CN102197034A - 舒尼替尼的新型多晶型物及其制备方法 - Google Patents

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CN102197034A CN200980141884XA CN200980141884A CN102197034A CN 102197034 A CN102197034 A CN 102197034A CN 200980141884X A CN200980141884X A CN 200980141884XA CN 200980141884 A CN200980141884 A CN 200980141884A CN 102197034 A CN102197034 A CN 102197034A
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维纳亚克·戈雷
巴拉蒂·乔杜里
马赫什·胡布利卡
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Abstract

本发明涉及被命名为形式II和形式III的舒尼替尼游离碱的新型多晶型物并涉及它们的制备方法。本发明还涉及其作为API和在各种形式的舒尼替尼制备中的用途。而且，本发明涉及根据本发明制备的包含所述新型多晶型物及盐、溶剂化物和水合物的药物组合物，并涉及所述药物组合物在治疗和/或预防癌症中的用途。

Description

舒尼替尼的新型多晶型物及其制备方法
技术领域
本发明涉及被命名为形式II和形式III的舒尼替尼游离碱的新型多晶型物并涉及它们的制备方法。本发明还涉及其作为API和在各种形式的舒尼替尼制备中的用途。而且，本发明涉及包含根据本发明制备的所述新型多晶型物及盐、溶剂化物和水合物的药物组合物，并涉及所述药物组合物在治疗和/或预防癌症中的用途。
背景技术
舒尼替尼由式(I)表示，其化学命名为N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，是一种靶向和阻断多重选择的受体酪氨酸激酶(RTK)信号通路的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
Figure BDA0000056686190000011
通过竞争性抑制ATP结合位点，舒尼替尼抑制一组密切相关的RTK的TK活性，所有这些RTK都与各种人恶性肿瘤有关：血管内皮生长因子受体(VEGFR-1，-2，-3)、血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)、干细胞因子(KIT)、CSF-1R、Flt3和RET。因此，舒尼替尼适用于治疗癌症和肿瘤。目前，市售的舒尼替尼用于治疗不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)和晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。这种产品作为苹果酸舒尼替尼以专利药品名索坦
Figure BDA0000056686190000021
进行销售。
舒尼替尼作为许多PK调节化合物之一首次描述于WO 2001/060814和EP1255752中。其中也描述了许多种盐的可能性。这些盐可以包括盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。然而，该公开内容并没有提到舒尼替尼的具体结晶形式的性质。
WO 2003/016305进一步提出，尽管游离碱可以作为小颗粒结晶，但是以例如大规模操作从而具有易于过滤的较大颗粒尺寸晶体是合乎需要的。
长时间以来配方科学家都试图开发活性药物成分(API)的可替代形式。这些形式包括盐、溶剂化物和水合物，其可以由于成本原因或作为一种防止法规问题的方式而用作活性药物成分的简单替代物，或它们可以拥有有利的性质例如改善的溶解速率，更易于制造，生物利用度提高，毒性降低或效能增加。为了相同的原因，配方科学家也寻求开发API的新型多晶型物。
多晶型物是共有相同分子式的独特固体，且每一种多晶型物可以具有独特的物理性质。因此，单个化合物可以产生各种多晶型物形式，其中每一种形式具有不同的独特物理性质，例如不同的溶解度曲线、不同的熔点温度和/或不同的X-射线衍射峰。每一种多晶型物的溶解度可以不同而因此鉴别是否存在API的多晶型物对于提供具有可预测的溶解度曲线的药物组合物而言是至关重要的。化合物的多晶型物形式能够在实验室中通过X-射线衍射光谱和其他方法(如红外光谱)来进行区分。另外，相同活性药物成分的多晶型物形式的性质在制药技术领域内是公知的，从而对包含API的药物产品组合物的制造有一定影响。例如，API的溶解度、稳定性、可流动性、易加工性和可压缩性以及药物产品的安全性和效力会取决于多晶型物的形式。
