CN115850105B - 一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本申请属于药物共结晶技术领域，尤其涉及一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶及其制备方法与应用。提供的甲基多巴与脯氨酸的共结晶通过一个甲基多巴分子和两个脯氨酸分子构成基本结构单元，该共结晶材料在不改变甲基多巴药物本身降压药理作用的前提下，通过增强甲基多巴的溶解性质，进而提高甲基多巴生物利用度，并且，确保得到的甲基多巴与脯氨酸的共结晶的晶型热稳定性、水溶性和固有溶出率更好，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶及其制备方法与应用

技术领域

本申请属于药物共结晶技术领域，尤其涉及一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶及其制备方法与应用。

背景技术

甲基多巴发现于20世纪60年代，是一种治疗高血压的经典药物，化学名为L-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸，具有如式I的结构：

式I的化合物甲基多巴主要应用于中、轻度或恶性高血压，尤其适用于肾性高血压和妊娠高血压，同时还具有镇静、减轻眼压的作用。在使用过程中，甲基多巴主要是在中枢转化成甲基去甲肾上腺素。甲基去甲肾上腺素是一种很强的中枢α受体激动药，能兴奋延髓孤束核与血管运动中枢之间的抑制性神经元，使外周交感神经受抑制，从而抑制对心、肾和周围血管的交感冲动传出，同时，周围血管阻力及血浆肾素活性降低，血压因而下降。

目前临床使用甲基多巴的倍半水合物，是一种白色的结晶粉末，其主要的制备方法为：将香兰醛用硫酸二甲酯甲基化为藜芦醛,再与硝基乙烷缩合得到1-(2-硝基丙烯基)-3',4'-二甲氧基苯,用铁粉还原并经水解后生成3',4'-二甲氧基苯丙酮(见14945),然后经环合、开环、水解反应得到DL-甲基多巴,拆分出左旋物即得甲基多巴。

但是，现有技术中提供的甲基多巴的水溶性较差，溶解性能不好，造成了在临床应用时的生物利用度较低，因此，需要开发具有更好水溶性的甲基多巴晶型，并且改善甲基多巴产品的生物利用度，进一步提高甲基多巴的临床疗效。

发明内容

本申请的目的在于提供一种一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶及其制备方法与应用，旨在解决现有技术中甲基多巴的水溶性较差，导致生物利用度和临床疗效差的问题。

为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：

第一方面，本申请提供一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

第二方面，本申请提供一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，包括如下步骤：

将甲基多巴、脯氨酸混合后分散于溶剂中形成过饱和溶液；

将过饱和溶液进行打浆处理，并进行固体分离、干燥，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶；

或，

将甲基多巴、脯氨酸和溶剂进行第一混合处理，得到混合溶液；

将混合溶液进行重结晶，并将固体分离、干燥，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶；

或，

将甲基多巴、脯氨酸进行第二混合处理，得到混合物；

将混合物进行机械研磨处理，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

第三方面，本申请提供一种药物组合物，药物组合物包含甲基多巴与脯氨酸的共结晶及其药学上可接受的助剂。

第四方面，本申请提供一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶在制备防治高血压药物中的应用。

本申请第一方面提供的甲基多巴与脯氨酸的共结晶，该共结晶材料中，脯氨酸为白色结晶性粉末，极易溶于水，无毒副作用，并且脯氨酸水溶性远高于甲基多巴，在不改变甲基多巴药物本身降压药理作用的前提下，通过增强甲基多巴的溶解性质，进而提高甲基多巴生物利用度，并且，确保得到的甲基多巴与脯氨酸的共结晶的晶型热稳定性、水溶性和固有溶出率更好，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

本申请第二方面提供的甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，甲基多巴与脯氨酸的共结晶可以采用三种不同的方法进行制备处理，三种不同的共结晶工艺简单，不需要大型仪器设备，制备时间短，有利于广泛使用。

