CN105367504A - 吡嗪酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

吡嗪酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105367504A
CN105367504A CN201510741888.9A CN201510741888A CN105367504A CN 105367504 A CN105367504 A CN 105367504A CN 201510741888 A CN201510741888 A CN 201510741888A CN 105367504 A CN105367504 A CN 105367504A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluorouracil
crystals
pharmaceutical
acid amide
fluorouracil pharmaceutical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510741888.9A
Other languages
English (en)
Inventor
张竹艳
韩思莹
于楠
张良栓
李海波
和鹏程
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Harbin Engineering University
Harbin Medical University
Original Assignee
Harbin Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Harbin Medical University filed Critical Harbin Medical University
Priority to CN201510741888.9A priority Critical patent/CN105367504A/zh
Publication of CN105367504A publication Critical patent/CN105367504A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明关于一种新型5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法及其应用。选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为吡嗪酰胺，采用溶剂挥发法和液相辅助研磨法制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶为单斜晶系，其轴长

Description

吡嗪酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种药物共晶，特别是涉及一种以吡嗪酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。
背景技术
1978年，荣获诺贝尔化学奖的法国科学家J.M.Lehn首次提出了“超分子化学”的概念。超分子化学是研究两个或两个以上由分子间作用力聚集在一起而形成的更为复杂、组织有序的具有特定结构和功能的体系的科学。超分子化学以分子间非共价键的弱相互作用结合而成的多分子体系为研究对象，是化学学科研究领域的一个重要扩展，使化学由专门研究共价键和由此形成的多原子聚集体拓展到研究共价键与非共价弱相互作用(包括静电作用、氢键、疏水缔合、芳环堆积作用、范德华力、短程排斥力等)共存时的复杂体系。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。超分子化学和超分子自组装与晶体工程学存在着固有的联系，超分子化学的发展，也必将为晶体工程学注入新的活力。大部分药物分子或离子都包含外部分子识别位置，同时含有能够形成氢键或方向性的非共价键的能力。而晶体工程学提供的这种定向的设计和合成为改善药物性质提供了契机。因此，晶体工程学在药学领域的应用成为必然。以晶体形式存在的药物活性成份(activepharmaceuticalingredients,API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。药物共晶的严格定义是API与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物(co-crystalformers,CCFs)，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的晶体，其中API与共晶形成物的纯态在室温下均为固体。
溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法，研磨法等多种方法都适用于药物共晶的制备。
药物共晶的合成与制备等同于超分子的合成模式，也就是晶体调用自我现有的分子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。这些新颖的药物共晶可以很大的改善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物药效率等方面的性质。总之，药物共晶将有利于提供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分子的性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型结构的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，并进行了单晶结构分析、红外、粉末XRD等相关表征及水溶液中溶解度和油/水分配系数的测定。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为吡嗪酰胺。