药用化合物的新型多晶型物形式的发现提供了改进药物产品性能特性的契机。它也可以增加材料让配方科学家可用于设计，例如，具有期望的释放曲线或其他所需特性药物的药物剂量形式。当已经发现多晶型物形式适用于或有利于制备药物组合物或作为制备另一活性药物成分(API)的中间体时，接下来的挑战是开发简单且具有成本效益并且提供可能的最纯净形式的所需多晶型物的合成方法。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供具有适用于大规模生产的改善性质的舒尼替尼新型多晶型物。改善的性质可以包括改善的溶解度、生物利用度、稳定性(包括化学稳定性和多晶形稳定性)、可流动性、易加工性、可压缩性、致密性、毒性、效力或安全性。
本发明的另一个目的是提供生产该新型多晶型物的方法。
本发明还有的一个目的是提供含有该新型多晶型物的药物组合物。
本发明人已经开发出了舒尼替尼游离碱的新型多晶型物，其是无水的、结晶的、非吸湿性的、稳定的且适用于大规模生产。
因此，在本发明的第一方面，提供了舒尼替尼的结晶形式II，当使用Cuα-辐射时具有的特征XRPD谱图在3.76、4.38、7.65、8.93、10.17、11.57、16.46、17.92、20.15、25.69、26.39、27.83、28.40、40.04和49.65±0.2°2θ处包含有具有2θ值的两个或多个峰(优选三个或更多，四个或更多，五个或更多，六个或更多，七个或更多，八个或更多，九个或更多，十个或更多，十一个或更多，十二个或更多，十三个或更多，十四个或更多，或十五个峰)。优选地，本发明提供了舒尼替尼结晶形式II，当使用Cuα-辐射时具有的特征XRPD谱图在3.76、4.38、7.65、8.93、10.17、11.57、16.46、17.92、20.15、25.69、26.39、27.83、28.40、40.04和49.65±0.2°2θ处包含具有2θ值的两个或多个主峰。一种尤其优选的实施方式包括具有基本上如图1所示的XRPD谱图的舒尼替尼的结晶形式II。
优选地，根据本发明第一方面的结晶形式II进一步由差示扫描量热法(DSC)来表征，当采用10℃/min的加热速率时，在约238℃处有一个吸热峰，优选在约212℃、225℃和238℃处具有吸热峰。优选地，舒尼替尼形式II具有基本上如图2所示的DSC迹线。
在另一实施方式中，根据本发明第一方面的结晶形式II进一步由热重分析(TGA)来表征，当采用10℃/min的加热速率时，在约25-220℃范围内的热重分析(TGA)损失为0％。优选地，舒尼替尼形式II具有基本上如图3所示的TGA迹线。
优选地，根据本发明第一方面的舒尼替尼的结晶形式II是无水的。在一种实施方式中，该无水的形式II包含小于约5％，更优选小于约4％，且最优选小于约2％的水。在其他实施方式中，该形式II是非吸湿性的而且是稳定的。
优选地，舒尼替尼的结晶形式II的化学纯度大于99％，优选大于99.3％，更优选大于99.4％，更加优选大于99.5％，还更优选大于99.6％，还更加优选大于99.7％，最优选大于99.9％，优选以HPLC进行测定。
优选地，舒尼替尼的结晶形式II具有的多晶型物纯度大于98％，优选大于99％，优选大于99.3％，更优选大于99.4％，更加优选大于99.5％，还更优选大于99.6％，还更加优选大于99.7％，最优选大于99.9％，优选以XRPD或DSC进行测定，优选以XRPD进行测定。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于制备舒尼替尼的结晶形式II的方法，包括以下步骤：
(a)将舒尼替尼溶解或悬浮于溶剂中；
(b)使舒尼替尼的结晶形式II从步骤(a)中获得的溶液或悬浮液中沉淀出来；和
(c)分离步骤(b)中获得的固体。
优选地，舒尼替尼在步骤(a)中被溶解。
优选地，步骤(a)中的溶剂是非羟基溶剂。优选步骤(a)中的非羟基溶剂是酯。优选的酯类是酯类R-COOR，其中每一个R独立地是C1-C6烷基、C6-C10芳烷基或C6-C10芳基，其中的每一个可以可选地被取代。优选地，酯是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸异戊酯、苯乙酸甲酯、丁酸乙酯、苯甲酸苄酯、乙酰乙酸乙酯、乳酸乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、或它们的混合物。最优选地，该酯是乙酸乙酯。
