CZ304471B6 - 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid anhydrát v krystalické formě IV, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid anhydrát v krystalické formě IV, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ304471B6
CZ304471B6 CZ2004-26A CZ200426A CZ304471B6 CZ 304471 B6 CZ304471 B6 CZ 304471B6 CZ 200426 A CZ200426 A CZ 200426A CZ 304471 B6 CZ304471 B6 CZ 304471B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disorders
butyl
cyanindol
carbamoylbenzofuran
piperazine hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ2004-26A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200426A3 (cs
Inventor
Andreas Bathe
Bernd Helfert
Steffen Neuenfeld
Heike Kniel
Matthias Bartels
Susanne Rudolph
Henning Böttcher
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8177643&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ304471(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ200426A3 publication Critical patent/CZ200426A3/cs
Publication of CZ304471B6 publication Critical patent/CZ304471B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid anhydrát v krystalické formě IV charakterizované SRD daty. Způsob přípravy této sloučeniny sušením formy V 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid monohydrátu za vakua při teplotě 85 až 90 .degree.C nebo formy XI 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid monomethanolátu při teplotě 55 až 65 .degree.C. Farmaceutická kompozice obsahující formu IV, popřípadě spolu s formou V a jednou nebo více pomocnými látkami a/nebo nosiči. Tato kompozice je vhodná pro léčení a prevenci řady poruch, zvláště pak velkých depresivních poruch, dysthymických poruch nebo adolescentní deprese.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid anhydrátu v dále definované krystalické formě IV, způsobu přípravy této sloučeniny a farmaceutické kompozice s jejím obsahem. Dále se také týká aplikace této sloučeniny a kompozice v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Z dokumentu US 5 532 241 je znám l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin a jeho fyziologicky přijatelné soli (sloupec 7 řádek 30 až 58), způsob jejich přípravy (příklad 4) a jejich použití k léčení některých nemocí (tento dokument a WO 00/72832.
V příkladu 4 US 5 532 241 je popsána příprava hydrochloridu l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu reakcí 1 -[4-(5-kyan indol-3-yl)butyl]^4-{2karboxybenzofuran-5-yl)piperazinu nejprve s 2-chlor-l-methylpyridiummethansulfonátem v N-methylpyrrolidinu a pak suchým amoniakem. Výsledkem obvyklého zpracování je volná báze l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2“karboxybenzofuran-5-yl)piperazinu. 700 mg této báze se rozpustí v 30 ml 2-propanolu za zahřívání a zpracovává se s 0,lM roztokem 2-propanolu v kyselině chlorovodíkové (Merck. Art. No. 1.00326) až do konce vysrážení hydrochloridu. Sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se při teplotě místnosti, čímž se získá 1[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid o teplotě tání 269 až 272 °C. V dokumentu není nikde uveden žádný zřetelný pokyn o nějaké alternativní cestě nebo modifikaci postupu, která by poskytovala nové krystalové modifikace l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]—4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu nebo nové solváty nebo hydráty l-[4-ý5-kyanindol-3-yl)butyl]^4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu v odlišných krystalových modifikacích.
Původní l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoyIbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid s teplotou tání 269 až 272 °C je směsí amorfního l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, krystalického l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu a volné zásady l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]~4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu.
O některé krystalické, tedy morfologické formy farmaceutických sloučenin může být zájem pracovníků zabývajících se vývojem vhodných dávkovačích forem, jelikož pokud není morfologická forma udržována konstantní během klinických nebo stabilitních studií, nemusí být přesné použité nebo měřené dávkování porovnatelné mezi jednotlivými šaržemi. Jakmile je farmaceutický prostředek vyráběn k použití, je důležité rozpoznat morfologickou formu dodávanou v každé dávkovači formě k zajištění, že výrobní proces používá stejných forem, a že stejné množství drogy je obsaženo v každé dávce. Je proto rozhodující zajistit, aby v případě farmaceutického prostředku byla obsažena jak každá jednotlivá dávkovači forma tak několik známých kombinací morfologických forem. Kromě toho mohou určité morfologické formy vykazovat zvýšenou termodynamickou stabilitu a mohou být vhodnější než jiné morfologické formy pro začlenění do farmaceutických formulací.
-1 CZ 304471 B6
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu je sloučenina, kterou je l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l5 (2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid anhydrát v krystalické formě IV, která má následující XRD data:
c. d (nm) 2Θ I/Io
1 0,9732 9,08 22
2 0,6885 12,85 10
3 0,6102 14,50 22
4 0,5246 16,89 9
5 0,4695 18,89 100
6 0,4344 20,43 20
7 0,4088 21,72 12
8 0,3615 24,61 67
9 0,3258 27,35 17
10 0,3164 28,18 12
Druhým aspektem předmětu vynálezu je způsob přípravy sloučeniny podle prvního aspektu, který zahrnuje sušení formy V l-[4-(5-kyanindol-3-yl)-butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid monohydrátu majícího následující XRD data:
č. d (nm) 2Θ I/Io
1 0,9466 9,34 14
2 0,8166 10,83 15
3 0,6807 13,00 20
4 0,6569 13,47 12
5 0,4742 18,70 16
6 0,4563 19, 44 100
7 0,4416 20,09 32
8 0,4231 20,98 12
9 0,3503 25,41 64
10 3,408 26,13 14
za vakua při teplotě 85 až 90 °C.
Třetím aspektem předmětu vynálezu je způsob přípravy sloučeniny podle prvního aspektu, který zahrnuje sušení formy XI l-[4-(5-kyanindol-3-yl)-butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)20 piperazin hydrochlorid monomethanolátu majícího následující XRD data:
-2CZ 304471 B6
v c. d (nm) 2Θ I/Io
1 1,0348 8,54 39
2 0,7077 12,50 25
3 0,6717 13,17 28
4 0,4778 18,56 23
5 0,4599 19,28 34
6 0,4490 19,76 100
7 0,4239 20,94 51
8 0,4186 21,21 18
9 0,3504 25,40 66
10 0,3391 26,26 69
při teplotě 55 až 65 °C.
Čtvrtým aspektem předmětu vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu podle prvního aspektu. Tato kompozice popřípadě dále obsahuje jednu nebo více pomocných látek a/nebo nosičů.
Kompozice podle čtvrtého aspektu předmětu vynálezu popřípadě také dále obsahují formu V definovanou ve druhém aspektu. Molámí poměr formy IV a formy V v těchto kompozicích je přitom přednostně 100 : 1 až 10 : 1.
Pátým aspektem předmětu vynálezu je farmaceutická kompozice v kterémkoliv z výše uvedených provedení pro použití na léčení nebo prevenci depresivních poruch, úzkostlivosti, bipolárních poruch, mánie, demence, na látce závislých poruch, sexuálních dysfunkcí, poruchy přijímání potravy, obezity, fibromyalgie, poruch spánku, psychiatrických poruch, infarktu mozku, tense, vedlejších účinků při léčení hypertense, mozkových poruch, chronické bolesti, akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorhey, premenstruačního syndromu a nežádoucí puerperální laktace.
Šestým aspektem předmětu vynálezu je farmaceutická kompozice v kterémkoliv z výše uvedených provedení pro použití na léčení nebo prevenci velkých depresivních poruch, dysthymických poruch nebo adolescentní deprese.
Sedmým aspektem předmětu vynálezu je použití sloučeniny definované v prvním aspektu pro výrobu léčiva na léčení nebo prevenci depresivních poruch, úzkostlivosti, bipolámích poruch, mánie, demence, na látce závislých poruch, sexuálních dysfunkcí, poruchy přijímání potravy, obezity, fibromyalgie, poruch spánku, psychiatrických poruch, infarktu mozku, tense, vedlejších účinků při léčení hypertense, mozkových poruch, chronické bolesti, akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorhey, premenstruačního syndromu a nežádoucí puerperální laktace.
Osmým aspektem předmětu vynálezu je použití sloučeniny definované v prvním aspektu pro výrobu léčiva na léčení nebo prevenci velkých depresivních poruch, dysthymických poruch nebo adolescentní deprese.
Devátým aspektem předmětu vynálezu je sloučenina definovaná v prvním aspektu pro použití jako léčivo na léčení nebo prevenci depresivních poruch, úzkostlivosti, bipolámích poruch, mánie, demence, na látce závislých poruch, sexuálních dysfunkcí, poruchy přijímání potravy,
-3CZ 304471 B6 obezity, fibromyalgie, poruch spánku, psychiatrických poruch, infarktu mozku, tense, vedlejších účinků při léčení hypertense, mozkových poruch, chronické bolesti, akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorhey, premenstruačního syndromu a nežádoucí puerperální laktace.
Konečně, desátým aspektem předmětu vynálezu je sloučenina definovaná v prvním aspektu pro použití jako léčivo na léčení nebo prevenci velkých depresivních poruch, dysthymických poruch nebo adolescentní deprese.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Vynález je založen na tom, že byl vyvinut způsob přípravy čistých krystalů l-[4-(5-kyanindol3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu. Kromě toho se s překvapením zjistilo, že l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid vykazuje šest (pět + dihydrochlorid XIII) nových forem l-[4-(5-kyanindol-3yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofiiran-5-yl)piperazinhydrochloridu, tři nové formy hydrátů 1[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, šest nových forem solvátů l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazinhydrochloridu a čistý amorfní l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)-piperazinhydrochlorid podle způsobu jejich přípravy. Tyto formy se zde označují římskými číslicemi I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV a XVI. Výraz „forma“ se zde používá jako synonymum výrazu „modifikace“ nebo „krystalická modifikace“.
Vynález se týká solvátů l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid v krystalických modifikacích a jejich použití k léčení a prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkostlivost, bipolámí poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přijímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární amenorhea, premenstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
Vynález se dále týká hydrátů l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinhydrochloridu v krystalické modifikaci a jejich použití k léčení a prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkostlivost, bipolámí poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přijímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární amenorhea, premenstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
Vynález se dále týká anhydrátů l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinhydrochloridu v krystalické modifikaci a jejich použití k léčení a prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkostlivost, bipolámí poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přijímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární amenorhea, premenstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
Vynález se dále týká l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazindihydrochloridu v krystalické modifikaci a jeho použití k léčení a prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkostlivost, bipolámí poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přijímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, moz-4CZ 304471 B6 kové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární amenorhea, premenstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
Vynález se dále týká čistého amorfního 1—[4—(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu a jeho použití k léčení a prevenci poruch a stavů, jako jsou depresivní poruchy, úzkostlivost, bipolámí poruchy, mánie, demence, na substanci závislé poruchy, sexuální dysfunkce, poruchy přijímání potravy, obezita, fibromyalgie, poruchy spánku, psychiatrické poruchy, infarkt mozku, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, chronická bolest, akromegalie, hypogonadismus, sekundární amenorhea, premenstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
Vynález blíže objasňuje následující podrobný popis s připojenými obrázky.