5-氟尿嘧啶作为本发明的药物API，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，英文名为5-Fluorouracil，分子式为C4H3FN2O2，其结构式如式a所示。由于5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶对RNA的合成也有一定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料药为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。
吡嗪酰胺作为本发明的前驱体，英文名Pyrazinamide，分子式为C5H5N3O，其结构式如式b所示。对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，在pH5～5.5时，杀菌作用最强。在人体内抑菌浓度12.5μg/ml，达50μg/ml可杀灭结核杆菌。作用机制可能与吡嗪酸有关，吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，妨碍结核杆菌对氧的利用，而影响细菌的正常代谢，造成死亡。吡嗪酰胺为白色或类白色结晶性粉末。
本发明得到共晶的晶体结构简单概括如下：一个5-氟尿嘧啶分子和一个吡嗪酰胺分子通过N-H…O氢键结合在一起形成5-氟尿嘧啶药物共晶的基本结构单元，吡嗪酰胺中氨基上的两个H原子中的一个H原子通过N-H…O氢键与邻近的5-氟尿嘧啶中六元环上C＝O基团相连，另一个H原子通过N-H…O氢键与邻近的吡嗪酰胺上的羰基相连，在5-氟尿嘧啶分子中，一个NH基团与相邻5-氟尿嘧啶分子中六元环上C＝O基团通过N-H…O氢键相连，另一个NH基团与相邻吡嗪酰胺分子中羰基相连N-H…O氢键相连，氢键的作用构筑了共晶化合物的二维层状结构。其中，吡嗪酰胺中氨基上的一个H原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子六元环上C＝O基团的O原子作为氢键受体形成氢键；另一个H原子作为氢键给体与吡嗪酰胺上的羰基的O原子作为氢键受体形成氢键；5-氟尿嘧啶分子中六元环上一个NH基团的H原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子六元环上C＝O基团的O原子作为氢键受体形成氢键；5-氟尿嘧啶分子中六元环上另一个NH基团的H原子作为氢键给体与吡嗪酰胺上的羰基的O原子作为氢键受体形成氢键。5-氟尿嘧啶药物共晶为单斜晶系，其轴长 轴角α＝89.90～90.10°，β＝96.498～96.598°，γ＝89.91～90.10°。
XRD谱特征峰值出现在8.13°～8.53°，14.74°～15.14°，16.32°～16.72°，18.51°～18.91°，27.00°～27.40°，29.80°～30.20°，33.17°～33.57°，37.76°～38.16°。其共晶红外谱图在3444～3424cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3233～3213cm-1和3061～3041cm-1附近的吸收峰为共晶的O-H产生的，说明化合物形成了氢键。1735～1715cm-1和1687～1667cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1586～1556cm-1和1390～1370cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1261～1241cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。5-氟尿嘧啶药物共晶热重曲线(空气氛围测试条件)，在113℃～146℃开始失重，到146℃～272℃失重3.0％～99％，然后在275℃～600℃完全分解。5-氟尿嘧啶药物共晶的溶解度和油/水分配系数的测定结果表明：在室温的水溶液中，共晶化合物在120min时，溶解趋于平衡，达到饱和状态，此时的溶解度为0.0996mol/L(24.43g/L)，高于5-氟尿嘧啶的溶解度(10.00g/L)，其油/水分配系数为0.2427。
本发明的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，可以采用下述两种方法中的任一种：
方法1：溶剂挥发法
(1)将5-氟尿嘧啶原料药与吡嗪酰胺按摩尔比1:1分别置于不同的透明玻璃容器中，分别加入溶剂，并分别在搅拌器上搅拌30分钟；
(2)将上述两种溶液按1:2～2:1体积比进行混合，置于搅拌器上搅拌1～2小时；
(3)将上述混合溶液过滤到50mL带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢挥发法7～30天后生成无色棒状共晶，即得到本发明所述的5-氟尿嘧啶药物共晶。
优选的，方法1的步骤(1)中所述溶剂选自水、甲醇中的任一种或按1:2～2:1体积比的两种混合。
优选的，方法1的步骤(1)中配置后的5-氟尿嘧啶溶液的质量浓度为3.2g/L～6.5g/L，配置后的吡嗪酰胺溶液的质量浓度为3.0g/L～6.1g/L。
方法2：液相辅助研磨法