在另一种实施方式中，加热步骤(a)中的溶剂以溶解舒尼替尼，最优选将舒尼替尼加热至回流温度。更优选地，该温度为约64～68℃。
在尤其优选的实施方式中，进一步过滤步骤(a)的溶液。最优选地，在真空或部分真空下过滤步骤(a)中获得的溶液。
在另一种尤其优选的实施方式中，步骤(b)包括通过冷却溶液，最优选将溶液冷却至约0～5℃以使形式II从步骤(a)中获得的溶液中沉淀出来。可替代地，在步骤(a)中的包含舒尼替尼的溶剂已经被加热从而完成溶解的实施方式中，将该溶液冷却至室温，最优选冷却至约20～35℃。
在一些实施方式中，蒸发溶剂以分离出步骤(b)中获得的固体。在一种可替代的优选实施方式中，过滤步骤(b)的反应混合物，优选在真空下进行过滤。优选地，用步骤(a)中采用的溶剂洗涤分离出的舒尼替尼。优选地，干燥分离出的舒尼替尼直至达到恒重，优选在约40℃，优选在减压条件下，最优选在真空或部分真空下进行干燥。
优选地，本发明第二方面的方法以工业化规模实施，优选以0.1kg或更大，0.5kg或更大，1kg或更大，5kg或更大，10kg或更大，或50kg或更大的批量获得舒尼替尼形式II。
优选地，舒尼替尼形式II以50％或更高，60％或更高，70％或更高，或80％或更高的产率获得。
优选地，所获得的舒尼替尼形式II具有99％或更高，99.3％或更高，99.4％或更高，99.5％或更高，99.6％或更高，99.7％或更高，或99.9％或更高的化学纯度，优选以HPLC进行测量。
优选地，所获得的舒尼替尼形式II具有98％或更高，99％或更高，99.3％或更高，99.4％或更高，99.5％或更高，99.6％或更高，99.7％或更高，或99.9％或更高的多晶型物纯度，优选以XRPD或DSC进行测定，优选以XRPD进行测定。
根据本发明的第三方面，提供了舒尼替尼的结晶形式III，当使用Cuα-辐射时具有的特征XRPD谱图在4.40、8.91、10.45、14.79、16.40、18.00、18.59、20.11、22.76、25.56、27.81、32.31、40.02和49.71±0.2°2θ处包含具有2θ值的两个或多个峰(优选三个或更多，四个或更多，五个或更多，六个或更多，七个或更多，八个或更多，九个或更多，十个或更多，十一个或更多，十二个或更多，十三个或更多，或十四个峰)。优选地，本发明提供了舒尼替尼的结晶形式III，当使用Cuα-辐射时具有的特征XRPD谱图在4.40、8.91、10.45、14.79、16.40、18.00、18.59、20.11、22.76、25.56、27.81、32.31、40.02和49.71±0.2°2θ处包含具有2θ值的两个或多个主峰。一种尤其优选的实施方式包含具有基本上如图4所示的XRPD谱图的舒尼替尼的结晶形式III。
优选地，根据本发明第三方面的结晶形式III进一步由差示扫描量热法(DSC)表征，当采用10℃/min的加热速率时，在约239℃处有一个吸热峰。优选地，舒尼替尼形式III具有基本上如图5所示的DSC迹线。
在另一种实施方式中，根据本发明第三方面的结晶形式III进一步由热重分析(TGA)表征，当使用10℃/min的加热速率时，在约25-220℃范围内的热重分析(TGA)损失为0％。优选地，舒尼替尼形式III具有基本上如图6所示的TGA迹线。
优选地，根据本发明第三方面的舒尼替尼的结晶形式III是无水的。在一种实施方式中，无水形式III包含小于约5％，更优选小于约4％，且最优选小于约2％的水。在其他实施方式中，形式III是非吸湿性的并且稳定的。
优选地，舒尼替尼的结晶形式III具有大于99％，优选大于99.3％，更优选大于99.4％，更加优选大于99.5％，还更优选大于99.6％，还更加优选大于99.7％，最优选大于99.9％的化学纯度，优选以HPLC进行测定。
优选地，舒尼替尼的结晶形式III具有大于98％，优选大于99％，优选大于99.3％，更优选大于99.4％，更加优选大于99.5％，还更优选大于99.6％，还更加优选大于99.7％，最优选大于99.9％的多晶型物纯度，优选以XRPD或DSC进行测定，优选以XRPD进行测定。
根据本发明的第四方面，提供了用于制备舒尼替尼的结晶形式III的方法，包括以下步骤：
(a)将舒尼替尼溶解或悬浮于溶剂中；
(b)使舒尼替尼的结晶形式III从步骤(a)中获得的溶液或悬浮液中沉淀出来；和
(c)分离步骤(b)中获得的固体。
优选地，舒尼替尼在步骤(a)中被溶解。
优选地，步骤(a)中的溶剂是非羟基溶剂。优选地，该溶剂是酮。优选的酮类是酮类R-COR，其中每一个R独立地是C1-C6烷基、C6-C10芳烷基或C6-C10芳基，其中的每一个可以可选地被取代。优选地，酮是丙酮、甲乙酮、甲基正丙基酮、甲基异丙基酮、甲基正丁基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮、乙基异丙基酮、苯乙酮、异佛尔酮、异亚丙基丙酮(mesityl oxide)、或它们的混合物。最优选地，步骤(a)中的溶剂是丙酮。
