-12-09 | Formulations containing a solid solution of febuxostat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-30437U CZ27857U1 (cs) | 2014-12-12 | 2014-12-12 | Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ27857U1 true CZ27857U1 (cs) | 2015-02-23 |
Family
ID=52598482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-30437U CZ27857U1 (cs) | 2014-12-12 | 2014-12-12 | Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3229782A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ27857U1 (cs) |
| WO (1) | WO2016091230A1 (cs) |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2725886B2 (ja) | 1990-11-30 | 1998-03-11 | 帝人株式会社 | ２―アリールチアゾール誘導体及びその医薬組成物 |
| CN102020617B (zh) | 1998-06-19 | 2019-04-23 | 帝人制药株式会社 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法 |
| CA2474674C (en) | 2002-03-28 | 2011-04-19 | Teijin Limited | Solid preparation containing single crystal form |
| CN102093309B (zh) | 2006-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN102093308B (zh) | 2006-12-07 | 2012-08-29 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN101386605B (zh) | 2008-10-23 | 2010-09-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 非布司他新型晶体及其制备方法 |
| CN101768150B (zh) | 2009-01-05 | 2014-08-06 | 常州市第四制药厂有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
| CN101805310A (zh) | 2009-02-17 | 2010-08-18 | 成都威克药业有限责任公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的δ-晶型、其制备方法和药物组合物 |
| CN101857578A (zh) | 2009-04-08 | 2010-10-13 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 非布司他新晶型及制备方法 |
| CN101525319A (zh) | 2009-04-22 | 2009-09-09 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 非布司他及其药物组合物 |
| CN101891703B (zh) | 2009-05-22 | 2012-08-15 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用 |
| CN101891702B (zh) | 2009-05-22 | 2012-07-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用 |
| ES2395381T3 (es) | 2009-06-10 | 2013-02-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Formas cristalinas de Febuxostat |
| CN101817801A (zh) | 2009-08-12 | 2010-09-01 | 北京红惠新医药科技有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸新晶型k及其他晶型的制备方法 |
| CN102070558B (zh) | 2009-11-23 | 2012-08-22 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 非布索坦的新晶型及其制备方法 |
| WO2011080651A2 (en) | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of febuxostat |
| CA2792036A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid |
| WO2011134101A1 (zh) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法 |
| CN101824007A (zh) | 2010-04-27 | 2010-09-08 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的新晶型m及其制备方法 |
| CN101824006A (zh) | 2010-04-27 | 2010-09-08 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的新晶型p及其制备方法 |
| CN101824005B (zh) | 2010-04-27 | 2012-06-27 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的晶型q及其制备方法 |
| CN101928260B (zh) | 2010-06-13 | 2012-09-05 | 华润赛科药业有限责任公司 | 非布索坦晶型r及其制备方法 |
| ES2553584T3 (es) | 2010-06-25 | 2015-12-10 | Sandoz Ag | Polimorfos de Febuxostat |
| US20130190368A1 (en) | 2010-09-24 | 2013-07-25 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of febuxostat |
| WO2012048861A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Gador S.A. | A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof |
| EP2632270A1 (en) | 2010-10-28 | 2013-09-04 | Mapi Pharma Limited | Polymorphs of febuxostat |
| CN102127033A (zh) | 2011-01-21 | 2011-07-20 | 北京虹湾医药技术有限公司 | 非布索坦晶型及其工业化制备方法 |
| CA2833101A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Poonam KAUSHIK | Febuxostat solid dispersion |
| US20140112992A1 (en) | 2011-06-06 | 2014-04-24 | Hetero Research Foundation | Process for febuxostat |
-
2014
- 2014-12-12 CZ CZ2014-30437U patent/CZ27857U1/cs not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-12-09 EP EP15825595.0A patent/EP3229782A1/en not_active Withdrawn
- 2015-12-09 WO PCT/CZ2015/000146 patent/WO2016091230A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3229782A1 (en) | 2017-10-18 |
| WO2016091230A1 (en) | 2016-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI415635B (zh) | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 | |
| AU2015204218B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising AZD9291 | |
| JP6666254B2 (ja) | アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物 | |
| US20130064888A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| WO2013179307A2 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin | |
| EP3086781A1 (en) | Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin | |
| JP2011530532A5 (ja) | 固体分子分散物状のｈｃｖプロテアーゼインヒビターの薬学的処方物 | |
| JP2016531151A5 (cs) | ||
| TWI389915B (zh) | 肝適能之穩定化固態分散及其製備方法 | |
| JP4540092B2 (ja) | 酸に不安定な生理活性化合物を含有する製剤組成物及びその製法 | |
| CN102949359B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯片及其制备方法 | |
| US20110274754A1 (en) | Oral tablet compositions of dexlansoprazole | |
| JP2008517022A (ja) | 塩酸ドネペジルを含有する固形薬学的組成物 | |
| ES2417330T3 (es) | Minicomprimidos farmacéuticos para la liberación sostenida de acetato de flecainida | |
| JPWO2008114859A1 (ja) | ピラゾール誘導体を含有する医薬組成物 | |
| RU2593771C2 (ru) | Энтеросолюбильная таблетка | |
| EP2345408A2 (en) | Acid labile drug formulations | |
| WO2020003196A1 (en) | Pharmaceutical composition of axitinib | |
| US10537562B2 (en) | Delayed release pharmaceutical composition of pantoprazole and process for formulation thereof | |
| CZ27857U1 (cs) | Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu | |
| EP2384747A2 (en) | Oral Tablet Compositions Of Dexlansoprazole | |
| CZ2013496A3 (cs) | Tuhý roztok febuxostatu | |
| TR202101125A2 (tr) | A film coated tablet comprising favipiravir | |
| BR112019023781A2 (pt) | Composição farmacêutica em uma forma de unidade de dosagem e processo para preparação da composição farmacêutica | |
| WO2014202797A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a solid dispersion of tadalafil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20150223 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20180906 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20211212 |