CN102702180A - 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法。该药物共晶是以维拉佐酮作为药物活性成分，以糖精为前驱体；四个维拉佐酮分子和四个糖精分子组成维拉佐酮有机药物共晶的基本结构单元，维拉佐酮分子和糖精分子通过氢键在X、Y和Z方向上伸展构成维拉佐酮有机药物共晶的三维网络结构；药物共晶的空间群为单斜晶系，其轴长a=11.0269～11.1269，b=18.3006～18.4006，c=15.4106～15.4106，轴角α=89.950°～90.050°，β=100.631°～100.731°，Y=89.950°～90.050°。本发明药物共晶新晶相的形成既保留了药物本身的药理性质，又为修饰药物的物理化学性质例如熔点、稳定性、溶解度、分散速率等进一步提高药效和生物利用度提供了可能。

Description

一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法。

背景技术

1894年，德国E.Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了“锁-钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了“超分子”一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了“超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”，而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。具有特定结构和基团的分子按照特定的可以预期的方式自发地组装成为具有特定功能的超分子结构。对分子、超分子自组装的理解和操控能力正不断进步，通过对功能材料和分子等的设计和制备，分子、超分子、自组装领域正不断涌现新的典范。通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。

依据晶体工程学为指导，以分子间氢键或非共价键相互作用为基础而形成分子聚集体的超分子化学，在与材料科学、物理科学、生物科学、生命科学、环境科学、信息技术科学、医药学、纳米科学以及其他各学科的交叉融合中，逐步发展成为21世纪新概念和新技术的重要源头之一。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。晶体工程学的广泛应用，通过非共价键相互作用，从分子水平上对功能材料和分子进行控制和操纵，以制备和组装具有预定结构的分子构筑并进一步达到预期功能和应用。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。

对于药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。由于氢键具有选择性、方向性且强度适中等性质，所以当改变外界溶剂或者氢键个数时，可以很好的控制氢键的强度。这种灵活性使其在晶体工程学中具有广泛的应用，可以用来控制分子取向。同时氢键或其它非共价键存在于分子结构中，分子本身的一些性质不会发生变化，也不会破坏分子内部的共价键。当我们将氢键的这些优越性质应用在连接药物分子时，就可以达到修饰药物分子性质的目的，同时可以在更大程度上形成新的晶相。氢键的形成在保留药物本身的药理性质的同时，达到了修饰药物的物理化学性质的目的。API的结晶形式对其药物理化性质有很大的影响，包括溶解性、稳定性、分散速率、代谢稳定性和生物利用度等。

有机药物共晶之所以对制药工业有很大的吸引力在于它提供了一种不需要破坏和产生共价键就能够达到修饰药物活性成分（API）的物理或化学性质的机会。通过对有机药物共晶的物理性质的详细研究之后表明，它确实与纯的药物活性成分的性质存在一定程度上的差异，对于API，由于很多都带有能够形成氢键的官能团，具有很强的形成氢键或方向性的非共价键的能力，大部分药物分子或离子也都有包含外部分子识别位置，意味着它们倾向于形成多晶型和溶剂化物，但是也正是因为这些官能团的存在，使得它们成为形成有机药物共晶的理想选择。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型结构的维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。

本发明所选用原料药维拉佐酮作为药物活性成分（API），以糖精为前驱体（cocrystal former），从而得到一种新型结构的有机药物共晶。

本发明中用到的药物活性成分为维拉佐酮，化学名称为1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-（2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基）-哌嗪，分子式为C₂₆H₂₇N₅O₂，其结构式如a所示。发明中用到的共晶前躯体为糖精，分子式为C₇H₅O₃NS，其结构式如b所示。

其晶体结构简单概括如下：四个维拉佐酮分子和四个糖精分子组成维拉佐酮有机药物共晶的基本结构单元，维拉佐酮分子和糖精分子通过氢键在X、Y和Z方向上伸展构成维拉佐酮有机药物共晶的三维网络结构；X方向上，维拉佐酮分子中氨基上的H原子作为氢键给体与糖精分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Y方向上，维拉佐酮分子中氨基上的H原子作为氢键给体与糖精分子中磺酸基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Z方向上，维拉佐酮分子中嘧啶环上的N原子作为氢键受体与糖精分子中N上的H原子作为氢键给体形成氢键。

本发明制备得到的维拉佐酮有机药物共晶的空间群为单斜晶系，其轴长a=11.0269～11.1269，b=18.3006～18.4006，c=15.4106～15.4106，轴角α=89.950°～90.050°，β=100.631°～100.731°，Y=89.950°～90.050°。

本发明所述的维拉佐酮有机药物共晶以乙醇为溶剂，采用回流-挥发的方法制备得到。由于所选用的有机溶剂的沸点较低，故在回流过滤后溶剂挥发的过程中即有晶体析出。其步骤如下：

(1)将质量比1：5～1：10的维拉佐酮和糖精、5ml～10ml乙醇一并置于单口圆底烧瓶中，反应体系中固相含量为5.5～6.0mg/ml；

(2)在单口圆底烧瓶上架好回流装置，升高反应体系的温度至85～95℃，开始回流，回流反应1.5～3.0小时；

(3)停止反应后将反应粗产物过滤，滤出不溶物，将滤液置于透明玻璃小瓶中于室温环境下放置12～24小时，透明玻璃小瓶底部有无色块状晶体析出，即维拉佐酮有机药物共晶。