在一种可替代的实施方式中，步骤(a)中的溶剂是醇，更优选C1-C6醇。优选的醇类是醇类R-OH，其中R是C1-C6烷基、C6-C10芳烷基或C6-C10芳基，其中的每一个可以可选地被取代。优选R是未被取代的C1-C6烷基。优选地，醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或异丙基醇(IPA)、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、或它们的混合物。在一种实施方式中，该醇不是乙醇。最优选地，该溶剂是异丙基醇(IPA)。
优选地，加热步骤(a)中的溶剂以溶解舒尼替尼，最优选将舒尼替尼加热至升高的温度，优选将其加热至回流温度，当溶剂是丙酮时优选该温度为约54～58℃，而当溶剂是IPA时优选该温度为约78～82℃。
在一种尤其优选的实施方式中，进一步过滤步骤(a)中获得的溶液，最优选在减压或真空下进行过滤。
在另一种尤其优选的实施方式中，步骤(b)包括通过冷却溶液，最优选将溶液冷却至约0～5℃以使形式III从步骤(a)中获得的溶液中沉淀出来。可替代地，在步骤(a)中的包含舒尼替尼的溶剂已经被加热从而完成溶解的实施方式中，将该溶液冷却至室温，最优选冷却至约20～35℃。
在一些实施方式中，蒸发溶剂以分离出步骤(b)中获得的固体。在一种可替代的优选实施方式中，过滤步骤(b)的反应混合物，优选在真空下进行过滤。优选地，用在步骤(a)中采用的溶剂洗涤分离的舒尼替尼。优选地，干燥分离出的舒尼替尼直至达到恒重，优选在约40℃，优选在减压的条件下，最优选在真空或部分真空下进行干燥。
优选地，本发明第四方面的方法以工业化规模实施，优选以0.1kg或更大，0.5kg或更大，1kg或更大，5kg或更大，10kg或更大，或50kg或更大的批量获得舒尼替尼形式III。
优选地，舒尼替尼形式III以50％或更高，60％或更高，70％或更高，80％或更高，或90％或更高的产率获得。
优选地，所获得的舒尼替尼形式III具有99％或更高，99.3％或更高，99.4％或更高，99.5％或更高，99.6％或更高，99.7％或更高，或99.9％或更高的化学纯度，优选以HPLC进行测定。
优选地，所获得的舒尼替尼形式III具有98％或更高，99％或更高，99.3％或更高，99.4％或更高，99.5％或更高，99.6％或更高，99.7％或更高，或99.9％或更高的多晶型物纯度，优选以XRPD或DSC进行测定，优选以XRPD进行测定。
本发明的第五方面提供了一种用于制备苹果酸舒尼替尼的方法，包括使根据本发明第一方面的或通过根据本发明第二方面的方法制备的舒尼替尼形式II、或根据本发明第三方面的或通过根据本发明第四方面的方法制备的舒尼替尼形式III与苹果酸反应。优选地，所述苹果酸是L-苹果酸，或可替代地所述苹果酸是D-苹果酸。
优选地，根据本发明第一方面的或通过根据本发明第二方面的方法制备的舒尼替尼形式II、或根据本发明的第三方面的或通过根据本发明第四方面的方法制备的舒尼替尼形式III、或通过根据本发明第五方面的方法制备的苹果酸舒尼替尼，适用于药物中，优选适用于治疗或预防癌症或肿瘤，更优选适用于治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)的药物中。
根据本发明的第六方面，提供了包含根据本发明任一方面的舒尼替尼形式II或形式III或舒尼替尼的药物组合物。优选地，根据本发明第六方面的药物组合物用于治疗或预防癌症或肿瘤，更优选用于治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。
根据本发明的第七方面，提供了根据本发明第一方面的或根据本发明第二方面的方法制备的舒尼替尼形式II、或根据本发明第三方面的或根据本发明第四方面的方法制备的舒尼替尼形式III、或根据本发明第五方面的方法制备的苹果酸舒尼替尼，用于制造治疗或预防癌症或肿瘤的药物，优选用于制造治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)的药物的用途。
