CN104326970B - 左旋氨氯地平马来酸盐化合物及制备方法与含其药物制剂 - Google Patents

左旋氨氯地平马来酸盐化合物及制备方法与含其药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及左旋氨氯地平马来酸盐化合物及制备方法与含其药物制剂，属医药技术领域。本发明制备的左旋氨氯地平马来酸盐化合物，经元素分析、水分分析、热失重(TGA)等方法检测确定分子式为C20H25ClN2O5·C4H4O4·0.5H2O。本发明化合物与市售产品相比，对光、温度、湿度具有更好的稳定性，更适于作为原料药制备各种形式的药物制剂，如马来酸左旋氨氯地平片剂、马来酸左旋氨氯地平分散片剂。

Description

左旋氨氯地平马来酸盐化合物及制备方法与含其药物制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种化合物及制备方法与含其药物制剂，尤其涉及一种左旋氨氯地平马来酸盐化合物及制备方法与含其药物制剂。
背景技术
氨氯地平是一种长效的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，由美国辉瑞公司开发，1990年在英国首次上市，1994年以商品名“络活喜”进入中国市场，用于治疗各种类型高血压和心绞痛。氨氯地平与受体结合、解离速度较慢，降压平缓，作用明显，对心肌传导和收缩力无影响，不引起交感神经兴奋，心衰病人应用安全，已成为治疗高血压的首选药物。氨氯地平是一种消旋化合物，含有等量的左旋体和右旋体，其中，真正与机体发生药效作用的是左旋体，右旋体几乎无效而且有毒。因此，等量的左旋氨氯地平疗效是消旋氨氯地平的两倍，且避免了右旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用，不良反应明显减少。
马来酸左旋氨氯地平是左旋氨氯地平的马来酸盐，结构式如式1所示。
CN01140027.7公开了左旋氨氯地平的苯磺酸盐、天冬酸盐、乙酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐以及酒石酸(R,R)盐的水合物形式，并具体公开了左旋氨氯地平苯磺酸盐二水合物的制备方法，但根据该专利说明书氨氯地平盐水合物组成及性质部分显示，无论是左旋氨氯地平的马来酸盐，还是消旋氨氯地平的马来酸盐，均无法形成水合物。CN200410104297.2公开了一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法及精制方法，制备方法为左旋氨氯地平与马来酸进行成盐反应得到马来酸左旋氨氯地平粗品，反应体系为乙酸乙酯或丙酮；精制方法采用乙醇作为溶剂，但未对其固体存在形式进行研究。CN201210545352.6公开了一种马来酸左旋氨氯地平的晶型及其制备方法，采用无水乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂作为溶剂，加热溶解、降温至20～30℃，保温搅拌，继续降温至0～5℃，保温静置析晶制得。
发明内容
本发明的一个目的是提供左旋氨氯地平马来酸盐化合物，即马来酸左旋氨氯地平半水合物，该水合物具有耐高温高湿和光照，质量稳定的优点，并且性质优良，更适于作为原料药制备各种形式的药物制剂。
本发明实现上述目的的技术方案是：
左旋氨氯地平马来酸盐化合物，其为马来酸左旋氨氯地平半水合物，其具有式2结构：
化学名称为4s-(-)-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯马来酸盐半水合物。
分子式为C20H25ClN2O5·C4H4O4·0.5H2O，分子量为533.95。
本发明所述的左旋氨氯地平马来酸盐化合物，经元素分析、水分分析、热失重(TGA)等方法检测分析，确定分子式为C20H25ClN2O5·C4H4O4·0.5H2O，即马来酸左旋氨氯地平半水合物。
本发明所述的左旋氨氯地平马来酸盐化合物质量非常稳定，通过光照实验、高湿试验、高温试验，结果显示该化合物与现有技术左旋氨氯地平产品相比，具有质量更稳定的特性，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。
本发明的另一目的是提供上述左旋氨氯地平马来酸盐化合物的制备方法，包括如下步骤：
a.称取1重量份的马来酸左旋氨氯地平粗品，溶解于10～30体积份的有机溶媒中，加热溶解，得溶液1；
b.在超声场作用下，向溶液1中缓慢滴加2～8体积份的纯化水，加完关闭超声场，得溶液2；
