CN103044307A

CN103044307A - 以2,4-二羟基苯甲酸为前驱体的吡拉西坦药物共晶及其制备方法

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Publication number: CN103044307A
Application number: CN2013100283523A
Authority: CN
Inventors: 罗亚楠; 张婷; 苏红敏
Original assignee: JILIN SANSHANEN TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: JILIN SANSHANEN TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2013-01-24
Filing date: 2013-01-24
Publication date: 2013-04-17

Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种吡拉西坦药物共晶及其制备方法。本发明制备得到的吡拉西坦药物共晶空间群为单斜晶系，一个吡拉西坦分子1和一个2，4-二羟基苯甲酸分子2通过氢键结合在一起构成吡拉西坦药物共晶的基本结构单元，其中2，4-二羟基苯甲酸分子羟基上的O原子作为氢键给予体，吡拉西坦分子羰基上的O原子作为氢键接受体。本发明药物共晶制备过程中所选的溶剂为甲醇，采用方法为溶剂室温挥发法，由于所选用的有机溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出来。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药治疗脑功能损伤病人的神经细胞修复的特性，并在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。

Description

以2,4-二羟基苯甲酸为前驱体的吡拉西坦药物共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种以2，4-二羟基苯甲酸为前驱体的吡拉西坦药物共晶及其制备方法。

背景技术

1894年，德国E.Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了“锁—钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了“超分子”一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了“超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。超分子化学具有以下显著特征：a.形成超分子化合物的强结合力是不同分子间弱相互作用力叠加和协同的结果，是多种作用力的综合表现；b.不同分子自组装而成的超分子化合物显示出与原自组装分子完全不同的新功能。而通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。以晶体形式存在的药物活性成分（API），传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物（包括水合物）。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库（CSD）是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。

药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。

对于制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。

吡拉西坦是一种脑代谢改善药，属于Y-氨基丁酸的环形衍生物，用于治疗脑血管病和周围血管病，具有激活、保护、修复神经细胞的作用，可改善痴呆者的认知能力，但对重度痴呆者无效。有抗物理因素、化学因素所致的脑功能损伤的作用。能促进脑内ATP，可促进乙酰胆碱合成并能增强神经兴奋的传导，具有促进脑内代谢作用。可以对抗由物理因素、化学因素所致的脑功能损伤。对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。可以增强记忆，提高学习能力。据报道，吡拉西坦的水溶性乙基类似物是一个广谱的抗癫痫药物，对成年人的部分癫痫发作有辅助治疗作用。吡拉西坦对许多其它疾病可能有治疗作用，如急性局部缺血、失语、海洛因成瘾、亨廷顿舞蹈病、巴金森病、雷诺综合征、镰形细胞性贫血和眩晕。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以2，4-二羟基苯甲酸为前驱体的新型结构的吡拉西坦药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。

发明中用到的药物活性成分（API）为吡拉西坦，化学名称为2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺，分子式为C₆H₁₀N₂O₂，其结构式如a所示。发明中用到的共晶前躯体（cocrystal former）为2，4-二羟基苯甲酸，分子式为C₇H₆O₄，其结构式如b所示。

本发明制备得到的吡拉西坦药物共晶空间群为单斜晶系，一个吡拉西坦分子1和一个2,4-二羟基苯甲酸分子2通过氢键结合在一起构成吡拉西坦药物共晶的基本结构单元，其中2，4-二羟基苯甲酸分子羟基上的O原子作为氢键给予体，吡拉西坦分子羰基上的O原子作为氢键接受体。其轴长a=27.459～27.859，b=5.329～5.729，c=18.224～18.624，轴角α=90.00，β=97.77～98.17，Y=90.00。XRD谱特征峰值出现在6.14°～6.54°，12.46°～13.26°，14.80°～15.20°，16.06°～16.66°，16.70°～17.50，21.58°～22.18°。吡拉西坦药物共晶热重曲线（空气氛围测试条件），在160°C～310°C开始失重90～95％，然后在500°C～560°C完全分解。

本发明药物共晶制备过程中所选的溶剂为甲醇，采用方法为溶剂室温挥发法，由于所选用的有机溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出来。具体步骤如下：

(1)先称取0.13～0.15mmol吡拉西坦、0.13～0.15mmol2,4-二羟基苯甲酸、4～5mL的甲醇一起加入到反应容器中，在密闭条件下置于搅拌器上搅拌1～3h，让吡拉西坦与2,4-二羟基苯甲酸充分的反应，此时溶液的颜色为无色；