根据本发明的第八方面，提供了一种治疗或预防癌症或肿瘤的方法，该方法包括向有需要的患者给予具治疗或预防有效量的根据本发明第一方面的或根据本发明第二方面的方法制备的舒尼替尼形式II、或具治疗或预防有效量的根据本发明的第三方面的或根据本发明第四方面的方法制备的舒尼替尼形式III、或具治疗或预防有效量的根据本发明第五方面的方法制备的苹果酸舒尼替尼、或具治疗或预防有效量的根据本发明第六方面的药物组合物。优选地，该方法用于治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。优选地，患者是哺乳动物，优选··人。
附图说明
图1描述了舒尼替尼形式II的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2描述了舒尼替尼形式II的差示扫描量热法(DSC)图。
图3描述了舒尼替尼形式II的热重分析(TGA)图。
图4描述了舒尼替尼形式III的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图5描述了舒尼替尼形式III的差示扫描量热法分析(DSC)图。
图6描述了舒尼替尼形式III的热重分析(TGA)图。
具体实施方式
正如上文所述，本发明提供了被命名为形式II和形式III的舒尼替尼的两种新结晶形式，其是非吸湿性的、多晶型稳定的并具有避免了存在于现有技术的相关问题的有益性质。根据本发明的结晶形式能够用于制备苹果酸舒尼替尼或其他舒尼替尼盐或多晶型物，或作为药物产品中的API。另外，提供了制备形式II和III的便利方法，并且下文中描述了这些方法的优选实施方式。
用于制备舒尼替尼结晶形式II和III的方法的一种优选实施方式包括以下步骤：
(a)将舒尼替尼溶解于溶剂中；
(b)使形式II或形式III从步骤(a)中获得的溶液中沉淀出来；和
(c)分离步骤(b)中获得的固体。
当需要形式II时，步骤(a)中的溶剂优选为非羟基溶剂。优选地，步骤(a)中的非羟基溶剂是酯。最优选地，该酯是乙酸乙酯。
当需要形式III时，步骤(a)中的溶剂优选为非羟基溶剂。优选地，该溶剂是酮。更优选地，该溶剂是丙酮。在与制备形式III相关的可替代实施方式中，该溶剂是醇，更优选是C1-C6醇。最优选地，该溶剂是异丙基醇(IPA)，但是可替代的醇可以包括甲醇、1-丙醇等。
在优选的方法中，舒尼替尼的完全溶解是指当步骤(a)中获得澄清溶液时。该澄清溶液优选是通过在回流温度下将舒尼替尼溶解于相关溶剂中而获得的。确定优选溶剂的回流温度是本领域技术人员的技术能力。
然而，所获得的溶液可以优选在这个阶段进行过滤以进一步除去可能存在的颗粒杂质。本发明人已经发现，在减压条件下过滤，优选在真空或部分真空的条件下过滤是尤其有利的。
本领域技术人员能够以许多方式中的任一种来实现根据步骤(b)的需要使所需的结晶形式从步骤(a)中获得的溶剂中沉淀出来。
本发明人已经发现冷却溶液会导致所需的结晶形式从溶液中沉淀出来。技术人员将会意识到，当溶液已经被加热而完成舒尼替尼溶解时，就能够将溶液冷却至室温或实际上低于室温。本发明人已经发现，冷却至约0～20℃，优选约0～10℃，最优选约0～5℃，是特别有利的。通过例如搅拌溶液或通过冷却溶液至低于室温，优选至约0～10℃，最优选约0～5℃，甚至在那些通过加热不能完成舒尼替尼溶解的实施方式中，也会导致所需的结晶形式发生沉淀。也可以采用搅拌和使溶液冷却的结合。也可以在那些加热溶液而完成溶解的实施方式中采用搅拌溶液来实现沉淀。在这些实施方式中，可以设想在冷却期间进行搅拌或溶液冷却后立即进行搅拌。在任何情况下，搅拌条件可以变化并仍属于本发明的范围。
然后根据步骤(c)的要求通过本领域技术人员已知的任何常用方式分离所获得的固体晶体产物。优选地，用步骤(a)中使用的相同溶剂洗涤该固体。因此，例如，当所使用溶剂是制备形式II中的乙酸乙酯时，优选用乙酸乙酯洗涤固体。在一种实施方式中，通过在环境条件下蒸发溶剂而获得固体。然而，在一种尤其优选的实施方式中，固体产物经过过滤并干燥。优选地，在不会导致结晶形式转化或引起所得的结晶形式发生降解的温度下干燥产物。本发明人已经发现，在约30～50℃，优选约40℃下干燥产物是有利的。在某些实施方式中，优选在真空或部分真空下，最优选在约40℃下干燥固体产物直至达到恒重。
本发明的方法以特别纯净的形式提供了形式II和形式III。在某些实施方式中，所提供的舒尼替尼的结晶形式II或III的化学纯度大于99％，优选大于99.3％，更优选大于99.4％，更加优选大于99.5％，还更优选大于99.6％，还更加优选大于99.7％，最优选大于99.9％，优选以HPLC进行测定。