Popis obrázků na výkresech
Na obr. 1 je IR absorpční spektrum formy I
Na obr. 2 je IR absorpční spektrum formy II
Na obr. 3 je IR absorpční spektrum formy XV
Na obr. 4 je IR absorpční spektrum formy XI
Na obr. 5 je IR absorpční spektrum formy XIV
Na obr. 6 je IR absorpční spektrum formy V
Na obr. 7 je IR absorpční spektrum formy VI
Na obr. 8 je IR absorpční spektrum formy VIII
Na obr. 9 je IR absorpční spektrum formy IV
Na obr. 10 je IR absorpční spektrum formy III
Na obr. 11 je IR absorpční spektrum formy VII
Na obr. 1 až 11 je na ose x vždy číslo vlnové délky (cm-1) a na ose y jsou jednotky absorbance.
Na obr. 12 je rentgenový difraktogram formy I
Na obr. 13 je rentgenový difraktogram formy II
Na obr. 14 je rentgenový difraktogram formy XV
Na obr. 15 je rentgenový difraktogram formy X
Na obr. 16 je rentgenový difraktogram formy XI
Na obr. 17 je rentgenový difraktogram formy XIV
Na obr. 18 je rentgenový difraktogram formy V
Na obr. 19 je rentgenový difraktogram formy VI
Na obr. 20 je rentgenový difraktogram formy VIII
Na obr. 21 je rentgenový difraktogram formy IV
Na obr. 22 je rentgenový difraktogram formy III
Na obr. 23 je rentgenový difraktogram formy VII
Na obr. 24 je rentgenový difraktogram formy IX
Na obr. 25 je rentgenový difraktogram formy XIII
Na obr. 26 je rentgenový difraktogram formy XVI
Na obr. 12 až 26 je na ose x 2-theta stupnice a na ose y Lp (počet).
Na obr. 27 je diagram energie/teplota forem III, IV, a VII Na ose x je teplota, na ose y energie.
-5CZ 304471 B6
Na obr. 28 je diagram tepelné analýzy formy I
Na obr. 29 je diagram tepelné analýzy formy II
Na obr. 30 je diagram tepelné analýzy formy III
Na obr. 31 je diagram tepelné analýzy formy IV
Na obr. 32 je diagram tepelné analýzy formy V
Na obr. 33 je diagram tepelné analýzy formy VI
Na obr. 34 je diagram tepelné analýzy formy VII
Na obr. 35 je diagram tepelné analýzy formy VIII
Na obr. 36 je diagram tepelné analýzy formy IX
Na obr. 37 je diagram tepelné analýzy formy XI
Na obr. 38 je diagram tepelné analýzy formy XIV
Na obr. 39 je diagram tepelné analýzy formy XV
Na obr. 28 až 39 je na ose x teplota měřená podle Universal V2.4F TA Instruments, na ose y vpravo tepelný tok (W/g) vlevo hmotnost (%).
Na obr. 40 je Ramanovo spektrum formy XIV
Na obr. 41 je Ramanovo spektrum formy XI
Na obr. 42 je Ramanovo spektrum formy V
Na obr. 43 je Ramanovo spektrum formy IV
Na obr. 44 je Ramanovo spektrum formy III
Na obr. 45 je Ramanovo spektrum formy II
Na obr. 46 je Ramanovo spektrum formy I
Na obr. 40 až 46 je na ose xje vždy číslo vlnové délky (cm4).
Zjistilo se, že l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid je schopen vytvářet solváty v kiystalické modifikaci. Příkladem takových solvátů jsou solváty z vody; solváty z alkoholů, jako je methanol, ethanol, propan-l-ol nebo propan-2-ol; solváty z organických esterů, jako je ethylacetát; solváty z nitrilů, jako je acetonitril; solváty z ketonů, jako je aceton a butanon; solváty z etherů, jako je tetrahydrofuran; solváty z chlorovaných uhlovodíků, jako je chloroform; a solváty z uhlovodíků jako je n-heptan a toluen. Výhodné solváty jsou vytvářeny s polárními rozpouštědly, s výhodou s vodou, s alkoholy, s organickými estery, nitrily, ketony a éthery.
S výhodou vytváří l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid solváty s acetonem s tetrahydrofuranem, s methanolem, s ethylacetátem, nebo s nheptanem v krystalické modifikaci, což znamená, že se vytváří krystalická struktura vazby rozpouštědla s 1 -[4-(5-kyan i ndol-3-y l)butyl ]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y l)p i perazinhydrochloridem. Molámí poměr rozpouštědla k l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu by se mohl měnit, jak je pracovníkům v oboru známo. S výhodou je molámí poměr v rozmezí 0,25:1 do 2,5:1, výhodněji 0,5:1 do 1:1, nejvýhodněji 1:1 (n-heptan solvát 1/15:1).
Solváty podle vynálezu mohou obsahovat nevázanou vodu, tedy vodu, která je jiná než voda krystalická.
Jakožto výhodné formy solvátů l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinhydrochlorídu se uvádějí:
a) solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s acetonem ve formě I (níže definovaný),
-6CZ 304471 B6
b) solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem ve formě II (níže definovaný),
c) solvát 1 -[4-(5-kyanindol-3-y l)buty l]-4-(2-karbamoy lbenzofuran-5-y l)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem ve formě XV (níže definovaný),
d) solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem ve formě X (níže definovaný),
e) solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s methanolem ve formě XI (níže definovaný),
f) solvát 1 -[4-(5-kyanindol-3-y 1 )buty l]-4-(2-karbamoy lbenzofuran-5-y l)piperazinhydrochloridu s n-heptanem ve formě XIV (níže definovaný).
Obecně mají specifické krystalické formy podle vynálezu některé přednosti oproti produktu získanému podle amerického patentového spisu US 5 532 241; jako nejvýraznější přednosti se uvádějí:
snížená hygroskopiěnost, lepší lisovatelnost při tabletování, prodloužená životnost při skladování, lepší termodynamická stabilita, tedy stálost vůči teplu a vlhkosti, lepší odolnost vůči slunečnímu světlu, tedy UV-záření, zvýšená objemová hustota, zlepšená rozpustnost, biologická dostupnost, která je stálá v jednotlivých šaržích, lepší tekutost a manipulační vlastnosti při tabletování, větší barevná stálost, lepší filtrační vlastnosti ve výrobním procesu.
Proto je možno použitím krystalických forem podle vynálezu získat galenické formulace mající zlepšenou homogenitu, stabilitu, čistotu a stejnoměrnost v jednotlivých šaržích.
Forma I má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 1 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 12. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difřaktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm-1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm“1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk. Spektra obsahují přídavný specifický acetonový absorpční pruh při 1709 cm“1.
Forma I může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 28 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma I vykazuje desolvaění proces mezi 50 až 180 °C. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 10 až 11 % acetonu (teoreticky 1:1 hmotnostně solvát 10,82 %). (I nadále jsou procenta míněna vždy hmotnostně, pokud není vysloveně uvedeno jinak.) Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
-7CZ 304471 B6
Molární poměr acetonu k l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu v uvedené krystalické modifikaci je 1:1, což znamená, že sloučeninou v krystalické modifikaci formy I je l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinhydrochloridmonoacetonát.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy I, při kterém:
1) se disperguje l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin v acetonu,
2) zásada l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu se převádí přísadou IN kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl při teplotě mezi 30 °C a teplotou varu acetonu, s výhodou v rozmezí 40 až 50 °C,
3) vysráží se forma I při teplotě místnosti,
4) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridacetonát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Alternativně je možno formu I připravit způsobem, při kterém:
1) se suspenduje v acetonu forma III l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jakje popsáno podrobněji níže,
2) směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin až dní, například 10 až 20 dní,
3) odfiltruje se vysrážený solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinhydrochlorid s tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Forma II má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 2 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 13. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnosti je 2 cm“1. Spektra znázorněná na obr. byla převedena na transmisi.
Forma II může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 28 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma II vykazuje desolvační proces mezi 120 až 180 °C. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 13 až 14 % tetrahydrofuranu (teoreticky 1:1 solvát 13,11 %). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Molární poměr tetrahydrofuranu k l-[4-(5-kyanindol-3-yI)butyl]—4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinhydrochloridu v uvedené krystalické modifikaci je 1:1, což znamená, že sloučeninou v kiystalické modifikaci formy II je monosolvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]—4—(2— karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy II, při kterém:
1) se disperguje l-[4_(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin v tetrahydrofuranu,
-8CZ 304471 B6
2) zásada l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin se převádí přísadou IN kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl při teplotě mezi 10 a 60 °C, s výhodou mezi 20 až 30 °C,
3) vysráží se forma II při teplotě v rozmezí -10 až 10 °C,
4) odfiltruje se vysrážený solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Alternativně je možno formu II připravit způsobem, při kterém:
1) se suspenduje forma III l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jak je popsáno podrobněji dále, v tetrahydrofuranu,
2) směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin až dní, například 15 až 30 dní,
3) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridacetomát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Forma XV má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 3 a obrazce rentgenové difřakce znázorněné na obr. 14. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difřaktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm“1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnosti je 2 cm“1. Spektra znázorněná na obr. byla převedena na transmisi.
Forma XV může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 39 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma XV vykazuje desolvační proces mezi 75 až 180 °C. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 13 až 14 % tetrahydrofuranu (teoreticky 1:1 solvát 13,11 %). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Molámí poměr tetrahydrofuranu k l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinhydrochloridu v uvedené krystalické modifikaci je 1:1, což znamená, že sloučeninou v krystalické modifikaci formy XV je monosolvát l-[4^-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy XV, při kterém:
1) se disperguje l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin v tetrahydrofuranu,
2) zásada l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin se převádí přísadou IN kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl při teplotě mezi -10 a 10 °C, s výhodou mezi -5 až +5 °C,
3) vysráží se forma XV při teplotě místnosti,
4) odfiltruje se vysrážený solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofiiran5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Forma X má obrazce rentgenové difřakce znázorněné na obr. 15. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu K a 1,PSD).
-9CZ 304471 B6
Molámí poměr tetrahydrofuranu k l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinhydrochloridu v uvedené krystalické modifikaci je 1:1, což znamená, že sloučeninou v krystalické modifikaci formy X je hemisolvát l-[4-(5-kyanindol-3_yl)butyl]0-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy X, při kterém:
1) se disperguje l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-{2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin v tetrahydrofuranu,
2) zásada l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)pÍperazin se převádí přísadou IN kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl při teplotě mezi 10 a 40 °C, s výhodou mezi 20 až 30 °C,
3) vysráží se forma X při teplotě místnosti,
4) odfiltruje se vy srážený solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem a usuší se ve vakuu při teplotě maximálně 80 °C.
Forma XI má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 4 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 16. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difřaktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm“1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm“1. Spektra znázorněná na obr. byla převedena na transmisi.
