CN100548998C

CN100548998C - 马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN100548998C
Application number: CNB2008100939669A
Authority: CN
Inventors: 车冯升
Original assignee: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd; Tonghua Jida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-02-01
Filing date: 2008-04-24
Publication date: 2009-10-14
Anticipated expiration: 2028-04-24
Also published as: CN101225075A; CN101376648A; CN101659646A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法，包括马来酸桂哌齐特B晶型、A晶型以及这些晶型的制备方法。

Description

马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐即马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法。

2、背景技术

马来酸桂哌齐特为已知化合物，化学名为：(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，结构式如下：

马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca²⁺跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；增强腺苷和环磷酸腺苷的作用；提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细管能力，改善微循环；降低血液粘稠度，对缺血的器官有保护作用，临床上主要用于治疗心脑血管疾病。

目前，已有对马来酸桂哌齐特进行合成研究的文献。例如US3634411公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法；血管扩张药桂哌齐特的合成研究(中国新药杂志，2003/08)，报道了一种马来酸桂哌齐特的合成方法；CN200410009826提供了一种马来酸桂哌齐特的新合成方法；CN200610103455提供了一种改进的马来酸桂哌齐特的制备方法。

目前，以现有技术制备的马来酸桂哌齐特易产生顺式异构体，该异构体能引起不良反应，本发明意外的发现，将马来酸桂哌齐特制备成某种结晶形式可使其稳定，而且现有技术也没有关于马来酸桂哌齐特晶型的研究报道。为此，本发明提供两种马来酸桂哌齐特的新晶型。

3、发明内容

本发明人对(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐即马来酸桂哌齐特的晶型进行了大量系统的实验研究，得到了两种马来酸桂哌齐特的新的晶型，即B晶型和A晶型。

本发明还提供了马来酸桂哌齐特B晶型、A晶型的制备方法。同一化合物的结晶条件不同，尤其是结晶溶剂不同，所得结晶形式也可能不同。本发明人对马来酸桂哌齐特结晶溶剂进行了筛选，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈或中的溶解度较高，为马来酸桂哌齐特的良溶剂，符合作为结晶溶剂的特质，可单用或混合作为马来酸桂哌齐特结晶的溶剂；丙酮、乙酸乙酯、乙醚中的溶解度较低，为马来酸桂哌齐特的不良溶剂，不符合作为马来酸桂哌齐特结晶溶剂的特质，单用或者任意比例的混合液作为马来酸桂哌齐特结晶溶剂，所用的溶剂量太大，不易实施，无法工业化生产，不适合作为马来酸桂哌齐特结晶溶剂，但是马来酸桂哌齐特的不良溶剂可以与良溶剂联用作为马来酸桂哌齐特结晶溶剂。

本发明马来酸桂哌齐特B晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.0±0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2有特征峰。

进一步限定，本发明马来酸桂哌齐特B晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.0±0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2、25.9±0.2、27.4±0.2有特征峰。

本发明马来酸桂哌齐特B晶型的X-射线粉末衍射图谱见图2。

本发明马来酸桂哌齐特B晶型的制备方法，包括下列方法，但不限于下述方法：

方法一：避光条件下，马来酸桂哌齐特加入无水极性溶剂中，加热回流，冷却，放置，过滤收集晶体，干燥，得马来酸桂哌齐特B晶型。

方法二：避光条件下，马来酸桂哌齐特加入无水低极性溶剂中，加热回流，然后慢慢滴加无水极性溶剂至固体刚好溶解后再回流，冷却，放置，过滤收集晶体，干燥，得马来酸桂哌齐特B晶型。

上述无水极性溶剂包括无水醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇)，无水乙腈等。

上述无水低极性溶剂包括无水酯类(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯)，无水酮类(如丙酮、2-丁酮)，无水芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯)等。

本发明马来酸桂哌齐特A晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.6±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2有特征峰。

进一步限定，本发明马来酸桂哌齐特A晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.6±0.2、17.4±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2、23.8±0.2、24.6±0.2有特征峰。