正如先前所提及的，根据本发明的舒尼替尼形式II或III可以用作制备舒尼替尼盐的中间体。非限制性实例包括盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或琥珀酸盐。这些盐可以按照技术人员已知的任何方式制备，但是这些盐的制备通常涉及使根据本发明的舒尼替尼形式II或III与合适的酸接触。在尤其优选的实施方式中，这种酸是苹果酸，但是在可替代的实施方式中，所制备的盐可以是任何药用盐或实际上是任何适用于制备舒尼替尼药用形式的盐。通过使根据本发明的舒尼替尼形式II或III与水/水性溶剂或所需溶剂分别在合适条件下接触，舒尼替尼形式II或III也可以用于制备有利的水合物和溶剂化物。所述水合物、溶剂化物和盐的制备都属于技术人员的技术能力之内并应该被认为属于本发明的范围。也可以认为根据本发明的舒尼替尼形式II或III可以在其他多晶型物形式的制备中用作中间体。例如，WO 2003/016305公开了用于制备苹果酸舒尼替尼的方法；其公开内容结合于本文中作为参考。
因此，本发明提供了一种用于制备苹果酸舒尼替尼的方法，包括使根据本发明的舒尼替尼形式II或III与苹果酸反应。在一种尤其优选的实施方式中，苹果酸是L-苹果酸或可替代地是D-苹果酸。
本发明另一方面提供了一种包含药物有效量的一种或多种根据本发明或根据本发明制备的新型结晶形式并且还包含一种或多种药用赋形剂的组合物。
在一种优选的实施方式中，所提供的药物组合物包含根据本发明制备的苹果酸舒尼替尼。其他优选实施方式提供了包含根据本发明制备的苹果酸舒尼替尼的药物组合物，其用于治疗或预防癌症和/或肿瘤，优选用于治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。
根据本发明的药物组合物能够是溶液或混悬液，但优选是固体口服剂量形式。根据本发明的优选口服剂量形式包括片剂、胶囊剂等，其可选地可以按照需要进行包衣。片剂能够通过常规技术制备，包括直接压片、湿法造粒和干法造粒。胶囊剂一般由明胶物质形成并且能够包括根据本发明的赋形剂的方便制备的颗粒。
根据本发明的药物组合物典型地包含一种或多种选自由填料、粘结剂、崩解剂、润滑剂组成的组中的常规药用赋形剂，并且可选地进一步包含选自着色剂、吸附剂、表面活性剂、成膜剂和增塑剂中的至少一种赋形剂。
如果固体药物制剂是包衣片的形式，则该包衣可以由至少一种成膜剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基丙烯酸酯聚合物的成膜剂来制备，其可以可选地含有至少一种增塑剂如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、以及常规用于膜包衣的其他药用佐剂物质，如颜料、填料等。
优选地，根据本发明一个方面的药物组合物适用于治疗或预防与异常蛋白激酶(PK)活性相关的病症。这样的疾病包括，但不限于，糖尿病、肝硬化、心血管疾病(如动脉硬化、血管生成)、免疫疾病(如自身免疫性疾病)、恶性胃肠道间质瘤(MGIST)和转移性肾细胞癌(MRCC)。
下文中通过非限制性实施例进行更加详细地说明了本发明的细节，其目的和优点。
实施例
实施例1：舒尼替尼形式II的制备
在回流温度下将舒尼替尼(leq)溶解于乙酸乙酯(25vol)中··获得澄清溶液。利用布氏漏斗在真空下过滤热溶液。将滤液冷却至约22～27℃的室温，并获得黄色至橙色的固体。进一步利用布氏漏斗在真空下过滤由此获得的固体并用乙酸乙酯洗涤。然后在真空下约40℃干燥该固体3小时以获得结晶形式II。
％产率＝76％
HPLC纯度＝99.13％
实施例2：舒尼替尼形式III的制备
在回流温度下将舒尼替尼(leq)溶解于丙酮(25vol)中以获得澄清溶液。通过布氏漏斗在真空下过滤热溶液。将滤液冷却至约22～27℃的室温，并获得黄色至橙色的固体。进一步利用布氏漏斗在真空下过滤由此获得的固体并用丙酮洗涤。然后在真空下约40℃干燥该固体3小时以获得结晶形式III。
％产率＝87％
HPLC纯度＝98.43％
实施例3：舒尼替尼形式III的可替代制备方法
在回流温度下将舒尼替尼(leq)溶解于IPA(25vol)中以获得澄清溶液。通过布氏漏斗在真空下过滤热溶液。将滤液冷却至约22～27℃的室温，并获得黄色至橙色的固体。进一步利用布氏漏斗在真空下过滤由此获得的固体并用IPA洗涤。然后在真空下约40℃干燥该固体3小时以获得结晶形式III。
％产率＝85％
HPLC纯度＝98.77％
以上实施例中制备的结晶形式由XRPD(如图1和图4所示)、DSC(如图2和图5所示)和TGA(如图3和图6所示)表征，并且所示的所有图都是所指的结晶形式。
XRPD是在Bruker D8Advance Instrument上记录的，利用Cu α-辐射作为X-射线源，2θ范围为3至50°，步长0.5°且时间/步长为1秒。
DSC是在Perkin Elmer Pyris 6上记录的，温度范围为25℃至280℃且加热速率为10℃/min。
TGA是在Perkin Elmer Pyris 6上记录的，温度范围为25℃至250℃且加热速率为10℃/min。