Forma XI může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 37 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma XI vykazuje desolvační proces mezi 75 až 150 °C. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 6 až 7 % methanolu (teoreticky 1:1 solvát 6,28 %). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Molámí poměr methanolu k l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]0—(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu v uvedené krystalické modifikaci je 1:1, což znamená, že sloučeninou v krystalické modifikaci formy XI je monosolvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s methanolem.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy XI, při kterém:
1) se suspenduje forma VI l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jak je podrobněji popsáno dále, v methanolu při teplotě v rozmezí 55 °C až teplota varu methanolu,
2) reakční směs se ochladí na teplotu v rozmezí —40 a -10 °C, s výhodou na teplotu -30 °C,
3) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]0-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridmethanolát při teplotě místnosti a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Forma XIV má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 5 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 17. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
- 10CZ 304471 B6
IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm 1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnosti je 2 cm1. Spektra znázorněná na obr. byla převedena na transmisi.
Forma XIV může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 38 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 1 až 3 % n-heptanu (teoreticky 15:1 solvát 1,37 %, teorie 10:1 solvátu 2,05 %).
Molámí poměr n-heptanu k l-[4-(5-kyanindol-3-yI)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu v uvedené krystalické modifikaci je 1:10 a 1:15, což znamená, že sloučeninou v krystalické modifikaci formy XIV je solvát 1—[4—(5-kyanindol-3-yl)butyl]^--(2karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s n-heptanem. Měření DSC vykazuje fázové posuny mezi 80 až 120 °C a mezi 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání mezi 280 až 290 °C.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy XIV, při kterém:
1) se suspenduje vheptanu forma III l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jak je podrobněji popsáno níže,
2) reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin až několika dní, s výhodou 15 až 30 dní,
3) odfiltruje se vysrážený solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinhydrochloridu s n-heptanem a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Zjistilo se také, že l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]M—(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid je schopen vytvářet hydráty v krystalické modifikaci. S výhodou je molámí poměr vody k l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu 0,25:1 až 2,5:1, výhodněji 0,5:1 až 1:1, nej výhodněji 1:1.
Hydráty týkající se vynálezu mohou obsahovat nevázanou vodu, tedy vodu, která je jiná než voda krystalická.
Výhodnými formami hydrátů l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5y l)piperazinhydrochloridu j sou:
a) l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofiiran-5-yl)piperazinhydrochloridmonohydrát ve formě V (níže definované),
b) l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridseskvihydrát ve formě VI (níže definované), c) l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^I-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridhemihydrát ve formě VIII (níže definované).
Forma V má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 6 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 18. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnosti je 2 cm'1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk.
-11 CZ 304471 B6
Forma V může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 32 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma V vykazuje dehydratační proces mezi 25 až 100 °C. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 3 až 4 % methanolu (teoreticky 1:1 solvát 3,63 %). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Forma V l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridmonohydrátu má překvapující přednosti pokud jde o stabilitu za podmínek vysoké vlhkosti. Forma V se získá v podobě bezbarvé pevné látky ve formě dobře definovaných krystalů. Vynález se týká také způsobu přípravy formy V, při kterém:
1) se disperguje l-[4—(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofiiran-5-yl)piperazin v tetrahydrofuranu,
2) zásada l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin se převádí přísadou vodné kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl,
3) vysráží se forma V při teplotě místnosti,
4) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridmonohydrát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Alternativně je možno formu V připravit způsobem, při kterém:
1) se míchá forma IV l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jak je popsáno podrobněji níže, ve vodě v množství 5- až lOnásobném oproti formě IV.
2) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanindol-3-yí)butyl]—4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridmonohydrát a vysušením ve vakuu při teplotě místnosti až do vytvoření monohydrátu formy V bez přebytku vody.
Alternativně je možno formu V připravit způsobem, při kterém:
1) se míchá forma XIII l-[4-(5-kyanindol-3-yi)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jakje popsáno podrobněji níže, ve vodě,
2) odfiltruje se vysrážený 1—[4—(5-kyanindol-3-yl)butyl]—4-(2-karbamoylbenzofuran—5—yl)piperazinhydrochloridmonohydrát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Forma VI má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 7 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 19. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm“1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnosti je 2 cm-1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk.
Forma VI může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 33 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma VI vykazuje dehydratační proces mezi 25 až 100 °C. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 6 až 7 % vody (teoreticky 1:1,75 solvát 6,19 %). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytvoření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
- 12CZ 304471 B6
Vynález se týká také způsobu přípravy formy VI, při kterém:
1) se míchá forma IV l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]A-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jak je popsáno podrobněji níže, ve vodě, je poměr soli k vodě 1:5 až 1:10,
2) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridseskvihydrát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Alternativně je možno formu VI připravit způsobem, při kterém
1) se míchá forma II l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jakje popsáno shora, ve vodě po dobu jedné hodiny,
2) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-A-(2-karbamoylbenzofiiran-5-yl)piperazinhydrochloridseskvihydrát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Forma VIII má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 8 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 20. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktogramů (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm“1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk.
Forma VIII může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 35 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma VIII vykazuje dehydratační proces mezi 25 až 125 °C. Termogravimetrickou analýzou je zjištěno hmotnostně 1 až 2 % vody (teoreticky 1:0,1 solvát 1,85 %). Měření DSC ukazují teplotu tání rezultující formy IX přibližně 268 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy VIII, při kterém:
1) se míchá forma VI l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jakje popsáno podrobněji níže, ve vodě po dobu delší než 12 hodin,
2) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridhemihydrát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Alternativně je možno formu VIII připravit způsobem, při kterém
1) se míchá forma II l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]A-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jakje popsáno shora, ve vodě po dobu 12 hodin,
2) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzoftiran-5-yl)piperazinhydrochloridhemihydrát a usuší se ve vakuu při teplotě místnosti.
Dále se zjistilo, že l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]A—(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid vytváří krystalické modifikace jakožto anhydráty.
Anhydráty podle vynálezu mohou obsahovat nevázanou vodu, tedy vodu, která je jiná než voda krystalická.
- 13 CZ 304471 B6
Výhodnými formami anhydrátů l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^4-(2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinhydrochloridu jsou:
a) 1 -[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid ve formě IV (níže definované),
b) l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid ve formě III (níže definované),
c) l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid ve formě VII (níže definované),
d) 1 -[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid ve formě IX (níže definované).
Forma IV podle vynálezu má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 9 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 21. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm 1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm’1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk.
Forma IV může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 31 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytváření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Pro své krystalické vlastnosti má forma IV l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-A-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu podle vynálezu překvapivé vlastnosti se zřetelem na svoji rozpustnost a na farmaceutickou zpracovatelnost na pevné dávkovači formy. Rozpustnost formy IV ve vodě je 0,328 pg/ml. Forma IV podle vynálezu se získá jako bezbarvá pevná látka v podobě velmi dobře definovaných krystalů. Jak ukazuje obr. 27, je forma IV nejstabilnější formou při vyšších teplotách například při teplotě vyšší než 100 °C.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy IV podle vynálezu, při kterém:
1) se disperguje l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin v tetrahydrofuranu,
2) zásada l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]—4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin se převádí přísadou IN kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C,
3) vysráží se forma V při teplotě místnosti,
4) odfiltruje se vysrážený monohydrát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu formy V,
5) suší se forma V ve vakuu při teplotě v rozmezí 85 až 90 °C za získání formy IV.
Alternativně je možno formu IV připravit způsobem, při kterém:
1) se suší forma XI l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridmonomethanolátu, jak je popsáno shora, při teplotě v rozmezí 55 až 65 °C za získání formy IV.
- 14CZ 304471 B6
Zvláštní polymorfní forma (zde označovaná jako forma IV) má lepší vlastnosti než jiné krystalické formy a je vhodnější pro inkluzi do farmaceutických prostředků.
Forma III má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 10 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 22. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm“1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm“1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk.
Forma III může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 30 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Měření DSC ukazují fázový přechod k vytváření formy VII v rozmezí teplot 200 až 260 °C. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Pro své krystalické vlastnosti má forma III l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]—4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu nej stabilnější při teplotě místnosti, to znamená, že je termodynamicky stabilní formou při teplotě místnosti (obr. 27). Forma III podle vynálezu se získá jako bezbarvá pevná látka v podobě velmi dobře definovaných krystalů.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy III, při kterém:
1) se disperguje l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin v tetrahydrofuranu,
2) zásada l-[4-{5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin se převádí přísadou IN kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl při teplotě v rozmezí 10 až 40 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 30 °C,
3) vysráží se forma II při teplotě místnosti,
4) odfiltruje se vysrážený solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem,
5) suší se forma II ve vakuu při teplotě alespoň 100 °C za získání formy III.
Forma VII má charakteristická IR absorpční spektra znázorněná na obr. 11 a obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 23. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
IR absorpční spektra se měří ve spektrálním oboru 4000 až 400 cm“1 na Brukeru IFS48. Spektrální rozlišitelnost je 2 cm“1. Vzorky se obecně připravují jako KBr disk.
Forma VII může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 34 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Měření DSC ukazují teplotu tání formy VIII přibližně 288 °C.
Forma VII je vysokoteplotní formou l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu. Forma VII se získá jako bezbarvá pevná látka v podobě velmi dobře definovaných krystalů.
Vynález se týká také způsobu přípravy formy VII, při kterém:
- 15CZ 304471 B6
1) se temperuje forma IV l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^H2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazinhydrochloridu, jako je popsáno shora, při teplotě alespoň 200 °C, s výhodou 250 °C po 30 minut.
Forma IX má charakteristická obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 24. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
Forma IX může být dále charakterizována termální analýzou měřenou v oboru 30 až 350 °C. Obr. 36 obsahuje měření přístroji DSC (TA Instruments DSC 2920) a TGA (TA Instruments TGA 2950). Měření DSC ukazují teplotu tání formy IX 267 °C s následnou krystalizací na formu VII. Termoanalyticky výsledná forma VII má teplotu tání 280 až 290 °C.
Forma IX se získá jako bezbarvá pevná látka v podobě velmi dobře definovaných krystalů. Vynález se týká také způsobu přípravy formy IX, při kterém:
1) se suší forma VII l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^t-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu, jako je popsáno shora, při teplotě v rozmezí 90 až 110 °C za získání formy IX.
Zjistilo se také, že l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^k-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazindihydrochlorid vytváří krystalické modifikace.
Dihydrochloridy týkající se vynálezu mohou obsahovat nevázanou vodu, tedy vodu, která je jiná než voda krystalická.
Výhodnou formou 1 -[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazindihydrochloridu je l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazindihydrochlorid ve formě XIII (zde definované).
Forma XIII (dihydrochlorid) podle vynálezu má charakteristická obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 25. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difraktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
Forma XIII se získá jako bezbarvá pevná látka v podobě velmi dobře definovaných krystalů. Vynález se týká také způsobu přípravy formy XIII, při kterém:
1) se disperguje l-[4—(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin v organickém rozpouštědle ze souboru zahrnujícího tetrahydrofuran, ethanol, isopropanol a jejich směsi s vodou,
2) zásada l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin se převádí přísadou 2N nebo koncentrované kyseliny chlorovodíkové na hydrochloridovou sůl při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C,
3) vysráží se forma XIII při teplotě místnosti,
4) odfiltruje se vysrážený l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazindihydrochlorid formy XIII,
5) suší se forma XIII ve vakuu při teplotě místnosti.