c、将溶液2温度降至15～20℃并维持，保温搅拌0.5～2小时，再降温至5～10℃并维持，保温养晶3-6小时，得溶液3；
d.将溶液3过滤，将滤饼干燥，干燥温度控制在45～60℃、干燥时间为1～5小时，得左旋氨氯地平马来酸盐化合物。
优选的，所述步骤a中有机溶媒为丙酮或异丙醇，所述加热的温度为50～65℃，所述有机溶媒的体积份数为20份。
优选的，所述步骤b中超声场的功率为0.3～0.5KW，所述纯化水的体积份数为5份。
优选的，所述步骤c中搅拌的速度为40～60转/分，保温养晶时间为5小时。
优选的，所述步骤d中的干燥为，干燥温度为50℃，干燥时间为3小时。
本发明中体积份与重量份的对应关系为当体积份单位为ml(毫升)时，重量份单位为g；当体积份单位为l(升)时，重量份单位为kg。
结晶是一个复杂的过程，结晶溶剂的选择及其用量、搅拌速度和时间、养晶温度和时间、干燥条件等结晶过程的各个因素都会影响晶体的形成，而利用超声波也可以对晶体成核和生长过程进行控制，本发明人经过大量试验后，将超声场引入本发明结晶的过程，从而使结晶过程更加优化。本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物的制备方法，操作简单，反应条件容易控制，适合于规模化应用。
本发明所述的左旋氨氯地平马来酸盐化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药物制剂，也可与其他药用活性成分制成药物制剂。药物制剂最小单元含有本发明所述左旋氨氯地平马来酸盐化合物的量以左旋氨氯地平计为2.5mg或5mg。
上述药物制剂，可以是任何临床上可接受的剂型形式，包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型，优选口服固体制剂，如马来酸左旋氨氯地平片剂、马来酸左旋氨氯地平分散片剂。药物制剂最小单元是指一片，一颗胶囊，一袋颗粒，一支注射剂等。
本发明所述的左旋氨氯地平马来酸盐化合物在临床上适用于所有使用氨氯地平或左旋氨氯地平的疾病场合。
附图说明
图1附图：本发明实施例1制得的左旋氨氯地平马来酸盐化合物TGA图
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。
对比实施例1：采用中国专利CN01140027.7中的制备方法制得左旋氨氯地平苯磺酸盐二水合物样品。
对比实施例2：采用中国专利CN201210545352.6中的制备方法制得马来酸左旋氨氯地平晶体样品。
实施例1：本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物的制备
a.将10g马来酸左旋氨氯地平粗品,溶于200ml丙酮中，加热到60℃溶解，得溶液1；
b.在超声场(功率为0.4KW)作用下，向溶液1中缓慢滴加50ml纯化水，加完后关闭超声场，得溶液2；
c.将溶液2温度降至20℃并维持，保温搅拌(40转/分钟)2小时，再降温至10℃并维持，保温养晶5小时，得溶液3；
d.将溶液3过滤，将滤饼在50℃干燥5小时，得9.36g本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物，收率92.0％。
实施例2：本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物的制备
a.将10g马来酸左旋氨氯地平粗品,溶于100ml丙酮中，加热到65℃溶解，得溶液1；
b.在超声场(功率为0.3KW)作用下，向溶液1中缓慢滴加20ml纯化水，加完后关闭超声场，得溶液2；
c.将溶液2温度降至15℃并维持，保温搅拌(60转/分钟)0.5小时，再降温至5℃并维持，保温养晶3小时，得溶液3；
d.将溶液3过滤，将滤饼在60℃干燥1小时，得9.28g本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物，收率91.2％。
实施例3：本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物的制备
a.将10g马来酸左旋氨氯地平粗品,溶于300ml丙酮中，加热到50℃溶解，得溶液1；
b.在超声场(功率为0.5KW)作用下，向溶液1中缓慢滴加80ml纯化水，加完后关闭超声场，得溶液2；
c.将溶液2温度降至18℃并维持，保温搅拌(50转/分钟)1小时，再降温至7℃并维持，保温养晶6小时，得溶液3；
d.将溶液3过滤，将滤饼在45℃干燥3小时，得9.16g本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物，收率90.1％。