本发明马来酸桂哌齐特A晶型的X-射线粉末衍射图谱见图1。

本发明马来酸桂哌齐特A晶型的制备方法，包括下列方法，但不限于下述方法：

避光条件下，马来酸桂哌齐特中加入甲醇中，加热回流，滴入剧烈搅拌的乙醚中，滴完后继续搅拌，放置，过滤收集晶体，干燥，得马来酸桂哌齐特A晶型。

由于上市马来酸桂哌齐特在光照条件下，易产生顺式异构体，能引起不良反应。本发明人对马来酸桂哌齐特B晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温(60℃)、高湿(92.5％)、强光照射(4500Lx)，考察指标为顺式异构体以及其它杂质的含量，并与上市马来酸桂哌齐特(北京四环制药有限公司提供，国药准字H20020124)作了比较。在各种条件下放置10天后，上市马来酸桂哌齐特中，顺式异构体和其它杂质含量均明显升高，尤其在光照条件下顺式异构体含量显著升高；而本发明马来酸桂哌齐特B晶型中，顺式异构体和其它杂质含量几乎没有升高，表现出出乎意料的化学稳定性。本发明马来酸桂哌齐特B晶型的化学稳定性显著优于上市马来酸桂哌齐特；而顺式异构体具有较大的毒性，对药物安全性影响较大，所以马来酸桂哌齐特B晶型具有更好的临床应用安全性。

表1稳定性考察

本发明人比较了本发明马来酸桂哌齐特B晶型和上市马来酸桂哌齐特(北京四环制药有限公司提供，国药准字H20020124)的各10批样品的含量以及顺式异构体含量。本发明马来酸桂哌齐特B晶型具有令人惊讶的质量均一性，显著优于上市马来酸桂哌齐特，含量普遍高于已上市马来酸桂哌齐特，而且顺式异构体的含量普遍低于已上市马来酸桂哌齐特的。本发明马来酸桂哌齐特B晶型更利于工业化生产，能更好的保证制剂的质量均一性，临床用药更为安全。

表2质量均一性考察

本发明人惊异的发现本发明马来酸桂哌齐特B晶型和A晶型具有良好的溶解速度和溶解度，溶解速度快和溶解度高的显著优势，不仅在于提高肠胃外给药制剂例如注射剂的可制备性，方便工业化生产；还在于可以制成口服制剂，对于药物的口服给药具有重要的生物制药学优势，因为活性药物更迅速的溶解速率行为可以使活性药物通过胃肠壁的吸收速率提高。另外，本发明马来酸桂哌齐特B晶型和A晶型还具有结晶度高、粒度分布集中、产品流动性好、表面光洁等优点。

4、附图说明

图1是马来酸桂哌齐特A晶型利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图，纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。

图2是马来酸桂哌齐特B晶型利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图，纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。

5、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1马来酸桂哌齐特B晶型的制备一

避光下，马来酸桂哌齐特2g，加入无水乙腈40ml，加热使原料溶解后回流5min，室温冷却，放置24h以后过滤收集晶体，室温减压干燥10h，得马来酸桂哌齐特B晶型1.1g。

实施例2马来酸桂哌齐特B晶型的制备二

避光下，马来酸桂哌齐特2g，加入无水丙酮30ml，加热回流，然后慢慢滴加入甲醇至固体刚好溶解后再回流5min，室温冷却，放置24h以后过滤收集晶体，室温减压干燥10h，得马来酸桂哌齐特B晶型0.8g。

实施例3马来酸桂哌齐特B晶型的制备三

参照实施例2操作，将溶剂甲醇换为乙醇，得马来酸桂哌齐特B晶型1.6g。

实施例4马来酶桂哌齐特B晶型的制备四

参照实施例2操作，将溶剂甲醇换为乙腈，得马来酸桂哌齐特B晶型1.5g。

实施例5马来酸桂哌齐特B晶型的制备五

参照实施例2操作，将溶剂丙酮换为乙酸乙酯，得马来酸桂哌齐特B晶型0.9g。

实施例6马来酸桂哌齐特A晶型的制备一

避光下，马来酸桂哌齐特5g，加入无水甲醇25ml，加热使原料溶解后回流5min，30min内滴加入150ml剧烈搅拌的无水乙醚中，滴完后继续搅拌2h，室温放置5h，过滤收集晶体，室温高真空减压干燥6h，得马来酸桂哌齐特A晶型4.5g。

Claims

1、一种马来酸桂哌齐特晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.0±0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2有特征峰。

2、如权利要求1所述的马来酸桂哌齐特晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.0±0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2、25.9±0.2、27.4±0.2有特征峰。

3、如权利要求1或2所述的马来酸桂哌齐特晶型的制备方法，其特征在于，避光条件下，马来酸桂哌齐特加入无水极性溶剂中，加热回流，冷却，放置，过滤收集晶体，干燥，得马来酸桂哌齐特晶型，其中所述无水极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇或无水乙腈。

4、如权利要求1或2所述的马来酸桂哌齐特晶型的制备方法，其特征在于，避光条件下，马来酸桂哌齐特加入无水低极性溶剂中，加热回流，然后慢慢滴加无水极性溶剂至固体刚好溶解后再回流，冷却，放置，过滤收集晶体，干燥，得马来酸桂哌齐特晶型，其中所述无水极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇或无水乙腈，其中所述无水低极性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯或二甲苯。