-16CZ 304471 B6
Solváty podle vynálezu jsou s výhodou ve formě husté krystalické struktury, která umožňuje snadnou formulaci surových účinných složek do konečné dávkovači formy.
Byla také nalezena forma XVI l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5yljpiperazinhydrochloridu.
Forma XVI má charakteristické obrazce rentgenové difrakce znázorněné na obr. 26. Obrazce XRD jsou získány pomocí práškového rentgenového difřaktometru (Bruker AXS D5000) v transmisním modu (Cu Kal, PSD).
Vynález se týká také způsobu přípravy formy XVI, při kterém:
1) se rozpouští l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazmhydrochlorid v systému aceton i tri 1/voda v molámím poměru 1:1,
2) suší se vymrazováním nebo rozprašováním přes noc za získání forma XVI l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^t-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu.
Podobně se sušení vymrazováním může provádět v jiných směsích organických rozpouštědel mísitelných s vodou (tetrahydrofuran, alkoholy, N-methylpyrrolidon) a vody.
Byla také nalezena čistá amorfní forma l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu.
Zjistilo se, že v důsledku rozpustnosti a biologické dostupnosti, jsou formy II a VIII užitečné jako složky formulací s prodlouženým uvolňováním. Zejména forma II je vhodnou složkou formulací s prodlouženým uvolňováním.
Těchto forem l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu nebo dihydrochloridu, označených jako formy I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV, a XVI, jež jsou všechny „produkty podle vynálezu“, může být použito k léčení a prevenci nemocí a poruch jako jsou:
depresivní poruchy včetně subtypových poruch hlavní depresivní poruchy a dysthimické poruchy, deprese nezletilých, úzkostlivost včetně subtypové úzkostné poruchy ze souboru zahrnujícího panický strach s případnou agorafobií, agorafobie, poruchy spektra nutkavého chování, sociální fóbie, specifická fóbie zahrnující neofobii, posttraumatickou stresovou poruchu, akutní stresový příznak, nebo obecnou úzkostlivostní poruchu, bipolámí poruchy, mánie, demence, včetně Alzheimerovy nemoci a multiinfarktu, na substanci závislá porucha, sexuální dysfunkce včetně předčasné ejakulace, poruchy přijímání potravy, včetně anorexia nervosa a bulimia nervosa a/nebo obezity, fibromyalgie, chronická bolest, porucha spánku včetně dyssomnie a narcolepsie, psychiatrické poruchy, jako jsou psychózy, schizofrenie nebo schizoafektivní porucha, mozkový infarkt, jako je mrtvice a mozková ischemie, poruchy centrálního nervového systému, jako je tense.
Hodí se také k léčení vedlejších účinků při léčení hypertenze, (například s α-methyldopa) a k profylaxi a léčení mozkových poruch, v endokrinologii a gynekologii, například k léčení akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorhea, premenstruačního syndromu a nežádoucí puerpereální laktace.
Tyto poruchy jsou v dalším textu označovány jako „poruchy“.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků nebo léčiv obsahujících „produkt podle vynálezu“. Farmaceutický prostředek může přídavně obsahovat obvyklé pomocné látky a/nebo nosiče.
- 17CZ 304471 B6
Produkt podle vynálezu může být tedy formulován do obvyklých forem podání, včetně perorální a parenterální formy podání. Tablety nebo kapsle jsou výhodnými formulacemi. Mohou se vyrábět způsoby obvyklého míchání a s použitím pomocných látek a nosičů, stejně jako pojiv, desintegrantů, ochucovacích a dalších činidel. Dávka odpovídá dávkování uvedenému v americkém patentovém spise 5 532 241.
Vynález se také týká použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden produkt podle vynálezu k léčení poruch.
Výhodné jsou následující prostředky:
Prostředek obsahující formu IV a formu V.
Prostředek obsahující formu IV a formu V v molámím poměru přibližně 100 ku 1 až 10 ku 1.
Farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku sestávající v podstatě ze směsi formy IV a formy V.
Farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku sestávající v podstatě ze směsi formy IV a formy V v molámím poměru přibližně 100 ku 1 až 10 ku 1.
Formulace s prodlouženým uvolňováním obsahující formu I a formu III a/nebo formu VIII, které se dává také přednost.
Vynález se také týká produktů podle vynálezu k výrobě léků k léčení a prevenci nemocí a poruch, jako jsou depresivní poruchy, deprese nezletilých, úzkostlivost, bipolámí poruchy, mánie, demence, na substanci závislá porucha, sexuální dysfunkce, poruchy přijímání potravy, obezita, fibromyalgie, chronická bolest, porucha spánku, psychiatrické poruchy, mozkový infarkt, tense, vedlejší účinky při léčení hypertense, mozkové poruchy, akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorhea, premenstruační syndrom a nežádoucí puerperální laktace.
Vynález se týká dále způsobu léčení a/nebo prevence jedné nebo několika poruch podáváním účinného a/nebo proíylaktického množství produktu podle vynálezu pacientům, kteří to potřebují.
Především patří k léčeným poruchám deprese, úzkostlivost, zvláště sociální úzkostlivost, panická porucha, obecná úzkostlivost, posttraumatický stres a/nebo nutkavá kompulsivní porucha.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících tuto polymorfní formu jako účinnou složku a použití této polymorfní formy a její formulace v léčení určitých poruch.
K léčení některých stavů může být žádoucí použít specifické kiystalové formy podle vynálezu spolu s jiným farmaceuticky účinným činidlem. Sloučenina podle vynálezu může být podávána spolu s jiným terapeutickým činidlem jako kombinovaný prostředek k společnému, oddělenému nebo následnému použití po reliéf emese. Takové kombinované prostředky mohou být například ve dvoubalíčkové formě.
Bez dalšího osobního nasazení pracovník v oboru může použít předcházejícího popisu a využít vynálezu v jeho plném rozsahu. Výhodná specifická provedení a příklady, jsou míněny pouze pro další objasnění a v žádném případě jako jakékoliv omezování vynálezu. Rovněž citovaná literatura, včetně patentové, dále objasňují vynález.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
-18CZ 304471 B6
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava formy I l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Způsob 1
Rozpustí se 1 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu v 80 ml acetonu. Teplota roztoku se nechá stoupnout 50 °C a do reakční směsi se přidá 0,5 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Míchá se po dobu dvou až tří minut, reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nastane vysrážení. Vysrážené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]—4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridacetonát formy I.
Způsob 2
Disperguje se 2,25 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu formy III ve 200 ml acetonu. Míchá se po dobu 14 dnů, vysrážené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l—[4—(5— kyanindol-3-yl)butyl]-4—(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridacetonát formy I, který vykazuje IR absorpční spektra uvedená na obr. 1 a spektrum rentgenové difrakce uvedené na obr. 12.
Příklad 2
Příprava formy II l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Způsob 1
Rozpustí se 1 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu ve 46,6 g tetrahydrofuranu a do reakční směsi se přidají 2,2 g IN kyseliny chlorovodíkové. Po vysrážení a míchání po dobu 30 se za odsávání odfiltrují vysrážené krystaly. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá monosolvát l-[4-(5-kyanindol-3yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem formy II, která vykazuje IR absorpční spektra na obr. 2 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 13.
Způsob 2
Dispergují se 3 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazmhydrochloridu formy III ve 400 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 20 dnů, vysrážené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem formy II.
-19CZ 304471 B6
Příklad 3
Příprava formy XV l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yí)piperazinhydrochloridu
Vnese se 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové do roztoku l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu v tetrahydrofuranu [200 ml] (molámí poměr zásady k tetrahydrofuranu = 1:48) při teplotě 0 °C. Míchá se po dobu 30 minut, vysrážené krystaly se odfiltrují a sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s tetrahydrofuranem formy XV, který vykazuje IR absorpční spektra uvedená na obr. 3 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 14.
Příklad 4
Příprava formy X l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Rozpustí se 8,6 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazmu v tetrahydrofuranu a do tohoto roztoku se přidá během 30 minut 19,4 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 7,4 ml vody při teplotě v rozmezí 35 až 37 °C. Míchá se po dobu pěti hodin, přičemž se produkt vysráží a odfiltruje se za odsávání. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá solvát l-[4-(5-kyanindol_3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid s tetrahydrofuranem formy X, která vykazuje spektrum rentgenové difrakce na obr. 15.
Příklad 5
Příprava formy XI l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^4—(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Dispergují se 3 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu formy IV ve 500 ml methanolu při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu -30 °C a nastane vysrážení. Krystaly se odfiltrují za odsávání při teplotě místnosti. Sušením ve vakuu do konstantní hmotnosti se získá l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yI)piperazinhydrochloridmetanolát formy XI, který vykazuje IR absorpční spektra na obr. 4 a spektrem rentgenové difrakce na obr. 16.
Příklad 6
Příprava formy XIV l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^t-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Disperguje se 3,6 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu formy III v 75 ml heptanu. Míchá se po dobu tři týdny při teplotě místnosti a za odsávání při teplotě místnosti se odfiltrují vysrážené krystaly. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá solvát l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu s n-heptanem formy XIV, který vykazuje IR absorpční spektra na obr. 5 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 17.
-20CZ 304471 B6
Příklad 7
Příprava formy V l-[4-{5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Způsob 1
Do roztoku 1 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]—4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu ve 32,6 g tetrahydrofuranu se přidá 2,1 g hmotnostně 37% kyseliny chlorovodíkové. Po míchání se za odsávání odfiltrují vysrážené krystaly. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-A—(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridhydrát formy V, který vykazuje IR absorpční spektra na obr. 6 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 18.
Způsob 2
Disperguje se 2,25 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2--karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu formy IV v 10 až 20 g vody. Míchá se po dobu 24 až 48 hodin a krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l—[4—(5— kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yI)piperazinhydrochloridhydrát formy V. Způsob 3
Disperguje se ÍOg l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]—4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazindihydrochloridu formy XIII v 1 litru vody. Míchá se po dobu 48 hodin a vytvořené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-[4-(5kyanindol-3-yl)butyl]^4-(2-karbamoylbenzoťuran-5-yl)piperazinhydrochloridhydrát formy V.
Příklad 8
Příprava formy VI l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Způsob 2
Disperguje se 10 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazindihydrochloridu formy II ve 100 ml vody. Míchá se po dobu jedné hodiny a vytvořené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]—4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridhydrát formy VI.
Příklad 9
Příprava formy VIII l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^t-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Způsob 1
Disperguje se 1 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu formy VI v 10 ml vody. Míchá se po dobu 12 hodin a vytvořené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá 1—[4—(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridhydrát formy VIII, která vykazuje IR absorpční spektra na obr. 8 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 20.