将摩尔比为1：1的5-氟尿嘧啶与吡嗪酰胺置入直径为8～15cm的玛瑙研钵内，将反应物研磨成100～300目的粉末，然后加入适量溶剂使其湿润，加入溶剂的量占总粉末质量的20～200μL/g，之后再迅速均匀的研磨10～20分钟，即得5-氟尿嘧啶药物共晶。
优选的，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮中的任一种或按1:2～2:1体积比的两种的混合。
本发明还涉及5-氟尿嘧啶药物共晶在制备治疗抗肿瘤的药物中的应用。原料药5-氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性，并通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。
本发明制备出来的共晶能够有效地修饰药物的活性成分，与吡嗪酰胺通过非共价键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。当一种药物与前驱体形成共晶后，除了保持了药物本身的治疗特性外，其物理化学性质上如溶解性、稳定性和生物利用度都有了一定程度的改善。本发明中制备共晶的方法为溶剂常温慢挥发法和液相辅助研磨法，这两种方法操作简便易行，便于在工业制药中大量推广，成本低廉。
附图说明
图1：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶的结构单元示意图；
图2：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶的氢键作用示意图(省略了吡嗪酰胺中的吡嗪环)；
图3：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图；
图4：5-氟尿嘧啶原料药的XRD谱图、吡嗪酰胺的XRD谱图与实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的XRD谱图；
图5：实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的红外光谱图；
图6：5-氟尿嘧啶原料药的热重谱图、吡嗪酰胺的热重谱图与实施例1制备得到的5-氟尿嘧啶共晶的热重谱图；
图7：5-氟尿嘧啶共晶溶解度及油/水分配系数测定的标准曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明中检测5-氟尿嘧啶药物共晶结构及性能的仪器如下：
共晶结构在美国Agilent公司的XcaliburEos衍射仪上测定，在293K温度下，采用经石墨单色器单色化的MoKα射线扫描方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40mA和50kV。
粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40kV，管电流10mA，扫描速度为0.2o/min。
红外光谱是在日本岛津公司的IRprestige-21型傅里叶变换红外光谱仪上完成。扫描波段为4000～400cm-1，样品采用KBr固体压片，分辨率：1cm-1。
热重分析实验是在美国PERKINELMER公司的TG/DTA6300热分析仪上进行，采用空气气氛，升温速率为8℃/min。
共晶化合物的溶解度及油/水分配系数采用标准曲线法确定，各个样品的吸光度值由日本岛津公司的UV-2550紫外可见分光光度计测定。
1、共晶化合物的合成、性质表征
本发明可采用以下两种方法中的任一种合成5-氟尿嘧啶-吡嗪酰胺药物共晶(C4H3FN2O2·C5H5N3O)化合物。
(1)溶剂挥发法
实施例1：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：吡嗪酰胺＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(61.5mg)吡嗪酰胺，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水两份，分别将5-氟尿嘧啶和吡嗪酰胺溶于10.0mL蒸馏水中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和吡嗪酰胺溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，30天后得到柱状无色共晶。
如图1所示，一个5-氟尿嘧啶分子和一个吡嗪酰胺分子通过N-H…O氢键结合在一起形成5-氟尿嘧啶药物共晶的基本结构单元。
如图2所示，吡嗪酰胺中氨基上的两个H原子中的一个H原子通过N-H…O氢键与邻近的5-氟尿嘧啶中六元环上C＝O基团相连，另一个H原子通过N-H…O氢键与邻近的吡嗪酰胺上的羰基相连，在5-氟尿嘧啶分子中，一个NH基团与相邻5-氟尿嘧啶分子中六元环上C＝O基团通过N-H…O氢键相连，另一个NH基团与相邻吡嗪酰胺分子中羰基相连N-H…O氢键相连，氢键的作用构筑了共晶化合物的二维层状结构。该共晶为单斜晶系，其轴长 轴角α＝90.00°，β＝96.498°，γ＝90.00°。
如图3所示，从共晶X-射线衍射谱峰中可以看出，在8.33°、14.94°、16.52°、18.71°、27.20°、30.00°、33.37°、37.96°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
如图4所示，图中3条曲线的XRD谱峰有很大的改变，证明有新相生成，为制备得到的5-氟尿嘧啶和2-氨基吡啶新共晶结构。