(2)用锡箔纸封住容器口，用针在锡箔纸上扎几个小孔，静置挥发5～7天后，容器中开始析出无色透明块状晶体，即吡拉西坦药物共晶。

本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：

1、共晶结构由布鲁克ApexllCCD X-射线单晶衍射仪测定，全称BrukerSMART-APEX CCD Diffractometer

2、X-Ray DIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为XRD-6000，Cu-Kα

管电压40kV，管电流30mA，扫描速度8°/min

3、SIMULTANEOUS DTA-TG APPARATUS，日本岛津公司，型号DTG-60的热失重(TGA)和差热分析仪（DTA），本发明采用空气气氛，升温速率为10°C/min。

本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药治疗脑功能损伤病人的神经细胞修复的特性，并在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。

附图说明

图1：吡拉西坦药物共晶结构单元示意图；

如图所示，一个吡拉西坦分子1和一个2,4-二羟基苯甲酸分子2通过氢键结合在一起构成吡拉西坦药物共晶的基本结构单元，其中2,4-二羟基苯甲酸分子羟基上的O原子作为氢键给予体，吡拉西坦分子羰基上的O原子作为氢键接受体而形成氢键；该药物共晶空间群为单斜晶系，其晶胞参数如下：轴长a=27.659，b=5.529，c=18.424，轴角α=90.00，β=97.97，Y=90.00。

图2：吡拉西坦药物共晶的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图；

如图所示，从合成的该共晶的X-射线衍射谱（曲线1）中可以看出在6.34°、12.76°、15.05°、16.46°、17.25°、21.88°出现一系列特征峰。这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Materials Studio软件所模拟出来的药物共晶的特征峰（曲线2）是相符的。

图3：吡拉西坦药物共晶的热重谱图；

该图是在空气氛围测试条件下，吡拉西坦药物共晶热重曲线：在160°C～310°C开始失重90～95％，然后在500°C～560°C完全分解。

具体实施方式

发明中使用的反应容器为透明玻璃小瓶，为外国进口，容量20ml，具有很强的密封性，并在120°C以下温度可保持其密闭性良好。

下面应用实施例对本发明作进一步的阐述，吡拉西坦和2,4-二羟基苯甲酸共晶制备的实验具体过程如下：

实施例1：

使用吡拉西坦和2,4-二羟基苯甲酸合成共晶：

称量：

反应物按吡拉西坦20.00mg和2,4-二羟基苯甲酸22.00mg投料。用分析天平准确称取20.00mg吡拉西坦和22.00mg2,4-二羟基苯甲酸，然后放入玻璃小瓶中；

原料药的溶解：

用5ml移液管准确量取5ml甲醇于20ml透明玻璃小瓶容器中，在搅拌器上搅拌1h，使固体全部溶解，使吡拉西坦与2,4-二羟基苯甲酸充分的反应，溶液变为无色澄清液。

溶剂室温挥发热法：

待固体完全溶解后，取出搅拌子，用锡箔纸封住瓶口，用针扎几个小孔，静置挥发。约6天后，瓶里析出无色透明块状晶体，即吡拉西坦药物共晶。

Claims

1.一种以2,4-二羟基苯甲酸为前驱体的吡拉西坦药物共晶，其特征在于：该药物共晶是以吡拉西坦为药物活性成分，以2,4-二羟基苯甲酸为前驱体，其空间群为单斜晶系，一个吡拉西坦分子（1）和一个2,4-二羟基苯甲酸分子（2）通过氢键结合在一起构成吡拉西坦药物共晶的基本结构单元，其中2,4-二羟基苯甲酸分子羟基上的O原子作为氢键给予体，吡拉西坦分子羰基上的O原子作为氢键接受体；该药物共晶的轴长a=27.459～27.859，b=5.329～5.729，c=18.224～18.624，轴角α=90.00，β=97.77～98.17，Y=90.00；其XRD谱特征峰值出现在6.14°～6.54°，12.46°～13.26°，14.80°～15.20°，16.06°～16.66°，16.70°～17.50，21.58°～22.18°。

2.权利要求1所述的以2,4-二羟基苯甲酸为前驱体的吡拉西坦药物共晶的制备方法，其步骤如下：

(1)称取0.13～0.15mmol吡拉西坦、0.13～0.15mmol2,4-二羟基苯甲酸、4～5mL甲醇一起加入到反应容器中，在密闭条件下置于搅拌器上搅拌1～3h，让吡拉西坦与2,4-二羟基苯甲酸充分的反应；

(2)用锡箔纸封住容器口，用针在锡箔纸上扎几个小孔，静置挥发5～7天后，容器中开始析出无色透明块状晶体，即以2,4-二羟基苯甲酸为前驱体的吡拉西坦药物共晶。