-21 CZ 304471 B6
Způsob 2
Disperguje se 10 g l-[4-<5-kyanindol-3-yl)butyl]^4-(2-karbamoylbenzofuran-5--yl)piperazinhydrochloridu formy II v 10 až 20 g vody. Míchá se po dobu jedné hodiny a vytvořené krystaly se odfiltrují. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l—[4—(5— kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridhydrát formy VIII. (Po přibližně jednohodinovém míchání se objeví forma VI jako meziprodukt, který se pak převede na formu VIII).
Příklad 10
Příprava formy IV l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Způsob 1
Sušením formy V, připravené podle příkladu 7, ve vakuu do konstantní hmotnosti při teplotě 85 až 90 °C, se získá 1 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid formy IV, která vykazuje IR absorpční spektra na obr. 9 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 21.
Způsob 2
Sušením formy XI, připravené podle příkladu 5, ve vakuu do konstantní hmotnosti při teplotě 60 °C, se získá l-[4-(5-kyanindol-3-yI)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid formy IV.
Příklad 11
Příprava formy III l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^l-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Způsob 1
Sušením formy II, připravené podle příkladu 2, ve vakuu do konstantní hmotnosti při teplotě 100 až 110 °C, se získá 1 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid formy III, která vykazuje IR absorpční spektra na obr. 10 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 22.
Příklad 12
Příprava formy VII l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-A-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Temperováním formy IV, připravené podle příkladu 10, 10 minut při teplotě 250 °C se získá 1 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid formy VII, která vykazuje IR absorpční spektra na obr. 11 a spektrum rentgenové difrakce na obr. 23.
-22CZ 304471 B6
Příklad 13
Příprava formy IX l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Způsob 1
Sušením formy VIII, připravené podle příkladu 9, ve vakuu do konstantní hmotnosti při teplotě 100 až 110 °C, se získá 1 g l-[4-(5-kyanindol-3-yI)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid formy IX, která vykazuje spektrum rentgenové difrakce na obr. 24.
Příklad 14
Příprava formy XIII l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]0-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Rozpustí se 3 g l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]0-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu ve 100 ml tetrahydrofuranu a v 10 ml 2N nebo koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Míchá se po dobu dvou až tří minut a vysrážené krystaly se odfiltrují za odsávání. Sušením ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti se získá l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]0—(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid formy XIII, která vykazuje spektrum rentgenové difrakce na obr. 25.
Příklad 15
Příprava formy XVI l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]0-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu
Způsob 1: Sušení vymrazováním
Rozpustí se 500 mg l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu forem IV, III, VII nebo IX se rozpustí ve směsi 100 ml acetonitrilu a 100 ml vody. Roztok se suší vymrazováním přes noc, čímž se získá 500 mg bílého prášku, který vykazuje spektrum rentgenové difrakce na obr. 26.
Výhoda: l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid je lépe rozpustný ve směsi rozpouštědel než v každém rozpouštědle samotném. Podobně se může sušení vymrazováním provádět v jiných směsích organických rozpouštědel mísitelných s vodou (tetrahydrofuranu, alkoholy, N-methylpyrrolidon) a vody.
Způsob 2
b) Sušení rozprašováním
Rozpustí se 500 mg l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]0-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochloridu forem IV, III, VII nebo IX se rozpustí ve směsi 100 ml acetonitrilu a 100 ml vody. Roztok se suší rozprašováním za získání formy XVI.
-23 CZ 304471 B6
Příklad 16
Hodnoty rozpustnosti forem II, III, IV, V, VI a VIII se získají potenciometrickou titrací způsob5 bem, který popsal Alex Avdeef a kol. (Pharm. Pharmacol. Commun. 4, str. 165 až 178, 1998) a
Alex Avdeef a kol. (Pharmaceutical Research 17, str. 85 až 89, 2000).
Profílovač rozpustnosti pSOLTM shromažďuje automaticky potenciometrické hodnoty, vypočte profily pH rozpustnosti a tiskne hodnoty v 0,1 pH jednotkových intervalech. Mohou se stanovit io vlastní rozpustnosti v miligramových, mikroramových a nanogramových množstvích. Zároveň se připomínají dva koncepty, Flux Factor Profile a Dose Limit Profile. Oba koncepty se řídí postupem konsistentním s Bio Pharmaceutics Classification Scheme.
Tabulka II
Hodnoty rozpustnosti
Forma I II III IV V VI VIII
0,08 0,03 0,12 0,33 0,18 0,23 0,10
Dále jsou uvedeny nej významnější píky IR spektra jednotlivých forem.
Forma I
3459 (m), 3335 (w), 3271 (m), 3252 (w), 3202 (m), 3180 (m), 3148 (m), 3039 (w), 3009 (w), 2941 (m), 2868 (m), 2847 (m), 2660 (m), 2579 (m), 2487 (w), 2451 (m), 2212 (m), 1761 (w), 1711 (s), 1673 (s), 1617 (m), 1597 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1468 (m), 1444 (m), 1423 (w), 1400 (m), 1364 (s), 1319 (w), 1302 (w), 1279 (w), 1265 (m), 1244 (w), 1225 (s), 1197 (w), 1184 (m), 1171 (m), 1136 (w), 1115 (m), 1100 (m), 1093 (sh), 1034 (w), 1013 (w), 973 (w), 956 (m), 939 (m), 925 (w), 881 (m), 864 (m), 841 (w), 832 (w), 821 (m), 801 (m), 762 (m), 738 (m), 730 (w), 689 (sh), 673 (m), 644 (m), 622 (w), 607 (w). 580 (w). 543 (w), 534 (w), 508 (m), 500 (m), 491 (m), 471 (w), 454 (w).
Forma II
3458 (m), 3424 (sh), 3348 (w), 3277 (w), 3204 (m). 3184 (m), 3036 (w),
3008 (w), 2972 (sh), 2938 (m), 2863 (m), 2659 (m), 2597 (m), 2579 (m), 2556 (m), 2459 (m), 2210 (m), 1736 (w), 1677 (s), 1618 (m), 1601 (s), 1578 (m), 1552 (sh), 1474 (m), 1446 (m), 1402 (m), 1376 (m), 1368 (m), 1320 (m), 1302 (w), 1275 (w), 1262 (m), 1250 (m), 1221 (m), 1198 (w), 1186 (m),
-24CZ 304471 B6
1169 (m), 1156 (w), 1131 (w), 1116(w), 1101 (w), 1065 (m), 1034 (w),
1011 (w), 974 (w), 955 (m), 941 (m), 925 (w), 913 (w), 881 (m), 859 (w),
833 (w), 817 (w), 809 (w), 800 (m), 762 (w), 739 (w), 694 (w), 676 (w), 640 (m), 607 (w), 583 (w), 542 (w), 506 (w), 495 (w), 455 (w).
Forma III
3460 (m), 3337 (w), 3269 (m), 3257 (m), 3177 (m), 3145 (m), 3061 (m), 3033 (m), 3001 (w), 2936 (m), 2922 (sh), 2865 (m), 2837 (w), 2787 (w), 2655 (m), 2591 (m), 2457 (m), 2218 (m), 1674 (s), 1618 (m). 1598 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1463 (m), 1453 (sh), 1445 (m), 1402 (m), 1380 (m), 1368 (m), 1356 (m), 1329 (m), 1320 (m), 1304 (w), 1284 (w), 1265 (m), 1256 (m), 1240 (m), 1226 (m), 1215 (m), 1186 (m), 1172 (m), 1124 (m), 1097 (m), 1088 (sh), 1059 (w), 1035 (w), 987 (w), 955 (m), 941 (m), 924 (w), 918 (sh), 879 (m), 853 (w), 835 (w), 809 (m), 800 (m), 784 (w), 762 (m), 736 (w), 677 (w), 659 (w), 629 (m), 608 (w), 581 (w), 544 (w), 495 (w), 478 (m), 454 (w).
Forma IV
3437 (m), 3328 (w), 3273 (w), 3030 (m), 3006 (m), 2987 (m), 2938 (m), 2915 (m), 2875 (m), 2845 (m), 2660 (m), 2459 (m), 2222 (s), 1899 (w),
1670 (s), 1602 (s), 1577 (s), 1475 (m), 1444 (s), 1370 (s), 1320 (m), 1304 (m), 1281 (m), 1275 (m), 1249 (m), 1227 (s), 1186 (m), 1162 (m), 1141 (w), 1131 (w), 1112 (m), 1099 (w), 1082 (w), 1032 (w), 971 (w), 951 (m), 942 (m), 909 (w), 881 (m), 854 (w), 822 (m), 768 (w), 733 (w), 691 (w), 660 (w), 642 (w), 628 (w), 607 (w), 581 (w), 526 (m), 502 (w), 493 (w), 471 (w), 461 (w).
Forma V
3483 (s), 3460 (s), 3222 (s), 3192 (m), 3007 (w), 2947 (m), 2864 (w), 2838 (w), 2784 (w), 2682 (m), 2606 (m), 2478 (w), 2461 (w), 2219 (m), 1669 (s), 1604 (s), 1575 (m), 1474 (m), 1461 (m), 1444 (m), 1402 (m), 1382 (m),
1371 (sh), 1362 (m), 1321 (w), 1304 (w), 1271 (m), 1263 (sh), 1247 (m), 1226 (m), 1185 (m), 1160 (m), 1137 (w), 1113 (m), 1101 (w), 1091 (w), 1082 (w), 1058 (w), 1048 (w), 1030 (w), 1008 (w), 972 (w), 954 (m), 942 (m), 917 (w), 883 (w), 857 (w), 822 (m), 815 (m), 767 (w), 739 (w), 682 (w), 661 (w), 641 (w), 624 (w), 591 (w), 583 (w), 529 (m), 499 (w).
-25CZ 304471 B6
Forma VI
3410 (s), 3334 (sh), 3271 (s), 3217 (s), 3188 (s), 3172 (s), 3032 (sh), 2938 (m), 2915 (m), 2846 (m), 2675 (m), 2581 (m), 2539 (sh), 2449 (m), 2216 (s), 1670 (s), 1603 (s), 1593 (s), 1577 (s), 1470 (m), 1444 (s), 1397 (m), 1381 (s), 1369 (sh), 1350 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1272 (m), 1247 (m), 1219 (s), 1187 (m), 1164 (m), 1132 (m), 1120 (m), 1099 (m), 1030 (w),
1008 (w), 983 (w), 960 (m), 942 (m), 920 (w), 887 (m), 854 (w), 838 (w), 815 (m), 776 (sh), 767 (w), 739 (w), 727 (sh), 677 (w), 655 (w), 635 (m), 607 (w), 542 (w), 530 (w), 499 (w), 472 (w), 426 (w).