由图5可知，3434cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3223cm-1和3051cm-1附近的吸收峰为共晶的O-H产生的，说明化合物形成了氢键。1725cm-1和1677cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1576cm-1和1380cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1251cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。
由图6可知，5-氟尿嘧啶在215℃～260℃开始失重，在260℃～340℃失重了73％，然后在583℃～600℃完全分解。吡嗪酰胺在124℃～146℃开始失重，经过一步失重在214℃～600℃完全分解。5-氟尿嘧啶共晶在113℃～146℃开始失重，到146℃～272℃失重3.0％～99％，然后在275℃～600℃完全分解。也可证明有新相生成，且制备得到的新共晶失重温度与吡嗪酰胺相似，稳定性较好。
实施例2：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：吡嗪酰胺＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(61.5mg)吡嗪酰胺，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL甲醇两份，分别将5-氟尿嘧啶和61.5mg溶于10.0mL甲醇中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和吡嗪酰胺溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，7天后得到柱状无色共晶，将实施例2中得到共晶研细并进行了粉末XRD的测试，该共晶与实施例1的结构相同。其共晶的XRD谱峰在8.36°、14.92°、16.59°、18.78°、27.16°、30.04°、33.40°、37.92°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
实施例3：
A.称量：
反应物按5-氟尿嘧啶：吡嗪酰胺＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取0.5mmol(65.0mg)5-氟尿嘧啶和0.5mmol(61.5mg)吡嗪酰胺，置入玻璃容器内。
B.搅拌溶解：
用量筒量取10.0mL蒸馏水和甲醇各一份，将5-氟尿嘧啶溶于10.0mL蒸馏水中，吡嗪酰胺溶于10.0mL甲醇中，并分别置于搅拌器上搅拌30分钟。
C.混合搅拌过滤：
将5-氟尿嘧啶和吡嗪酰胺溶液混合，置于搅拌器上搅拌1小时，过滤。
D.溶剂室温挥发：
将滤液置于50mL带盖的透明玻璃瓶中，室温下，通过溶剂慢挥发法，20天后得到柱状无色共晶，将实施例3中得到共晶研细并进行了粉末XRD的测试，该共晶与实施例1的结构相同。其共晶的XRD谱峰在8.33°、14.94°、16.52°、18.71°、27.20°、30.00°、33.37°、37.96°出现一系列特征峰，出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
(2)液相辅助研磨法
实施例4：
反应物按5-氟尿嘧啶：吡嗪酰胺＝1：1的摩尔比投料。分析天平准确称取1mmol(130.0mg)5-氟尿嘧啶和1mmol(123.1mg)吡嗪酰胺，置入玛瑙研钵内，仔细研磨均匀且研细反应物至100～300目的粉末。用微量移液枪移入20μL去离子水至上述粉末中，迅速均匀的研磨10分钟。测定了得到的无定形粉末的XRD，其谱峰在8.32°、14.90°、16.49°、18.75°、27.18°、30.04°、33.35°、37.95°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。说明液相辅助研磨法得到的化合物与实施例1～3的共晶结构相同并有很高的纯度，且大大缩短了实验时间和成本。
同时使用相同的摩尔比投料，仔细研磨均匀且研细反应物。用微量移液枪移入50μL甲醇至上述粉末中，研磨20分钟；50μL乙醇，研磨20分钟；50μL水：甲醇＝1：1(V/V)，研磨20分钟；50μL水：乙醇＝1：1(V/V)，研磨20分钟；100μL丙酮，研磨20分钟。得到的粉末均与实施例1～3的共晶结构相同并有很高的纯度，其谱峰在8.13°～8.53°，14.74°～15.14°，16.32°～16.72°，18.51°～18.91°，27.00°～27.40°，29.80°～30.20°，33.17°～33.57°，37.76°～38.16°出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury软件所模拟出来的药物共晶的特征峰是相符的。
实施例1～3通过改变溶剂条件和投料的摩尔比均可得到结构相同、稳定性好的药物共晶。实施例4使用液相辅助研磨法，滴加入微量溶剂，研磨10～20分钟后得到了纯度很高的5-氟尿嘧啶共晶。液相辅助研磨法很大程度的缩短了实验周期，减少了合成资金和繁琐的工艺流程，对于工业生产中的大量合成药物共晶具有很大的实际应用意义。
2.共晶化合物纯度的测定
对实施例1～4中得到的样品进行了粉末XRD衍射实验。通过对得到的样品与纯态的两种原料物质相对比可知，其特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，该结果表明，5-氟尿嘧啶和吡嗪酰胺发生了反应，且产生了新的物相。为了进一步确定实施例1～4中样品的物相及纯度，我们利用单晶衍射实验得到的晶体数据通过Mercury软件模拟出上述5-氟尿嘧啶药物共晶的理论粉末XRD谱图，发现其特征衍射峰出现在8.13°～8.53°，14.74°～15.14°，16.32°～16.72°，18.51°～18.91°，27.00°～27.40°，29.80°～30.20°，33.17°～33.57°，37.76°～38.16°，这与理论粉末XRD谱图峰基本吻合，说明通过溶剂挥发法和液相辅助研磨法制得的5-氟尿嘧啶药物共晶具有很高的纯度。