本申请第三方面提供的药物组合物，提供的药物组合物中包含甲基多巴与脯氨酸的共结晶，由于甲基多巴与脯氨酸的共结晶具有较高的水溶解性、良好的热稳定性以及固有溶出率，因此制备得到的药物组合物在使用过程中生物利用度更高、疗效更好，能够有效广泛应用。

本申请第四方面提供的甲基多巴与脯氨酸的共结晶在制备防治高血压药物中的应用，基于甲基多巴与脯氨酸的共结晶具有较高的水溶解性、良好的热稳定性以及固有溶出率，因此，提供的甲基多巴与脯氨酸的共结晶在制备预防或治疗高血压的药物中具有广阔的应用前景。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本申请实施例提供的甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型的X射线粉末衍射图。

图2为本申请实施例提供的甲基多巴倍半水合物晶型的X射线粉末衍射图。

图3为本申请实施例提供的甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型的TGA&DSC图。

图4为本申请实施例提供的甲基多巴倍半水合物晶型的TGA&DSC图。

具体实施方式

为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。

应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。

在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。

本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

术语“第一“、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。

在本申请中，术语“共结晶”是指两种化合物内包含共价键并且在这两种化合物(甲基多巴和脯氨酸)之间存在非共价相互作用的化学物质。通常，在两种化合物之间可以观察到氢键和其他类型的键，例如范德华力，这些相互作用导致共结晶中存在的两种化合物相互结合，该结合使得该共结晶的性质(如熔点，IR光谱等)不同于这两种化合物的物理混合物。

在申请明中，对于X射线衍射峰位的术语“具有基本上如图所示的X-射线粉末衍射图谱”表示将代表性峰位和强度变化考虑在内；相似的，对于DSC图谱的“基本相同”也意味着涵盖本领域技术人员已知的与分析技术相关的变化。

本申请实施例第一方面提供一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

本申请实施例第一方面提供的甲基多巴与脯氨酸的共结晶，该共结晶材料中，脯氨酸为白色结晶性粉末，极易溶于水，无毒副作用，并且脯氨酸水溶性远高于甲基多巴，在不改变甲基多巴药物本身降压药理作用的前提下，通过增强甲基多巴的溶解性质，进而提高甲基多巴生物利用度，并且，确保得到的甲基多巴与脯氨酸的共结晶的晶型热稳定性、水溶性和固有溶出率更好，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

在一些实施例中，共结晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为6.0±0.2°、8.7±0.2°、9.7±0.2°、9.9±0.2°、10.7±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、18.7±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、27.8±0.2°、28.6±0.2°处具有衍射峰。

在一些实施例中，共结晶的差热分析曲线在255.2±0.5℃处具有特征峰。

在一些实施例中，共结晶中甲基多巴与脯氨酸的摩尔比为1：2～2.2。由于能用于结晶的种类繁多，而不同种类和比例组成的混合溶剂更是不计其数，而结晶实验前无法根据结晶条件预测出结晶出的晶型，尤其对于药物共晶的形成无法在实验前进行预测，因此共结晶晶型的成型和制备过程中，甲基多巴与脯氨酸的摩尔比的确定十分重要。若共结晶中某一物质的添加量过多或过少，影响了摩尔比值，则无法得到共结晶晶型。

在一些具体实施例中，共结晶中甲基多巴与脯氨酸的摩尔比为1：2；控制二者的摩尔比使制备得到的产物为甲基多巴与脯氨酸的共结晶，该共结晶包括了一个甲基多巴分子和两个脯氨酸分子构成基本结构单元。

本申请实施例第二方面提供了一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶的三个不同的制备方法。

本申请实施例第二方面提供的甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，甲基多巴与脯氨酸的共结晶可以采用三种不同的方法进行制备处理，三种不同的共结晶工艺简单，不需要大型仪器设备，制备时间短，有利于广泛使用。

其中，提供的第一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，包括如下步骤：

S01.将甲基多巴、脯氨酸混合后分散于溶剂中形成过饱和溶液；

S02.将过饱和溶液进行打浆处理，并进行固体分离、干燥，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