Forma VII
3480 (sh), 3459 (s), 3166 (m), 3146 (m), 3031 (m), 3007 (m), 2926 (m). 2870 (sh), 2853 (m), 2664 (m), 2570 (m), 2540 (sh), 2460 (m), 2221 (m), 1673 (s), 1613 (sh), 1592 (s), 1578 (sh), 1552 (m), 1475 (m), 1445 (m), 1398 (m), 1366 (m), 1319 (m), 1303 (m), 1275 (m), 1248 (m), 1226 (m), 1187 (m), 1177 (m), 1161 (m), 1133 (w), 1114 (w), 1101 (w), 1033 (w),
1009 (w), 973 (w), 952 (m), 942 (m), 925 (w), 919 (w), 882 (m), 855 (w), 823 (m), 815 (m), 769 (w), 735 (w), 690 (w), 642 (m), 627 (w). 608 (w), 581 (w), 571 (w), 559. (w), 547 (w), 501 (w).
ío Forma VIII
3379 (m), 3342 (m), 3298 (m), 3234 (m), 3188 (s), 3141 (s), 3027 (w), 2938 (m), 2866 (w), 2844 (m), 2787 (w), 2729 (w), 2679 (m), 2598 (m), 2210 (s), 1658 (s), 1611 (s), 1576 (w), 1556 (m), 1472 (m), 1464 (m), 1443 (s), 1404 (s), 1385 (sh), 1369 (m), 1331 (sh), 1321 (m), 1302 (w), 1286 (w), 1264 (w), 1249 (m), 1230 (s), 1177 (m), 1162 (m), 1128 (w), 1117 (w), 1099 (w), 1084 (w), 1033 (w), 1008 (w). 971 (w), 958 (m), 941 (m), 926 (w), 917 (w), 898 (w), 882 (w), 870 (w), 857 (w), 836 (w), 826 (w), 803 (s), 767 (w), 733 (w), 687 (m), 655 (w), 641 (m), 618 (w), 599 (w), 554 (w), 535 (w), 503 (w), 493 (w), 470 (w), 439 (w).
-26CZ 304471 B6
Forma XI
3415 (s), 3290 (m), 3282 (m). 3234 (s), 3196 (s), 3176 (s), 3005 (m), 2993 (m), 2938 (m), 2849 (m), 2678 (m), 2629 (m), 2592 (m), 2473 (m), 2457 (m), 2217 (s), 1680 (s), 1673 (s), 1608 (s), 1594 (sh), 1576 (s), 1474 (m),
1457 (sh), 1440 (s), 1427 (sh), 1401 (m), 1372 (m), 1365 (m), 1354 (m),
1321 (m), 1304 (sh), 1281 (m), 1263 (w), 1247 (m), 1236 (m), 1222 (s), 1185'(m), 1175 (m), 1169 (m), 1160 (sh), 1128 (m), 1121 (m), 1100 (m),
1086 (m), 1032 (w), 1019 (w), 978 (w), 958 (m), 942 (m), 921 (w), 893 (w),
884 (m), 856 (m), 813 (m), 775 (w), 764 (w), 739 (w), 731 (w), 699 (w), 673 (m), 658 (w), 634 (m), 608 (m), 567 (m), 544 (m), 535 (w), 502 (w), 492 (w), 476 (w), 466 (w), 455 (w).
Forma XIV
3458 (s), 2923 (m), 2853 (m), 2696 (w), 2595 (w), 2456 (w), 2218 (m), 1674 (s), 1617 (m), 1598 (s), 1580 (sh), 1559 (sh), 1472 (m), 1445 (m), 1401 (m), 1383 (m), 1369 (m), 1321 (m), 1304 (w), 1263 (sh), 1240 (m), 1226 (m),
1216 (m), 1186 (m), 1169 (m), 1159 (m), 1123 (m), 1096 (m),1057 (w),
1034 (w), 986 (w), 956 (m), 941 (m), 924 (w), 883 (w), 864 (w), 853 (m),
810 (m), 801 (m), 762 (m), 735 (m), 641 (w), 629 (m), 501 (m).
ío Forma XV
3458 (s), 3281 (m), 3227 (m), 3187 (sh), 2935 (m), 2925 (sh), 2866 (w),
2701 (w), 2594 (w), 2455 (w), 2217 (m), 1675 (s), 1617 (m), 1598 (m), 1578 (m), 1472 (m), 1444 (m), 1401 (m), 1380 (m), 1369 (m). 1357 (sh), 1320 (w), 1303 (w), 1265 (m), 1241 (m), 1227 (m), 1215 (m), 1203 (w), 1186 (w), 1172 (m), 1123 (w), 1097 (w), 1087 (w), 1032 (w), 986 (w), 956 (w), 941 (m), 924 (w), 882 (w), 853 (w), 835 (w), 812 (w), 802 (w), 762 (w), 736 (w), 676 (w), 641 (w), 630 (w).
Dále se uvádějí nejrelevantnější píky Ramanova spektra jednotlivých forem se stanovenou přes 15 ností ±5 cm’1.
Forma I
3128 (m), 3071 (m), 3044 (w), 3011 (w), 2993 (m), 2975 (m), 2956 (m),
2912 (m), 2868 (m), 2849 (m), 2214 (s), 1674 (m), 1618 (m), 1594 (s), 1578 (s), 1553 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1400 (w), 1367 (m), 1347 (m), 1337 (m),
-27CZ 304471 B6
1322 (m), 1303 (m). 1282 (m), 1267 (m), 1244 (s), 1229 (m), 1184 (m),
1174 (m), 1138 (m), 1097 (m), 1052 (m), 1033 (m), 1014 (m), 974 (w), 957 (w), 940 (m), 925 (w), 914 (w), 881 (m), 836 (w), 818 (m), 794 (w), 783 (w),
767 (w), 753 (w), 729 (w), 693 (w), 674 (w), 658 (w), 644 (w), 625 (w), 608 (w), 587 (w), 581 (w), 540 (w), 503 (w), 492 (w), 477 (w), 443 (w), 438 (w),
407 (w), 380 (w), 328 (w), 298 (w), 268 (w), 252 (w), 230 (w), 211 (w).
Forma II
3128 (w), 3113 (w), 3068 (m), 3040 (w), 3031 (w), 2992 (m), 2974 (m),
2957 (m), 2905 (m), 2865 (m), 2850 (m), 2222 (m), 2210 (s), 1679 (m),
1617 (m), 1603 (s), 1579 (s), 1552 (m), 1476 (w), 1447 (m), 1404 (w), 1369 (m), 1358 (m), 1347 (m). 1323 (m), 1304 (m), 1277 (m), 1266 (m), 1245 (m), 1233 (w), 1220 (w), 1186 (m), 1176 (m), 1134 (w), 1102 (w), 1051 (m), 1033 (m), 1010 (w), 974 (w), 957 (w), 942 (m), 927 (w), 917 (w), 882 (m), 862 (w), 846 (w), 830 (m), 819 (m), 786 (w), 767 (w), 755 (w), 735 (w), 695 (w), 679 (w), 661 (w), 641 (w), 632 (w), 608 (w), 586 (w), 541 (w), 506 (w), 495 (w), 477 (w), 447 (w), 438 (w), 405 (w), 379 (w), 330 (w), 298 (w), 270 (w), 255 (w), 228 (w), 212 (m).
Forma III
3128 (w), 3087 (sh), 3061 (m), 2995 (m), 2984 (m), 2966 (m), 2957 (m). 2939 (m), 2916 (m), 2867 (m), 2790 (w), 2220 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1595 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1476 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1376 (w), 1352 (m), 1328 (m), 1303 (m), 1285 (m), 1272 (m), 1266 (m), 1247 (s), 1228 (w),
1215 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 957 (m), 942 (m), 924 (m),-884 (m), 858 (w), 839 (m), 826 (m), 783 (w), 752 (w), 731 (w), 702 (w), 678 (w), 659 (w). 628 (w). 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 444 (w), 409 (m), 367 (w), 352 (w), 328 (w), 285 (w), 264 (w), 249 (w), 212 (m).
Forma IV
3160 (w), 3145 (w), 3109 (m), 3073 (m), 3008(w), 2987 (m), 2973 (m), 2959 (w), 2936 (w), 2910 (m), 2870 (w), 2849 (m), 2797 (w), 2226 (s), 1665 (w), 1622 (m), 1588 (s), 1549 (m), 1478 (m), 1445 (m), 1410 (w), 1355 (m),
1346 (m), 1322 (m), 1277 (m), 1252 (m), 1189 (m), 1144 (w), 1116 (m), 1049 (w), 1034 (w), 1005 (w), 973 (w), 943 (m), 927 (w), 916 (w), 883 (m),
-28CZ 304471 B6
831 (m), 817 (w), 770 (w), 757 (w), 736 (w), 695 (w), 685 (w), 661 (w), 642 (w), 628 (w), 610 (w), 587 (w), 536 (w), 504 (w), 493 (w), 475 (w), 460 (w), 439 (w), 409 (w), 390 (w), 344 (w), 317 (w), 277 (w), 248 (w), 223 (w).
Forma V
3112 (w), 3091 (m), 3074 (m), 3028 (w), 3004 (w), 2081 (m), 2933 (w),
2919 (m), 2866 (w), 2841 (w), 2787 (w), 2222 (s), 1663 (w), 1618 (m), 1607 (m), 1577 (s), 1552 (m), 1478 (m), 1440 (m), 1406 (w), 1381 (m), 1358 (m), 1342 (m), 1321 (m), 1307 (m), 1276 (m), 1252 (m), 1235 (m), 1189 (m), 1143 (w), 1105 (w), 1092 (w), 1052 (w), 1012 (w), 974 (w), 944 (m), 927 (w), 918 (w), 885 (m), 860 (w), 847 (w), 830 (m), 771 (m), 757 (w), 736 (w), 696 (w), 684 (w), 660 (w), 642 (w), 626 (w), 610 (w), 583 (w), 541 (m), 501 (w), 478 (w), 441 (w), 410 (w), 381 (w), 323 (w), 302 (w), 282 (w), 239 (w), 226 (w).
Forma XI
3133 (m), 3094 (w), 3078 (m), 3060 (m), 3004 (w), 2989 (m), 2968 (m), 2943 (m), 2923 (w), 2897 (m), 2871 (w), 2852 (w), 2835 (w), 2221 (s), 1676 (m), 1613 (s), 1578 (s), 1544 (m), 1473 (m), 1447 (m), 1424 (m), 1401 (w), 1375 (m), 1353 (m), 1342 (m), 1325 (m), 1302 (m), 1279 (m), 1264 (m), 1246 (m), 1233 (m), 1222 (w), 1197 (w), 1186 (w), 1171 (m), 1130 (w),
1102 (w), 1078 (m), 1049 (w), 1018 (w), 983 (w), 959 (w), 942 (m), 923 (m), 886 (m), 857 (w), 838 (m), 817 (m), 765 (w), 749 (w). 733 (w), 698 (w), 673 (w), 658 (w), 634 (w), 627 (w), 609 (w), 566 (w), 546 (w), 535 (w), 503 (w), 492 (w), 481 (w), 467 (w), 440 (w), 432 (w), 406 (m), 366 (w), 354 (w), 327 (w), 285 (w), 241 (w).