3.共晶化合物的红外表征
共晶化合物红外谱图中呈现N-H、C＝O、氢键、芳香环及C-F的一系列特征吸收峰。
4.共晶化合物的热稳定性表征
热重分析的结果表明，5-氟尿嘧啶药物共晶的热稳定性与吡嗪酰胺相似。
5.溶解度及油/水分配系数的测定
共晶化合物的溶解度及油/水分配系数采用标准曲线法确定，各个样品的吸光度值由日本岛津公司的UV-2550紫外可见分光光度计测定。
(1)最佳吸收波长的选择
取少量实施例4共晶化合物加水溶解，在200-800nm波长范围内进行紫外吸收光谱扫描。结果表明，共晶化合物在267nm附近处出现较强的吸收峰，因此，选定该波长进行药物共晶的溶解度测定实验。
(2)标准曲线的绘制
准确称取0.1226g实施例4的共晶化合物置于100mL容量瓶中，加水配制成5.00mmol/L贮备液，取5.00mL的贮备液置于50mL容量瓶中稀释成0.5mmol/L的使用液，分别移取0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、5.00mL的使用液稀释成不同浓度梯次的标准液，分别测定其吸光光度值，进而求出其标准曲线方程为y＝13.72646x+0.00528，R2＝0.99977(见图7)。
(3)共晶化合物的溶解度测定
取5.0g实施例4的共晶化合物加入至100mL去离子水中，置于磁力搅拌器上搅拌。当样品被搅拌至0、60、120、180、240、260、280、300及320min时，分别用注射器吸取3mL溶液，经微孔滤膜(0.45μm)过滤，移取0.10mL滤液于250mL容量瓶中，然后加水稀释至刻度，混合均匀后，在267nm处测定其吸光度值(A)，共晶化合物的平衡时间为开始出现相邻样品测定的吸光度(A)值相差小于±0.004时所对应的时间，结果表明，该共晶化合物在120min时达到溶解平衡，其溶解度约为0.0996mol/L(24.43g/L)。
(4)油/水分配系数的测定
称取实施例4的共晶化合物0.5g置于锥形瓶中，加水100mL，摇匀，静置1小时。用玻璃注射器(除去针头)吸取溶液约20mL，经微孔滤膜(0.45μm)过滤，弃去初滤液，将续滤液滴入小烧杯中，称此溶液为原溶液。用移液管吸取原溶液0.10mL置于100mL容量瓶中，加水稀释至刻度。在波长267nm处，测定其吸收度(A)值。根据标准曲线，求出药物溶液的浓度。取原溶液10mL放入碘瓶中，加入10mL正辛醇，磁力搅拌1小时，静置至分层。用移液管小心吸取碘瓶底部溶液0.10mL溶液，置于100mL容量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。在波长267nm处，测定其吸收度(A)值，并求出药物水溶液的浓度。最后计算出共晶化合物的油/水分配系数为0.2427。

Claims (10)

1.一种5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为吡嗪酰胺。
2.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，5-氟尿嘧啶药物共晶为单斜晶系，其轴长 轴角α＝89.90～90.10°，β＝96.498～96.598°，γ＝89.91～90.10°。
3.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，5-氟尿嘧啶药物共晶的XRD谱特征峰值出现在8.13°～8.53°，14.74°～15.14°，16.32°～16.72°，18.51°～18.91°，27.00°～27.40°，29.80°～30.20°，33.17°～33.57°，37.76°～38.16°。
4.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，5-氟尿嘧啶药物共晶的热稳定性与吡嗪酰胺相似。
5.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，在室温的水溶液中，5-氟尿嘧啶药物共晶化合物在120min时，溶解趋于平衡，达到饱和状态，此时的溶解度高于5-氟尿嘧啶的溶解度。
6.如权利要求1-5中任一项所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，采用下述两种方法中的任一种：
方法1：溶剂挥发法
(1)将5-氟尿嘧啶原料药与吡嗪酰胺按摩尔比1:1分别置于不同的透明玻璃容器中，分别加入溶剂，并分别在搅拌器上搅拌30分钟；
(2)将上述两种溶液按1:2～2:1体积比进行混合，置于搅拌器上搅拌1～2小时；
(3)将上述混合溶液过滤到50mL带盖的透明玻璃瓶中，于室温下放置，通过溶剂慢挥发法7～30天后生成无色棒状共晶，即得到本发明所述的5-氟尿嘧啶药物共晶；
方法2：液相辅助研磨法
将摩尔比为1：1的5-氟尿嘧啶与吡嗪酰胺置入直径为8～15cm的玛瑙研钵内，将反应物研磨成100～300目的粉末，然后加入适量溶剂使其湿润，加入溶剂的量占总粉末质量的20～200μL/g，之后再迅速均匀的研磨10～20分钟，即得5-氟尿嘧啶药物共晶。
7.如权利要求6所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，方法1的步骤(1)中所述溶剂选自水、甲醇中的任一种或按1:2～2:1体积比的两种混合。