应该理解，本发明仅仅以实施例的方式进行了以上的描述。实施例并不是意在限制本发明的范围。在不偏离本发明的范围和精神的前提下，能够作出各种修改和实施方式，本发明的范围和精神仅在所附权利要求中进行限定。

Claims (49)

1.舒尼替尼结晶形式II，其特征XRPD谱图在3.76、4.38、7.65、8.93、10.17、11.57、16.46、17.92、20.15、25.69、26.39、27.83、28.40、40.04和49.65+0.2°2θ处包含具有2θ值的两个或多个峰。
2.根据权利要求1所述的舒尼替尼结晶形式II，其特征在于，差示扫描量热法(DSC)在约238℃处有吸热峰。
3.根据权利要求1或2所述的舒尼替尼结晶形式II，其特征在于，在约25～220℃的范围内热重分析(TGA)损失为0％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的舒尼替尼结晶形式II，其具有的HPLC纯度为：
(a)大于99％；
(b)大于99.1％；
(c)大于99.2％；
(d)大于99.3％；
(e)大于99.4％；
(f)大于99.5％；
(g)大于99.6％；
(h)大于99.7％；或
(i)大于99.9％。
5.一种用于制备根据权利要求1至4中任一项的舒尼替尼结晶形式II的方法，包括以下步骤：
(a)将舒尼替尼溶解于溶剂中；
(b)使舒尼替尼结晶形式II从步骤(a)中获得的溶液中沉淀出来；和
(c)分离步骤(b)中获得的所述固体。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是非羟基溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂是酯。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂是乙酸乙酯。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中，加热步骤(a)中的所述溶剂以溶解所述舒尼替尼。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，溶剂被加热至回流温度。
11.根据权利要求5至10中任一项所述的方法，其中，在实施步骤(b)之前过滤步骤(a)中获得的溶液。
12.根据权利要求5至11中任一项所述的方法，其中，通过冷却步骤(a)中获得的所述溶液而使所述形式II在步骤(b)中沉淀。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述溶液被冷却至约0～5℃。
14.根据权利要求5至13中任一项所述的方法，其中，步骤(b)中获得的所述固体通过过滤进行分离。
15.根据权利要求5至14中任一项所述的方法，其中，用步骤(a)中采用的所述溶剂洗涤所述分离的固体。
16.根据权利要求5至15中任一项所述的方法，其中，干燥所述分离的固体直至达到恒重。
17.舒尼替尼结晶形式III，其特征XRPD谱图在4.40、8.91、10.45、14.79、16.40、18.00、18.59、20.11、22.76、25.56、27.81、32.31、40.02和49.71+0.2°2θ处包含具有2θ值的两个或多个峰。
18.根据权利要求17所述的舒尼替尼结晶形式III，其特征在于，差示扫描量热法(DSC)在约239℃处具有吸热峰。
19.根据权利要求17或18所述的舒尼替尼结晶形式III，其特征在于，在约25至220℃的范围内热重分析(TGA)损失为0％。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的舒尼替尼结晶形式III，其具有的HPLC纯度为：
(a)大于99％；
(b)大于99.1％；
(c)大于99.2％；
(d)大于99.3％；
(e)大于99.4％；
(f)大于99.5％；
(g)大于99.6％；
(h)大于99.7％；或
(i)大于99.9％。
21.一种用于制备根据权利要求17至20中任一项所述的舒尼替尼的结晶形式III的方法，包括以下步骤：
(a)将舒尼替尼溶解于溶剂中；
(b)使舒尼替尼结晶形式III从步骤(a)中获得的溶液中沉淀出来；和
(c)分离步骤(b)中获得的所述固体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是非羟基溶剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述溶剂是酮。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述溶剂是丙酮。