Forma XIV
3128 (w), 3061 (m), 3002 (m), 2995 (m), 2983 (w), 2966 (m), 2957 (m), 2938 (m), 2914 (m), 2867 (m), 2219 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1596 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1374 (w), 1352 (m), 1329 (w). 1322 (w), 1303 (m), 1285 (m), 1273 (m), 1265 (m), 1247 (m), 1228 (w), 1216 (w), 1204 (w), 1187 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w),
1034 (w), 989 (w), 958 (w), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 840 (m), 825 (w), 782 (w), 752 (w), 732 (w), 701 (w), 678 (w), 657 (w), 629 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 536 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 443 (w),
-29CZ 304471 B6
409 (m), 397 (w), 367 (w), 328 (w), 319 (w), 286 (w), 265 (w), 248 (w), 212 (w).
Tabulka III
Hodnoty obrazců práškové rentgenové difrakce XRD polymorfních forem (pro hodnocení se použilo 10 charakteristických píků každého polymorfu). Přístroj XRD je nastaveno pro 2Theta ± 0,1)
Forma I
No. d (touto) 20 l/lo
1 8,501 10,40 21
2 7,898 11,19 17
3 6,606 13,39 31
4 6,532 13,54 25
5 6,416 13,79 26
6 5,590 15,84 28
7 4,210 21,09 63
8 3,761 23,64 18
9 3,632 24,49 100
10 3,452 25,79 26
Forma II
No. d(nmx10) 20 l/lo
1 8,426 10,49 29
2 7,541 11,73 25
3 6,742 13,12 41
4 6,119 14,46 33
5 5,455 16,24 39
6 4,592 19,32 30
7 4,425 20,05 26
8 4,083 21,75 54
9 3,782 23,50 100
10 3,380 26,35 37
-30CZ 304471 B6
Forma III
No. d (nmx10) 2Θ IA,
1 15,165 5,82 32
2 8,034 11,00 27
3 5,944 14,89 27
4 5,224 16,96 23
5 5,089 17,41 15
6 4,932 17,97 18
7 4,195 21,16 23
8 4,029 22,05 35
9 3,520 25,28 100
10 3,181 28,03 16
Forma IV
No. d (nmx10) 2Θ ΙΛ.
1 9,732 9,08 22
2 6,885 12,85 10
3 6,102 14,50 22
4 5,246 16,89 9
5 4,695 18,89 100
6 4,344 20,43 20
7 4,088 21,72 12
8 3,615 24,61 67
9 3,258 27,35 17
10 3,164 28,18 12
Forma V
No. d (nmx10) 2Θ l/l„
1 9,466 9,34 14
2 8,166 10,83 15
3 6,807 13,00 20
4 6,569 13,47 12
5 4,742 18,70 16
6 4,563 19,44 100
7 4,416 20,09 32
8 4,231 20,98 12
9 3,503 25,41 64
10 3,408 26,13 14
-31 CZ 304471 B6
Forma VI
No. d (nmx10) 2Θ l/lo
1 9,762 9,05 29
2 8,841 10,00 17
3 6,780 13,05 52
4 4,250 20,89 42
5 4,177 21,26 100
6 3,888 22,85 37
7 3,846 23,11 20
8 3,766 23,61 41
9 3,724 23,87 17
10 3,594 24,76 20
Forma VII
No. d (nmx10) 2Θ l/l0
1 8,472 10,43 18
2 6,336 13,97 10
3 5,476 16,17 10
4 4,893 18,12 9
5 4,664 19,01 100
6 4,236 20,96 30
7 3,676 24,19 10
8 3,609 24,65 71
9 3,561 24,99 8
10 3,071 29,05 16
Forma VIII
No. d (nmx10) 2Θ l/l0
1 7,656 11,55 18
2 6,672 13,26 34
3 6,538 13,53 20
4 5,721 15,48 20
5 5,244 16,89 54
6 4,700 18,87 25
-32CZ 304471 B6
7 4,475 19,82 45
8 4,330 20,49 34
9 3,745 23,74 100
10 3,240 27,50 20
Forma IX
No. d (nmx10) 20 IZlo
1 7,044 12,56 31
2 6,712 13,18 22
3 5,487 16,14 40
4 5,218 16,98 30
5 4,897 18,10 46
6 4,714 18,81 42
7 4,445 19,96 67
8 3,554 25,04 100
9 3,333 26,72 32
10 3,173 28,10 31
Forma X
No. d (nmx10) 2Θ l/U
1 15,817 5,58 31
2 9,123 9,69 23
3 8,280 10,68 27
4 7,953 11,12 28
5 6,561 13,48 42
6 6,440 13,74 36
7 5,507 16,08 35
8 4,167 21,30 98
9 4,132 21,49 49
10 3,576 24,88 100
-33 CZ 304471 B6
Forma XI
No. d (nmx10) 2Θ l/lo
1 10,348 8,54 39
2 7,077 12,50 25
3 6,717 13,17 28
4 4,778 18,56 23
5 4,599 19,28 34
6 4,490 19,76 100
7 4,239 20,94 51
8 4,186 21,21 18
9 3,504 25,40 66
10 3,391 26,26 69
Forma XIII
No. d (nmx10) 2Θ l/lo
1 6,579 13,45 85
2 6,121 14,46 63
3 5,424 16,33 28
4 5,047 17,56 47
5 4,884 18,15 21
6 4,344 20,43 64
7 4,301 20,63 25
8 4,181 21,24 100
9 3,414 26,08 45
10 3,145 28,36 23
Forma XIV
No. d (nmx10) 2Θ l/10
1 15,012 5,88 29
2 7,980 11,08 20
3 5,182 17,10 24
4 4,886 18,14 100
5 4,189 21,19 20
6 3,999 22,21 24
7 3,494 25,47 64
8*
9‘
10*
* další píky vykazující intenzity menší než 3x šum
-34CZ 304471 B6
Fomra XV
No. d (nmx10) 20 IZlo
1 16,422 5,38 27
2 9,225 9,58 55
3 8,281 10,68 38
4 6,430 13,76 66
5 5,541 15,98 44
6 3,985 22,29 65
7 3,782 23,50 43
8 3,592 24,77 60
9 3,389 26,28 100
10 3,358 26,52 30
Forma XVI
No. d (nmx10) 20 l/l0
1 11,249 7,85 36
2 10,139 8,71 46
3 8,348 10,59 100
4 4,555 19,47 31
5 4,201 21,13 51
6 3,955 22,46 50
7 3,749 23,72 40
8 3,629 24,51 87
9 3,325 26,79 44
10 2,817 31,74 44
Průmyslová využitelnost
Krystalické modifikace l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]A-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)pipe razinhydrochloridu, krystalické modifikace l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]A-(2-karbamoyl benzofuran-5-yl)piperazindihydrochloridu a amorfní l-[4—(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-kar bamoylbenzofuran-5-yl)piperazinhydrochlorid vhodné zvláště pro přípravu pevné formy léčiv.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Sloučenina, kterou je l-[4-(5”kyanindol-3-yl)butyl]-4-(
  2. 2-karbamoylbenzofuran-5yl)piperazin hydrochlorid anhydrát v krystalické formě IV, která má následující XRD data:
    č. d (nm) 2Θ I/Io 1 0,9732 9,08 22 2 0,6885 12,85 10 3 0,6102 14,50 22 4 0,5246 16,89 9 5 0,4695 18,89 100 6 0,4344 20,43 20 7 0,4088 21,72 12 8 0,3615 24,61 67 9 0,3258 27,35 17 10 0,3164 28,18 12
    ío 2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje sušení formy V l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid monohydrátu majícího následující XRD data:
    č. d (nm) 2Θ I/Io 1 0,9466 9,34 14 2 0,8166 10,83 15 3 0,6807 13,00 20 4 0,6569 13,47 12 5 0,4742 18,70 16 6 0,4563 19,44 100 7 0,4416 20,09 32 8 0,4231 20,98 12 9 0,3503 25,41 64 10 3,408 26,13 14
    za vakua při teplotě 85 až 90 °C.
  3. 3. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje sušení formy XI l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]^k(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin
    20 hydrochlorid monomethanolátu majícího následující XRD data:
    -36CZ 304471 B6
    č. d (nm) 2Θ I/Io 1 1,0348 8,54 39 2 0,7077 12,50 25 3 0,6717 13,17 28 4 0,4778 18,56 23 5 0,4599 19,28 34 6 0,4490 19,76 100 7 0,4239 20, 94 51 8 0,4186 21,21 18 9 0,3504 25,40 66 10 0,3391 26,26 69
    při teplotě 55 až 65 °C.
  4. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více pomocných látek a/nebo nosičů.
  6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že dále obsahuje formu V definovanou v nároku 2.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu definovanou v nároku 1 a formu V definovanou v nároku 2 při molámím poměru 100 : 1 až 10 : 1.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 4 až 7 pro použití na léčení nebo prevenci depresivních poruch, úzkostlivosti, bipolámích poruch, mánie, demence, na látce závislých poruch, sexuálních dysfunkcí, poruchy přijímání potravy, obezity, fibromyalgie, poruch spánku, psychiatrických poruch, infarktu mozku, tense, vedlejších účinků při léčení hypertense, mozkových poruch, chronické bolesti, akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorhey, premenstruačního syndromu a nežádoucí puerperální laktace.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 4 až 7 pro použití na léčení nebo prevenci velkých depresivních poruch, dysthymických poruch nebo adolescentní deprese.
  10. 10. Použití sloučeniny definované v nároku 1 pro výrobu léčiva na léčení nebo prevenci depresivních poruch, úzkostlivosti, bipolámích poruch, mánie, demence, na látce závislých poruch, sexuálních dysfunkcí, poruchy přijímání potravy, obezity, fibromyalgie, poruch spánku, psychiatrických poruch, infarktu mozku, tense, vedlejších účinků při léčení hypertense, mozkových poruch, chronické bolesti, akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorhey, premenstruačního syndromu a nežádoucí puerperální laktace.
  11. 11. Použití sloučeniny definované v nároku 1 pro výrobu léčiva na léčení nebo prevenci velkých depresivních poruch, dysthymických poruch nebo adolescentní deprese.
    -37CZ 304471 B6
  12. 12. Sloučenina definovaná v nároku 1 pro použití jako léčivo na léčení nebo prevenci depresivních poruch, úzkostlivosti, bipolámích poruch, mánie, demence, na látce závislých poruch, sexuálních dysfunkcí, poruchy přijímání potravy, obezity, fibromyalgie, poruch spánku, psychiatrických poruch, infarktu mozku, tense, vedlejších účinků při léčení hypertense, mozkových po5 ruch, chronické bolesti, akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorhey, premenstruačního syndromu a nežádoucí puerperální laktace.
  13. 13. Sloučenina definovaná v nároku 1 pro použití jako léčivo na léčení nebo prevenci velkých depresivních poruch, dysthymických poruch nebo adolescentní deprese.