实施例4：本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物的制备
a.将10g马来酸左旋氨氯地平粗品,溶于200ml异丙醇中，加热到60℃溶解，得溶液1；
b.在超声场(功率为0.4KW)作用下，向溶液1中缓慢滴加50ml纯化水，加完后关闭超声场，得溶液2；
c.将溶液2温度降至20℃并维持，保温搅拌(40转/分钟)2小时，再降温至10℃并维持，保温养晶5小时，得溶液3；
d.将溶液3过滤，将滤饼在50℃干燥5小时，得9.32g本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物，收率91.6％。
实施例5：本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物的制备
a.将10g马来酸左旋氨氯地平粗品,溶于250ml异丙醇中，加热到55℃溶解，得溶液1；
b.在超声场(功率为0.4KW)作用下，向溶液1中缓慢滴加30ml纯化水，加完后关闭超声场，得溶液2；
c.将溶液2温度降至15℃并维持，保温搅拌(40转/分钟)2小时，再降温至8℃并维持，保温养晶4小时，得溶液3；
d.将溶液3过滤，将滤饼在60℃干燥2小时，得9.16g本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物，收率90.1％。
试验例1化合物性质测定
1、热重分析
取本发明实施例1制得的左旋氨氯地平马来酸盐化合物进行热重分析，得TGA图谱(附图1)。图谱显示，在110℃～170℃左右有一个失重过程，为结晶水失重，约为1.65％，与马来酸左旋氨氯地平半水合物中水分子质量占比的计算值(1.68％)相符。
同样方法对实施例2～5制得的左旋氨氯地平马来酸盐化合物进行热重分析，所得TGA图谱与实施例1一致。
2、元素分析
对本发明实施例1～5制得的左旋氨氯地平马来酸盐化合物进行元素测定，结果如下：
表1：元素分析结果
分析项目 C H N Cl
理论值 53.94％ 5.62％ 5.24％ 6.63％
实施例1测定值 53.80％ 5.61％ 5.23％ 6.61％
实施例2测定值 53.96％ 5.61％ 5.25％ 6.61％
实施例3测定值 53.86％ 5.62％ 5.24％ 6.62％
实施例4测定值 54.05％ 5.63％ 5.23％ 6.63％
实施例5测定值 53.89％ 5.63％ 5.22％ 6.64％
元素分析结果表明，实施例1～5的左旋氨氯地平马来酸盐化合物样品中C、H、N、Cl的测定值与理论值之间的误差均在0.3％之内。
3、结晶水含量测定
方法：采用中国药典2010年版附录VIII水分测定法第一法A中描述的卡尔费休法测定经干燥的(无吸附水)实施例1～5左旋氨氯地平马来酸盐化合物、对比实施例2马来酸左旋氨氯地平晶体的含水量，其中干燥方法是指将各样品在60度以下放置24小时以内没有进一步重量损失。
表2：干燥后样品的水分含量
通过上述实验可以确定对比实施例2样品不含有结晶水，是无水物，而通过实施例1～5方法得到的固体含有结晶水，并且结晶水的含量与马来酸左旋氨氯地平半水合物水分的理论含量吻合，所以实施例1～5固体样品均为含0.5个水分子的左旋氨氯地平马来酸盐化合物。
4、休止角测定
采用固定漏斗法测定实施例1～5和对比实施例1～2制备的左旋氨氯地平样品的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果：
表3：休止角测定结果
样品 休止角
实施例1 26.7
实施例2 27.9
实施例3 28.0
实施例4 26.8
实施例5 28.4
对比实施例1 33.7
对比实施例2 30.5
通过上述实验，可以看出对比实施例样品的流动性较实施例1～5样品的流动性差，尤其是实施例1、4的流动性最佳。
试验例2：高温稳定性试验
取上述实施例1～5和对比实施例1、2样品，置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置40℃的恒温箱中放置10天；分别于第0、5、10天取样检测，结果如下：
表4：40℃高温下放置变化情况
由上表可见，在高温40℃下放置10天后，实施例1～5样品的含量和总杂质均无明显变化，对高温比较稳定，优于对比实施例样品。
试验例3：高湿稳定性试验