25.根据权利要求21所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是醇。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述溶剂是IPA。
27.根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中，加热步骤(a)中的所述溶剂以溶解所述舒尼替尼。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述溶剂被加热至回流温度。
29.根据权利要求21至28中任一项所述的方法，其中，在实施步骤(b)之前过滤步骤(a)中获得的溶液。
30.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中，通过冷却步骤(a)中获得的所述溶液而使所述形式III在步骤(b)中沉淀。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述溶液冷被却至约0～5℃。
32.根据权利要求21至31中任一项所述的方法，其中，步骤(b)中获得的所述固体通过过滤进行分离。
33.根据权利要求21至32中任一项所述的方法，其中，用步骤(a)中采用的所述溶剂洗涤分离的所述固体。
34.根据权利要求21至33中任一项所述的方法，其中，干燥分离的所述固体直至达到恒重。
35.一种用于制备苹果酸舒尼替尼的方法，包括使根据权利要求1至4中任一项所述的舒尼替尼结晶形式II、根据权利要求5至16中任一项所述的方法制备的舒尼替尼结晶形式II、根据权利要求17至20中任一项所述的舒尼替尼的结晶形式III、或根据权利要求21至34中任一项所述的方法制备的舒尼替尼的结晶形式III与苹果酸反应。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述苹果酸是L-苹果酸。
37.根据权利要求35所述的方法，其中，所述苹果酸是D-苹果酸。
38.根据权利要求1至4中任一项所述的舒尼替尼结晶形式II、根据权利要求5至16中任一项所述的方法制备的舒尼替尼结晶形式II、根据权利要求17至20中任一项所述的舒尼替尼结晶形式III、根据权利要求21至34中任一项所述的方法制备的舒尼替尼结晶形式III、或根据权利要求35至37中任一项所述的方法制备的苹果酸舒尼替尼，用于医药。
39.根据权利要求38所述的舒尼替尼，用于治疗或预防癌症或肿瘤。
40.根据权利要求38或39所述的舒尼替尼，用于治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。
41.一种药物组合物，包含根据权利要求1至4、17至20或38至40中任一项所述的舒尼替尼。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，用于治疗或预防癌症和/或肿瘤。
43.根据权利要求41或42所述的药物组合物，用于治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。
44.根据权利要求1至4、17至20或38至40中任一项所述的舒尼替尼用于制造治疗或预防癌症或肿瘤的药物的用途。
45.根据权利要求1至4、17至20或38至40中任一项所述的舒尼替尼用于制造治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)的药物的用途。
46.一种治疗或预防癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者给予具治疗或预防有效量的根据权利要求1至4、17至20或38至40中任一项所述的舒尼替尼，或具治疗或预防有效量的根据权利要求41至43中任一项所述的药物组合物。
47.一种治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)的方法，所述方法包括向有需要的患者给予具治疗或预防有效量的根据权利要求1至4、17至20或38至40中任一项所述的舒尼替尼，或具治疗或预防有效量的根据权利要求41至43中任一项所述的药物组合物。
48.根据权利要求46或47所述的方法，其中，所述患者是哺乳动物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
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