步骤S01中，将甲基多巴、脯氨酸混合后分散于溶剂中形成过饱和溶液。

在一些实施例中，甲基多巴和脯氨酸的摩尔比为1:2。

在一些实施例中，溶剂包括水、醇类溶剂、酯类溶剂中的任意一种。

在一些实施例中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的至少一种。在一些具体实施例中，醇类溶剂选自甲醇或乙醇。

在一些具体实施例中，将甲基多巴、脯氨酸混合后分散于溶剂中形成过饱和溶液的步骤，包括：按照摩尔比为1：2将211g甲基多巴与230g脯氨酸分散在2L甲醇中形成过饱和溶液。

步骤S02中，将过饱和溶液进行打浆处理，并进行固体分离、干燥，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

在一些实施例中，“打浆”是药物晶体制备领域的常用名词，是指将固体药物原料分散或混悬于溶剂中形成过饱和溶液并搅拌。

在一些实施例中，打浆处理的时间为5～48小时。在一些具体实施例中，将过饱和溶液进行打浆处理的步骤中，包括：将过饱和溶液进行搅拌48小时。

进一步，并进行固体分离、干燥，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

在一些实施例中，将固体和溶液进行过滤分离处理，收集晶体，在30～35℃条件下干燥2小时，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

其中，提供的第二种甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，包括如下步骤：

G01.将甲基多巴、脯氨酸和溶剂进行第一混合处理，得到混合溶液；

G02.将混合溶液进行重结晶，并将固体分离、干燥，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶；

步骤G01中，将甲基多巴、脯氨酸和溶剂进行第一混合处理，得到混合溶液。

在一些具体实施例中，甲基多巴、脯氨酸的摩尔比为1:2。

在一些实施例中，甲基多巴和脯氨酸的总质量与溶剂的体积比为1g：(5～25)mL。在此制备方法中，将甲基多巴、脯氨酸和溶剂混合过程中，提供的溶剂适量，仅需要将甲基多巴和脯氨酸进行溶解即可，不需要制备过饱和的混合物溶液。

在一些实施例中，溶剂包括水、醇类溶剂、酯类溶剂中的任意一种。

在一些实施例中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的至少一种。在一些具体实施例中，醇类溶剂选自甲醇。

在一些具体实施例中，按照摩尔比为1：2将21.1g甲基多巴与23g脯氨酸分散在200ml甲醇中得到混合溶液。

步骤G02中，将混合溶液进行重结晶，并将固体分离、干燥，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

在一些实施例中，将混合溶液进行重结晶的步骤中，包括：将混合溶液于50～100℃下加热处理至溶解；再冷却至15～25℃后，进行搅拌析出固体。

进一步，并将固体分离、干燥，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

在一些实施例中，将固体和溶液进行过滤分离处理，收集晶体，在30～35℃条件下干燥2小时，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

其中，提供的第三种甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，包括如下步骤：

R01.将甲基多巴、脯氨酸进行第二混合处理，得到混合物；

R02.将混合物进行机械研磨处理，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

步骤R01中，将甲基多巴、脯氨酸进行第二混合处理，得到混合物。

在一些实施例中，甲基多巴和脯氨酸的摩尔比为1：2。并且，该方法中，甲基多巴和脯氨酸直接进行混合即可，不需要添加溶剂进行溶解。

在一些具体实施例中，按照摩尔比为1：2将211mg甲基多巴与230mg脯氨酸进行混合处理，得到混合物。

步骤R02中，将混合物进行机械研磨处理，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

在一些实施例中，将混合物进行机械研磨处理的步骤中，包括：将混合物与研磨球混合后进行球磨处理1.5～2小时。

在一些具体实施例中，提供氧化锆研磨球，利用球磨仪将混合物进行充分研磨混合处理1.5小时，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

本申请实施例第三方面提供一种药物组合物，药物组合物包含甲基多巴与脯氨酸的共结晶及其药学上可接受的助剂。

本申请实施例第三方面提供的药物组合物，提供的药物组合物中包含甲基多巴与脯氨酸的共结晶，由于甲基多巴与脯氨酸的共结晶具有较高的水溶解性、良好的热稳定性以及固有溶出率，因此制备得到的药物组合物在使用过程中生物利用度更高、疗效更好，能够有效广泛应用。