本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：

1、共晶结构由布鲁克Apex||CCD X-射线单晶衍射仪测定，全称BrukerSMART-APEX CCD Diffractometer；

2、X-Ray DIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为XRD-6000，Cu-Kα

管电压40kV，管电流30mA，扫描速度8°/min。

该原料药维拉佐酮，于2011年1月21日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成年中重度抑郁症。维拉佐酮属5-HT1A部分激动剂和SSRI双重活性药物，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。虽然用于治疗抑郁症与精神分裂症的非典型精神神经系统药物具有巨大用药市场和开发前景，但目前临床使用的药物制剂剂型存在着巨大的不足之处，而剂型的缺陷则制约着该类药物的进一步开发和广泛的临床应用。维拉佐酮由PGxHealth，New Haven，Conn生产，目前在我国尚未上市。有机药物晶体的多态性在制药工业中特别常见，不同晶形意味着不同的药效，对于这种药物，提高晶体的定向制备必然会提高单位药量的药效，晶体工程学提供的这种定向的设计和合成为改善药物性质提供了指导方向。同时，通过氢键或其它方向性的非共价键方式连接药物分子和能够修饰药物分子性质的辅助分子，形成新的晶相既保留了药物本身的药理性质，又为修饰药物的物理化学性质例如熔点、稳定性、溶解度、分散速率等进一步提高药效和生物利用度提供了可能。

附图说明

图1：维拉佐酮有机药物共晶结构单元示意图；

如图所示，四个维拉佐酮分子1和四个糖精分子2组成维拉佐酮有机药物共晶的基本结构单元，维拉佐酮分子和糖精分子通过氢键在X、Y和Z方向上伸展构成维拉佐酮有机药物共晶的三维网络结构；X方向上，维拉佐酮分子中氨基上的H原子作为氢键给体与糖精分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Y方向上，维拉佐酮分子中氨基上的H原子作为氢键给体与糖精分子中磺酸基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Z方向上，维拉佐酮分子中嘧啶环上的N原子作为氢键受体与糖精分子中N上的H原子作为氢键给体形成氢键。

图2：维拉佐酮有机药物共晶的XRD谱图；

如图所示，从合成的该共晶的X-射线衍射谱峰中可以看出在7.449°、8.070°、11.542°、13.152°、16.992°、18.210°、21.797°和23.407°出现一系列特征峰。

具体实施方式

下面应用实施例对本发明作进一步的阐述，维拉佐酮有机药物共晶制备的实验具体过程如下：

实施例1：

使用维拉佐酮和糖精合成有机药物共晶：

称量：

反应物维拉佐酮：糖精=1：5质量比投料。用分析天平分别准确称取维拉佐酮和糖精5.000和25.00mg，置于25ml单口圆底烧瓶中；

原料药的溶解：

用5ml移液管准确量取5ml乙醇，置于上述单口圆底烧瓶中，室温搅拌。

回流-挥发热法：

放入磁力搅拌子于上述溶解均匀的药品的单口圆底烧瓶中，在单口圆底烧瓶上架好回流装置，回流时间为2h，回流温度90℃，开启冷凝水。

回流后将粗产物过滤，滤液置于20ml透明玻璃小瓶中，用锡箔纸盖好，室温下放置。随着溶剂缓慢挥发，20小时后有无色透明块状晶体析出，待晶体析出完全，称重为10.00mg，即为本发明所述的维拉佐酮有机药物共晶。

Claims (2)

1.一种维拉佐酮有机药物共晶，其特征在于：该药物共晶是以维拉佐酮作为药物活性成分，以糖精为前驱体；四个维拉佐酮分子和四个糖精分子组成维拉佐酮有机药物共晶的基本结构单元，维拉佐酮分子和糖精分子通过氢键在X、Y和Z方向上伸展构成维拉佐酮有机药物共晶的三维网络结构；X方向上，维拉佐酮分子中氨基上的H原子作为氢键给体与糖精分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Y方向上，维拉佐酮分子中氨基上的H原子作为氢键给体与糖精分子中磺酸基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Z方向上，维拉佐酮分子中嘧啶环上的N原子作为氢键受体与糖精分子中N上的H原子作为氢键给体形成氢键；药物共晶的空间群为单斜晶系，其轴长a=11.0269～11.1269，b=18.3006～18.4006，c=15.4106～15.4106，轴角α=89.950°～90.050°，β=100.631°～100.731°，Y=89.950°～90.050°。

2.权利要求1所述的维拉佐酮有机药物共晶的制备方法，其步骤如下：

(1)将质量比1：5～1：10的维拉佐酮和糖精、5ml～10ml乙醇一并置于单口圆底烧瓶中，反应体系中固相含量为5.5～6.0mg/ml；

(2)在单口圆底烧瓶上架好回流装置，升高反应体系的温度至85～95℃，开始回流，回流反应1.5～3.0小时；

(3)停止反应后将反应粗产物过滤，滤出不溶物，将滤液置于透明玻璃小瓶中于室温环境下放置12～24小时，透明玻璃小瓶底部有无色块状晶体析出，即维拉佐酮有机药物共晶。

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