非布司他新型晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及晶体晶型的控制技术,更具体而言,涉及一种非布司他(Febuxostat)的新型晶体(下文定义为晶型K)及其制备方法。
背景技术
如国际专利申请WO92/09279所述,已知下式所示的非布司他(Febuxostat)具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性,具有体内调节尿酸生物合成的活性,在临床上用于痛风病的治疗。非布司他2008年5月已经获准在欧洲上市,IPSEN公司生产,药品商业名为adenuric。
化学结构式:
非布司他晶体有多种晶型。中国专利申请CN1275126记载了由日本帝人公司发明的该化合物的A、B、C、D、G晶型晶体和无定形及其制备方法。其中,晶型A晶体以亚稳态晶型存在;晶型B晶体是由水合物G通过减压干燥得到;晶型C晶体通过溶剂介质介导的多晶型转换制备得到;晶型D晶体是甲醇化合物;晶型G晶体是水合物。该专利申请采用甲醇/水或者异丙醇/水的溶剂体系进行结晶。
中国专利申请CN1970547记载了由重庆医药工业研究院有限责任公司发明的涉及本化合物的3种晶型H、I、J晶体。该专利申请采用乙腈或丙腈/水的溶剂体系进行结晶。
中国专利申请CN101139325记载了由上海医药工业研究院发明的涉及本化合物的两种晶型I、II晶体。该专利申请采用乙醇、乙酸乙酯或者丙酮为溶剂体系进行结晶。
本发明人在研究非布司他的过程中,发现非布司他晶体还有另外一种新晶型。该晶型不同于CN1275126与CN1970547及CN101139325所公开的11种晶型中的任何一种。该晶型的晶体具有很好的稳定性,适于制成各种稳定的药物制剂并长期储存。
发明内容
因此,本发明的目的在于提供一种新型的非布司他晶型晶体,即晶型K。本发明的另一目的在于提供非布司他晶型K晶体的制备方法。
根据本发明,本发明的非布司它晶型K晶体,其特征如下:
在如下测试条件下:
X射线管:Cu-Kα靶
X射线波长:1.54056
管压:40KV管电流:60mA
扫描角度:2.5°~50° 扫描速度:4°/min
该晶型晶体的X射线粉末衍射图在反射角20在为5.64±0.2,7.80±0.2,11.38±0.2,11.70±0.2,12.54±0.2,12.74±0.2,17.18±0.2,和26.12±0.2°处具有特征峰。
更具体而言,该晶体的X射线粉末衍射图特征如下:
图1中峰序号 | 20(°) | I/I<sub>0</sub>(%) |
3 | 5.64±0.2 | 94.96 |
2 | 7.80±0.2 | 95.80 |
7 | 11.38±0.2 | 33.61 |
4 | 11.70±0.2 | 52.10 |
1 | 12.54±0.2 | 100 |
5 | 12.74±0.2 | 49.58 |
8 | 17.18±0.2 | 31.93 |
6 | 26.12±0.2 | 36.97 |
其X-射线粉末衍射图谱见图1。
该晶体经红外分析在大约3459.7,2229.3,1683.6,1296.0,和1010.3cm-1处具有可将其与其他晶型区别开来的特征吸收峰,见图2。
本发明提供晶型K晶体的制备方法,该方法包括:非布司他在1,4-二氧六环中加热溶解后,或者非布司他在1,4-二氧六环与选自正己烷、石油醚和环己烷中的一种溶剂的混合溶剂中加热溶解后,冷却结晶,得到非布司他晶型K晶体。
在所用溶剂方面,1,4-二氧六环与选自正己烷、石油醚和环己烷中的一种溶剂的比例为100:0~30:70,优选80:20~30:70,进一步优选50:50~30:70,最优选40:60,按体积比计。
溶解温度可以是50℃或更高,但优选回流温度。原因如下,如果正己烷用量增大或溶解温度降低,则溶解度急剧下降,为了在加热条件下溶解预定量的非布司他必须使用大量的溶剂,这显然是不经济的。溶剂的量按非布司他的加入重量计,取相对于非布司他5~50倍的溶剂,优选5~30倍的溶剂,最优选20~30倍。
当冷却结晶时,即在晶体析出温度方面,可以选择-20-40℃,优选25℃。晶体析出之后,在20~100℃温度下干燥,优选70℃温度下干燥。
中国专利申请CN1275126结晶所用的溶剂为甲醇和水,中国专利申请CN1970547结晶所用的溶剂为乙腈或丙腈和水。其中的甲醇和乙腈、丙腈都具有很大的毒性。本发明中所用的溶剂1,4-二氧六环及正己烷和石油醚等几乎没有毒性,1,4-二氧六环的毒性仅和乙醇相同,安全性高。另外,二氧六环的溶解能力比乙醇强的多,重结晶时用量比乙醇少得多。试验证明,非布司他在1,4-二氧六环构成的溶剂系统中比在乙醇中更易生成结晶,所得结晶纯度高(本发明人由乙醇-正己烷中制备的晶型A晶体,以HPLC测得其纯度为98.5%,而在1,4-二氧六环-正己烷中所得晶型K晶体的纯度为99.5%),更有利于产品开发。