在一些实施例中，药学上可接受的助剂包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、乳化剂、润滑剂、助流剂、着色剂中的一种或几种。

在一些实施例中，提供的药物组合物包括经口施用剂型或经静脉注射剂型。

本申请实施例第四方面提供一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶在制备防治高血压药物中的应用。

本申请实施例第四方面提供的甲基多巴与脯氨酸的共结晶在制备防治高血压药物中的应用，基于甲基多巴与脯氨酸的共结晶具有较高的水溶解性、良好的热稳定性以及固有溶出率，因此，提供的甲基多巴与脯氨酸的共结晶在制备预防或治疗高血压的药物中具有广阔的应用前景。

在一些实施例中，提供的甲基多巴与脯氨酸的共结晶在制备预防或治疗中度高血压、轻度性高血压、恶性高血压、肾性高血压、妊娠高血压的药物中的应用。

下面结合具体实施例进行说明。

实施例1

甲基多巴与脯氨酸的共结晶及其制备方法

甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，包括如下步骤：

按照摩尔比为1：2将211g甲基多巴与230g脯氨酸分散在2L甲醇中形成过饱和溶液，在室温下搅拌48h后，过滤，收集晶体在30℃下干燥2h，得到甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型。

得到的甲基多巴与脯氨酸的共结晶，共结晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为6.0±0.2°、8.7±0.2°、9.7±0.2°、9.9±0.2°、10.7±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、18.7±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、27.8±0.2°、28.6±0.2°处具有衍射峰。

实施例2

甲基多巴与脯氨酸的共结晶及其制备方法

甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，包括如下步骤：

按照摩尔比为1：2将21.1g甲基多巴与23g脯氨酸分散在200ml甲醇中，加热到40℃溶解，降温至室温，在室温下搅拌析出固体，过滤，收集晶体在30℃下干燥2h，得到甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型。

得到的甲基多巴与脯氨酸的共结晶，共结晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为6.0±0.2°、8.7±0.2°、9.7±0.2°、9.9±0.2°、10.7±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、18.7±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、27.8±0.2°、28.6±0.2°处具有衍射峰。

实施例3

甲基多巴与脯氨酸的共结晶及其制备方法

甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，包括如下步骤：

按照摩尔比为1：2将211mg甲基多巴与230mg脯氨酸放入球磨机的适配器中，加入适量氧化锆研磨球，利用球磨仪充分地研磨混合1.5h后，收集样品，得到甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型。

得到的甲基多巴与脯氨酸的共结晶，共结晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为6.0±0.2°、8.7±0.2°、9.7±0.2°、9.9±0.2°、10.7±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、18.7±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、27.8±0.2°、28.6±0.2°处具有衍射峰。

对比例1

提供甲基多巴倍半水合物晶型。

性能测试

1.分析实施例1制备得到的甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型和对比例1提供的甲基多巴倍半水合物晶型的X射线粉末衍射图谱。

2.分析实施例1制备得到的甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型和对比例1提供的甲基多巴倍半水合物晶型的TGA&DSC图。

3.分析实施例1制备得到的甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型和对比例1提供的甲基多巴倍半水合物晶型的固有溶出速率。其中，固有溶出速率(IDR)测定：通过Rotating disk方法在pH＝7.4磷酸盐缓冲介质中分别测定了样品IDR。

结果分析

1.分析实施例1制备得到的甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型和对比例1提供的甲基多巴倍半水合物晶型的X射线粉末衍射图谱，结果如图1和图2所示，图1为甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型的X射线粉末衍射图，图2为甲基多巴倍半水合物晶型的X射线粉末衍射图；可以看出，从标记的特征峰位置可以看出，2种晶型的粉末衍射有明显不同，在共晶图谱中甲基多巴的特征峰消失，证实了新晶型的发现。