8.如权利要求6所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，方法1的步骤(1)中配置后的5-氟尿嘧啶溶液的质量浓度为3.2g/L～6.5g/L，配置后的吡嗪酰胺溶液的质量浓度为3.0g/L～6.1g/L。
9.如权利要求6所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，方法2中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮中的任一种或按1:2～2:1体积比的两种的混合。
10.如权利要求1-5中任一项所述的5-氟尿嘧啶药物共晶在制备治疗抗肿瘤的药物中的应用。
CN201510741888.9A 2015-11-04 2015-11-04 吡嗪酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用 Pending CN105367504A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510741888.9A CN105367504A (zh) 2015-11-04 2015-11-04 吡嗪酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510741888.9A CN105367504A (zh) 2015-11-04 2015-11-04 吡嗪酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105367504A true CN105367504A (zh) 2016-03-02

Family

ID=55370193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510741888.9A Pending CN105367504A (zh) 2015-11-04 2015-11-04 吡嗪酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105367504A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107522655A (zh) * 2017-10-25 2017-12-29 中国海洋大学 一种异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元共晶及其制备方法
CN110590678A (zh) * 2019-09-03 2019-12-20 中国海洋大学 一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构
CN112574130A (zh) * 2020-12-11 2021-03-30 山东大学 一种法匹拉韦药物共晶及其制备方法和应用
CN113234028A (zh) * 2021-04-29 2021-08-10 上海大学 一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途
CN114605340A (zh) * 2022-04-15 2022-06-10 东南大学 一种邻香兰素-吡嗪酰胺共晶及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1457733A (zh) * 2003-06-09 2003-11-26 陈志平 一种防烫手纸碗的制作工艺及其产品
CA2513746A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
CN104356072A (zh) * 2014-10-08 2015-02-18 哈尔滨医科大学 5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法
CN104557732A (zh) * 2014-12-16 2015-04-29 哈尔滨医科大学 5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2513746A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
CN1457733A (zh) * 2003-06-09 2003-11-26 陈志平 一种防烫手纸碗的制作工艺及其产品
CN104356072A (zh) * 2014-10-08 2015-02-18 哈尔滨医科大学 5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法
CN104557732A (zh) * 2014-12-16 2015-04-29 哈尔滨医科大学 5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
叶婵娟: "吡嗪酰胺和氢氯噻嗪的共晶研究", 《南昌大学硕士学位论文》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107522655A (zh) * 2017-10-25 2017-12-29 中国海洋大学 一种异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元共晶及其制备方法
CN107522655B (zh) * 2017-10-25 2020-05-29 中国海洋大学 一种异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元共晶及其制备方法