晶型K晶体的稳定性实验显示,在正常存储条件下(如75%相对湿度,25℃)下具有很好的稳定性,能够很好地保持晶型且不发生化学变化。这种性质说明其适于制成稳定的药物制剂。
本发明还通过不同的结晶方法得到了非布司他的晶型A晶体。
附图说明:
本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分,附图与说明书和权利要求书一起用于说明本发明的实质内容,用于更好地理解本发明。
图1为非布司他晶型K晶体的X射线粉末衍射图谱;
图2为非布司他晶型K晶体的红外吸收光谱图;
图3为非布司他晶型A晶体的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述,但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施例中X-ray粉末衍射测定所采用的分析仪器为下列型号:X-ray:Cu K-ALPHA1/40Kv/60mA。
实施例1
非布司他晶型K晶体的制备:
将5ml100%的1,4-二氧六环溶剂加入1.0g非布司他中,而后伴随搅拌加热至70℃溶解。静置冷却至室温。将析出的晶体过滤收集,70℃干燥5小时。得到晶型K晶体样品0.4g。
实施例2
非布司他晶型K晶体的制备:
将55ml混合比为30:70(体积比)的1,4-二氧六环和正己烷的混合溶剂加入1.0g非布司他中,而后伴随搅拌加热至回流溶解。静置冷却至室温。将析出的晶体过滤收集,70℃干燥5小时。得到晶型K晶体样品0.6g。
实施例3
非布司他晶型K晶体的制备:
将30ml混合比为40:60(体积比)的1,4-二氧六环和正己烷的混合溶剂加入1.0g非布司他中,而后伴随搅拌加热至回流溶解。静置冷却至室温。将析出的晶体过滤收集,70℃干燥5小时。得到晶型K晶体样品0.9g。其X射线粉末衍射图谱如图1所示,红外吸收光谱图如图2所示。
实施例4
非布司他晶型K晶体的制备:
将20ml混合比为50:50(体积比)的1,4-二氧六环和正己烷的混合溶剂加入1.0g非布司他中,而后伴随搅拌加热至回流溶解。静置冷却至室温。将析出的晶体过滤收集,70℃干燥5小时。得到晶型K晶体样品0.85g。
实施例5
非布司他晶型K晶体的制备:
将8ml混合比为80:20(体积比)的1,4-二氧六环和正己烷的混合溶剂加入1.0g非布司他中,而后伴随搅拌加热至回流溶解。静置冷却至室温。将析出的晶体过滤收集,70℃干燥5小时。得到晶型K晶体样品0.5g。
实施例6
非布司他晶型K晶体的制备:
将30ml混合比为40:60(体积比)的1,4-二氧六环和石油醚(60-90℃)的混合溶剂加入1.0g非布司他中,而后伴随搅拌加热至回流溶解。静置冷却至室温。将析出的晶体过滤收集,70℃干燥5小时。得到晶型K晶体样品0.75g。
实施例7
非布司他晶型K晶体的制备:
将30ml混合比为40:60(体积比)的1,4-二氧六环和环己烷的混合溶剂加入1.0g非布司他中,而后伴随搅拌加热至回流溶解。静置冷却至室温。将析出的晶体过滤收集,70℃干燥5小时。得到晶型K晶体样品0.8g。
实施例8
非布司他晶型A晶体的制备:
将35ml混合比为30:70(体积比)的乙醇和正己烷的混合溶剂加入1.0g非布司他中,而后伴随搅拌加热至回流溶解。静置冷却至室温。将析出的晶体过滤收集。得到晶型A晶体样品0.85g。其X射线粉末衍射图谱如图3所示。
晶型A晶体的X射线粉末衍射图谱在2θ约为6.64,7.22,12.84,13.30,14.44,16.12,16.50,19.0,19.60,20.98,21.96,23.74,24.32,24.70,25.88,26.70°处具有特征峰。
实施例9
非布司他晶型A晶体的制备:
将15ml混合比为40:60(体积比)的四氢呋喃和正己烷的混合溶剂加入1.0g非布司他中,而后伴随搅拌加热至回流溶解。静置冷却至室温。将析出的晶体过滤收集。得到晶型A晶体样品0.65g。
实施例10
非布司他晶型K晶体的稳定性实验
在以下条件进行晶型K晶体的稳定性实验:
存储条件1:40℃/相对湿度75%条件下,在密封状态下存储1和3个月
存储条件2:40℃/相对湿度75%条件下,在非密封状态下存储1和3个月
结果晶型K晶体在存储条件1和2下都保持稳定,且与实验开始时相比,在整个实验期间在该晶型晶体中的杂质总量没有发生改变。
表1列出了本发明晶型K晶体和晶型A晶体的吸湿性试验结果,分别在湿度为75%和92.5%的条件下将各晶型晶体放置24小时,测量其吸湿增重(%)。
表1:在湿度为75%和92.5%的条件下放置24小时,各晶型吸湿性:
由表1数据表明,在湿度较高的环境下,本发明所得晶型K晶体比晶型A晶体稳定得多,这种稳定形态的晶体更利于用于制成各种稳定的药物剂型。