CZ2004-26A 2001-06-19 2002-06-05 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid anhydrát v krystalické formě IV, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ304471B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01113647 2001-06-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200426A3 CZ200426A3 (cs) 2004-04-14
CZ304471B6 true CZ304471B6 (cs) 2014-05-21

Family

ID=8177643

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2013-141A CZ305220B6 (cs) 2001-06-19 2002-06-05 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid monohydrát v krystalické formě V, způsoby jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem
CZ2004-26A CZ304471B6 (cs) 2001-06-19 2002-06-05 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid anhydrát v krystalické formě IV, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2013-141A CZ305220B6 (cs) 2001-06-19 2002-06-05 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid monohydrát v krystalické formě V, způsoby jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem

Country Status (30)

Country Link
US (15) US7381726B2 (cs)
EP (1) EP1397357B9 (cs)
JP (3) JP4624667B2 (cs)
KR (1) KR20040012922A (cs)
CN (2) CN100384841C (cs)
AR (1) AR034595A1 (cs)
AT (1) ATE437871T1 (cs)
AU (1) AU2002320822B2 (cs)
BR (1) BR0210495A (cs)
CA (16) CA2782862A1 (cs)
CY (1) CY1109447T1 (cs)
CZ (2) CZ305220B6 (cs)
DE (1) DE60233133D1 (cs)
DK (1) DK1397357T3 (cs)
EC (1) ECSP044943A (cs)
EE (1) EE05454B1 (cs)
ES (1) ES2330314T3 (cs)
HK (2) HK1066003A1 (cs)
HU (1) HU229601B1 (cs)
IL (2) IL159426A0 (cs)
MX (1) MXPA03011723A (cs)
MY (1) MY151087A (cs)
NZ (1) NZ530642A (cs)
PL (1) PL208708B1 (cs)
PT (1) PT1397357E (cs)
RU (1) RU2303598C2 (cs)
SK (2) SK288334B6 (cs)
UA (1) UA76758C2 (cs)
WO (1) WO2002102794A2 (cs)
ZA (1) ZA200400329B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA76758C2 (uk) * 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
DE10326939A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE10326940A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
EP2688884A1 (en) 2011-03-20 2014-01-29 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation
CN102219783B (zh) * 2011-05-05 2013-07-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮及其组合物
WO2013078361A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride
WO2013088373A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
US9969721B2 (en) 2012-04-12 2018-05-15 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form
WO2013156935A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride
WO2013164794A1 (en) * 2012-05-04 2013-11-07 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride
WO2013168126A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Dr.Reddys Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base
WO2013175361A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
CN102702180A (zh) * 2012-05-25 2012-10-03 吉林三善恩科技开发有限公司 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法
US8835635B2 (en) * 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms
WO2013182946A2 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
EP2861586A4 (en) 2012-06-13 2015-11-11 Apotex Inc FORMS OF VILAZODONE AND METHODS OF PREPARATION THEREOF
WO2014028473A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Assia Chemical Industries Ltd. New salts of vilazodone and solid state forms thereof
WO2014049609A2 (en) * 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Novel salts of vilazodone
WO2014049612A2 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Msn Laboratories Limited Processes and polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl) butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide and its salts
WO2014064715A2 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof
CN103772368B (zh) * 2012-10-24 2016-08-03 杭州和泽医药科技有限公司 盐酸维拉佐酮iv晶型的制备方法及其应用
CN103772367B (zh) * 2012-10-24 2016-05-25 杭州和泽医药科技有限公司 盐酸维拉佐酮v晶型的制备方法及其应用
WO2014087428A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of vilazodone and intermediates thereof
CN102977083A (zh) * 2012-12-17 2013-03-20 南京海纳医药科技有限公司 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法
WO2014178013A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Ranbaxy Laboratories Limited Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards
IN2013MU02001A (cs) 2013-06-12 2015-05-29 Lupin Ltd
EP2824104A1 (en) 2013-07-12 2015-01-14 Sandoz AG Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride
WO2015019237A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone
WO2015019256A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof
WO2015037010A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Symed Labs Limited Preparation of vilazodone hydrochloride crystalline form iv
CN104610238A (zh) * 2013-11-01 2015-05-13 北京英科博雅科技有限公司 一种维拉佐酮盐酸盐iii晶型新的制备方法
ITMI20131839A1 (it) * 2013-11-06 2015-05-07 Dipharma Francis Srl Co-cristallo di un farmaco antidepressivo
WO2015102019A2 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide hydrochloride
CN105017233A (zh) * 2014-04-23 2015-11-04 天津药物研究院 一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用途
CN105820157B (zh) * 2015-01-09 2021-05-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸维拉佐酮晶型及其制备方法
CN106518854A (zh) * 2016-09-21 2017-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种盐酸维拉佐酮晶型ⅳ的制备方法
TR201702104A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
TR201702103A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari
CN107098889A (zh) * 2017-03-17 2017-08-29 北京万全德众医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮药物晶型ⅲ的制备方法
CN109503560A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮ⅺ晶型的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532241A (en) * 1993-09-30 1996-07-02 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Piperidines and piperazines
US5723614A (en) * 1995-04-20 1998-03-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzofurans
WO2000072832A2 (en) * 1999-05-27 2000-12-07 Merck Patent Gmbh Novel use of 1-[4-(cyanoindol-3yl)butyl]-4-(carbamoyl-benzofuran-5yl)-piperazine and its physiologically acceptable salts

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US532241A (en) * 1895-01-08 Computing-machine
US1294526A (en) * 1917-09-21 1919-02-18 Gerhard Nicolaas Vis Manufacture of sodium carbonate and ammonium sulfate from bisulfate of soda.
US5521241A (en) * 1994-08-30 1996-05-28 W. R. Grace & Co.-Conn. Styrene copolymer-based plastisol containing glycidyl methacrylate
WO2002006153A1 (en) 2000-07-13 2002-01-24 Hydrogen Energy America Llc Method and apparatus for controlled generation of hydrogen by dissociation of water
UA76758C2 (uk) * 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину
US7384020B2 (en) * 2006-06-30 2008-06-10 Amtek System Co., Ltd. Supporting frame structure

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532241A (en) * 1993-09-30 1996-07-02 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Piperidines and piperazines
US5723614A (en) * 1995-04-20 1998-03-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzofurans
WO2000072832A2 (en) * 1999-05-27 2000-12-07 Merck Patent Gmbh Novel use of 1-[4-(cyanoindol-3yl)butyl]-4-(carbamoyl-benzofuran-5yl)-piperazine and its physiologically acceptable salts

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Drugs of the Future 2001, 26(3), str. 247-252; XP009035003 *

Also Published As

Publication number Publication date
US7381726B2 (en) 2008-06-03
JP5411734B2 (ja) 2014-02-12
EP1397357A2 (en) 2004-03-17
JP2010132688A (ja) 2010-06-17
US8236804B2 (en) 2012-08-07
US20150080411A1 (en) 2015-03-19
ZA200400329B (en) 2005-06-29
MY151087A (en) 2014-04-15
HU229601B1 (en) 2014-02-28
ECSP044943A (es) 2004-02-26
CA2782791A1 (en) 2002-12-27
WO2002102794A3 (en) 2003-02-20
US20040147528A1 (en) 2004-07-29
US20170182037A1 (en) 2017-06-29
NZ530642A (en) 2006-09-29
PL208708B1 (pl) 2011-05-31
US7834020B2 (en) 2010-11-16
CA2782521A1 (en) 2002-12-27
CN1516699A (zh) 2004-07-28
CA2782862A1 (en) 2002-12-27
US8921375B2 (en) 2014-12-30
CN101139345B (zh) 2012-07-11
US8318744B2 (en) 2012-11-27
HUP0400236A2 (hu) 2004-06-28
CZ200426A3 (cs) 2004-04-14
US7981894B2 (en) 2011-07-19
US20100016332A1 (en) 2010-01-21
CA2782623A1 (en) 2002-12-27
CA2782517A1 (en) 2002-12-27
CA2782519A1 (en) 2002-12-27
CA2782515A1 (en) 2002-12-27
US20110294824A1 (en) 2011-12-01
US20110183994A1 (en) 2011-07-28
DE60233133D1 (de) 2009-09-10
JP5714824B2 (ja) 2015-05-07
US20110294825A1 (en) 2011-12-01
HK1066003A1 (en) 2005-03-11
US20140024658A1 (en) 2014-01-23
UA76758C2 (uk) 2006-09-15
US20140275115A1 (en) 2014-09-18
US20210251986A1 (en) 2021-08-19
US8673921B2 (en) 2014-03-18
CN100384841C (zh) 2008-04-30
US20110190317A1 (en) 2011-08-04
IL159426A (en) 2011-12-29
PT1397357E (pt) 2009-11-03
SK288162B6 (sk) 2014-03-04
KR20040012922A (ko) 2004-02-11
US9624204B2 (en) 2017-04-18
RU2004100824A (ru) 2005-06-20
RU2303598C2 (ru) 2007-07-27
CA2782628A1 (en) 2002-12-27
CZ305220B6 (cs) 2015-06-17
CA2782865A1 (en) 2002-12-27
AR034595A1 (es) 2004-03-03
JP4624667B2 (ja) 2011-02-02
WO2002102794A2 (en) 2002-12-27
SK288334B6 (sk) 2016-02-02
EP1397357B9 (en) 2009-11-18
CY1109447T1 (el) 2014-08-13
HUP0400236A3 (en) 2010-06-28
DK1397357T3 (da) 2009-10-05
CA2451028A1 (en) 2002-12-27
CA2451028C (en) 2012-07-17
CA2683040C (en) 2012-09-25
CA2782761A1 (en) 2002-12-27
IL159426A0 (en) 2004-06-01
CA2683040A1 (en) 2002-12-27
CA2782494A1 (en) 2002-12-27
US8193195B2 (en) 2012-06-05
MXPA03011723A (es) 2004-03-19
HK1116165A1 (cs) 2008-12-19
CA2782615A1 (en) 2002-12-27
JP2010132687A (ja) 2010-06-17
CA2782857A1 (en) 2002-12-27
AU2002320822B2 (en) 2007-11-15
CN101139345A (zh) 2008-03-12
EE200400019A (et) 2004-04-15
EE05454B1 (et) 2011-08-15
US20130102616A1 (en) 2013-04-25
EP1397357B1 (en) 2009-07-29
US20110312971A1 (en) 2011-12-22
ATE437871T1 (de) 2009-08-15
SK162004A3 (en) 2004-04-06
PL364576A1 (en) 2004-12-13
CA2782868A1 (en) 2002-12-27
JP2004534803A (ja) 2004-11-18
US8927552B2 (en) 2015-01-06
US20190343831A1 (en) 2019-11-14
US20090023749A1 (en) 2009-01-22
ES2330314T3 (es) 2009-12-09
BR0210495A (pt) 2004-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304471B6 (cs) 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid anhydrát v krystalické formě IV, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
AU2002320822A1 (en) Polymorphic forms of 1-&#39;4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220605