CN110590678A (zh) * 2019-09-03 2019-12-20 中国海洋大学 一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构
CN110590678B (zh) * 2019-09-03 2023-12-08 中国海洋大学 一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构
CN112574130A (zh) * 2020-12-11 2021-03-30 山东大学 一种法匹拉韦药物共晶及其制备方法和应用
CN112574130B (zh) * 2020-12-11 2021-10-15 山东大学 一种法匹拉韦药物共晶及其制备方法和应用
CN113234028A (zh) * 2021-04-29 2021-08-10 上海大学 一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途
CN113234028B (zh) * 2021-04-29 2022-08-26 上海大学 一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途
CN114605340A (zh) * 2022-04-15 2022-06-10 东南大学 一种邻香兰素-吡嗪酰胺共晶及其制备方法
CN114605340B (zh) * 2022-04-15 2023-12-22 东南大学 一种邻香兰素-吡嗪酰胺共晶及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105330606A (zh) 2-氨基吡啶为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用
CN105367504A (zh) 吡嗪酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用
CN104557733A (zh) 异烟酰胺为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用
CN104356072A (zh) 5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法
CN104557732A (zh) 5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用
CN102086195B (zh) 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
CN102276594B (zh) 一种伊潘立酮药物共晶及其制备方法
CN102702008B (zh) 阿戈美拉汀硫酸复合物及其制备方法
CN109563059A (zh) 奥扎莫德的晶型及其制备方法
CN109195980A (zh) 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂药物的新晶型及其制备方法和用途
CN105061420B (zh) 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用
Veligeti et al. Solvent-free synthesis of acridone based dihydropyrazine derivatives using CuFe2O4 nanoparticles as heterogeneous catalyst: molecular docking and in-vitro studies as anticancer agents
CN109384768A (zh) 玻玛西尼a晶型、b晶型、c晶型及其制备方法
CN105481780A (zh) 2-氨基嘧啶为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用
CN108079313B (zh) 一种七元瓜环与卡培他滨超分子包合物的制备方法
CN104326970B (zh) 左旋氨氯地平马来酸盐化合物及制备方法与含其药物制剂
CN102060777B (zh) 苯妥英药物共晶及其制备方法
CN103130661B (zh) 盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法
CN114907274A (zh) 5-氟尿嘧啶-1-烷基酸衍生物及制备方法及其应用
CN105992769B (zh) 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体
CN104045672B (zh) 稳定的表柔比星盐酸盐结晶单水合物及其制备方法
CN102796118B (zh) 一种头孢地嗪钠化合物实体、制备方法及其药物制剂
CN105859748B (zh) 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用
CN104387335B (zh) 拉莫三嗪与2,2’-联吡啶药物共晶及其制备方法
CN103044307A (zh) 以2,4-二羟基苯甲酸为前驱体的吡拉西坦药物共晶及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160302

RJ01 Rejection of invention patent application after publication