取上述实施例1～5和对比实施例1、2样品，置敞口扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置相对湿度为92.5％的密闭容器中，在25℃的恒温箱中放置10天；分别于第0、5、10天取样检测，结果如下：
表5：92.5％相对湿度下放置变化情况
由上表可见，在92.5％相对湿度下放置10天后，实施例1～5样品的含量和总杂质均无明显变化，对高湿比较稳定，优于对比实施例样品。
试验例4：光照稳定性试验。
取上述实施例1～5和对比实施例1、2样品，置敞口扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，在3500Lx照度光照10天，温度20～22，湿度38％。分别于第0、5、10天取样检测，结果如下：
表6：光照3500Lx下放置变化情况
由上表可见，在光照3500Lx下放置10天后，实施例1～5样品的含量和总杂质均无明显变化，对光照比较稳定，优于对比实施例样品。
制备实施例1：本发明所述左旋氨氯地平马来酸盐化合物片剂的制备
工艺：
1、将本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物、β-环糊精加50ml水快速研磨1小时，然后减压40℃干燥；
2、将步骤1得到的产物粉碎，过100目筛，再加入剩余辅料，混合均匀；
3、压制1000片，包装，得到马来酸左旋氨氯地平片剂。
制备实施例2：本发明所述左旋氨氯地平马来酸盐化合物分散片的制备
工艺：
1、按处方量称取本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物(过100目筛)及各辅料；
2、采用等量递加法，将主料和辅料混合均匀；
3、压制1000片，包装，得到马来酸左旋氨氯地平分散片。
制备实施例3：本发明所述左旋氨氯地平马来酸盐化合物胶囊剂的制备
工艺：
1、将本发明左旋氨氯地平马来酸盐化合物过100目筛备用；
2、将其他辅料过80目筛备用；
3、将步骤1、2得到的物料混合均匀；灌装胶囊1000粒，包装，得到马来酸左旋氨氯地平胶囊。
以上对本发明的具体实施例进行了描述，但需要理解的是，本发明并不局限于上述特定的实施方式，本领域技术人员可以在不脱离本发明构思的前提下，做出各种变形和修改，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.左旋氨氯地平马来酸盐化合物，其为马来酸左旋氨氯地平半水合物，化学名称为4s-(-)-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯马来酸盐半水合物，其具有式2结构：
2.一种如权利要求1所述的左旋氨氯地平马来酸盐化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.称取1重量份的马来酸左旋氨氯地平粗品，溶解于10-30体积份的丙酮或异丙醇中，加热溶解，得溶液1；
b.在超声场作用下，向溶液1中缓慢滴加2-8体积份的纯化水，加完关闭超声场，得溶液2；
c、将溶液2温度降至15～20℃并维持，保温搅拌0.5～2小时，再降温至5～10℃并维持，保温养晶3～6小时，得溶液3；
d.将溶液3过滤，将滤饼干燥，干燥温度控制在45～60℃、干燥时间为1～5小时，得左旋氨氯地平马来酸盐化合物；
其中，所述体积份与重量份的对应关系为当体积份单位为mL时，重量份单位为g；或，当体积份单位为L时，重量份单位为kg。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中加热的温度为50～65℃，所述丙酮或异丙醇的体积份数为20份；所述步骤b中超声场的功率为0.3～0.5KW，所述纯化水的体积份数为5份；所述步骤c中搅拌的速度为40-60转/分，保温养晶时间为5小时；所述步骤d中的干燥温度为50℃，干燥时间为3小时。
4.一种药物制剂，其含有权利要求1所述的左旋氨氯地平马来酸盐化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，该药物制剂最小单元含有左旋氨氯地平马来酸盐化合物的量以左旋氨氯地平计为2.5mg或5mg。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其为任何临床上可接受的剂型形式。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其为马来酸左旋氨氯地平片。
7.根据权利要求5所述的药物制剂，其为马来酸左旋氨氯地平分散片。
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