2.分析实施例1制备得到的甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型和对比例1提供的甲基多巴倍半水合物晶型的TGA&DSC图，结果如图3和图4所示，图3为甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型的TGA&DSC图，图4为甲基多巴倍半水合物晶型的TGA&DSC图；可以看出，甲基多巴的倍半水合物在130℃时开始脱去结晶水，晶体结构被破坏，而甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型在255℃前无变化，说明甲基多巴与脯氨酸的共晶具有很好的热稳定性。

3.分析实施例1制备得到的甲基多巴与脯氨酸的共晶晶型和对比例1提供的甲基多巴倍半水合物晶型的固有溶出速率，结果如表1所示，可以看出，甲基多巴倍半水合物在pH为7.4的磷酸盐缓冲介质中1小时的固有溶出率为18mg/cm²，相同条件下甲基多巴与脯氨酸共晶晶型的固有溶出率提高到61.2mg/cm²。固有溶出速率是甲基多巴倍半水合物的三倍以上，有了较大提升，甲基多巴共晶样品的IDR高于甲基多巴倍半水晶型，表明本发明可改善甲基多巴的溶解性质，研究结果为提高甲基多巴的生物利用度和疗效提供了科学依据。

表1

综上，本申请提供的甲基多巴与脯氨酸的共结晶，该共结晶材料中，脯氨酸为白色结晶性粉末，极易溶于水，无毒副作用，并且脯氨酸水溶性远高于甲基多巴，在不改变甲基多巴药物本身降压药理作用的前提下，通过增强甲基多巴的溶解性质，进而提高甲基多巴生物利用度，并且，确保得到的甲基多巴与脯氨酸的共结晶的晶型热稳定性、水溶性和固有溶出率更好，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种甲基多巴与脯氨酸的共结晶，所述共结晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为6.0±0.2°、8.7±0.2°、9.7±0.2°、9.9±0.2°、10.7±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、17.3±0.2°、18.4±0.2°、18.7±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、27.8±0.2°、28.6±0.2°处具有衍射峰。

2.根据权利要求1所述的甲基多巴与脯氨酸的共结晶，其特征在于，所述共结晶的差热分析曲线在255.2±0.5℃处具有特征峰。

3.根据权利要求1所述的甲基多巴与脯氨酸的共结晶，其特征在于，所述共结晶中甲基多巴与脯氨酸的摩尔比为1：2～2.2。

4.一种如权利要求1～3任一项所述的甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将甲基多巴、脯氨酸混合后分散于溶剂中形成过饱和溶液；其中，所述溶剂为水和醇类溶剂中的任意一种，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的至少一种；

将所述过饱和溶液进行打浆处理，并进行固体分离、干燥，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶；

或，

将甲基多巴、脯氨酸和溶剂进行第一混合处理，得到混合溶液；其中，所述溶剂为水和醇类溶剂中的任意一种，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的至少一种；

将所述混合溶液进行重结晶，并将固体分离、干燥，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶；

或，

将甲基多巴、脯氨酸进行第二混合处理，得到混合物；

将所述混合物进行机械研磨处理，得到甲基多巴与脯氨酸的共结晶。

5.根据权利要求4所述的甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，其特征在于，将所述混合溶液进行重结晶的步骤中，包括：

将所述混合溶液于50～100℃下加热处理至溶解；再冷却至15～25℃后，进行搅拌析出固体。

6.根据权利要求4所述的甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，其特征在于，所述甲基多巴和所述脯氨酸的总质量与所述溶剂的体积比为1g：(5～25)mL。

7.据权利要求4所述的甲基多巴与脯氨酸的共结晶的制备方法，其特征在于，将所述混合物进行机械研磨处理的步骤中，包括：

将所述混合物与研磨球混合后进行球磨处理1.5～2小时。

8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1～3任一项所述的甲基多巴与脯氨酸的共结晶及其药学上可接受的助剂。

9.一种权利要求1～3任一项所述的甲基多巴与脯氨酸的共结晶在制备防治高血压药物中的应用。