CN110229139B - 来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种来那度胺‑安赛蜜盐及其制备方法与应用。所述来那度胺‑安赛蜜盐包括通过分子间氢键相互结合的来那度胺阳离子和安赛蜜阴离子，其中，所述来那度胺阳离子具有式(1)所示的结构，所述安赛蜜阴离子具有式(2)所示的结构：
Figure DDA0001588355290000011
本发明的来那度胺‑安赛蜜盐是一种有机盐，具有良好的溶解性能，有利于提高其生物利用度，同时甜味剂安赛蜜的引入有助于改善药物的口感，可以用于制药行业；同时，其制备方法简单易行，条件温和可控，重现性好，且成本低廉，无毒性物质残留，环境污染较少。

Description

来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法与应用
技术领域
本发明来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法，以及这种盐在制造适用于治疗多种肿瘤药物中的应用，属于化学和制药技术领域。
背景技术
市售药物大多以固体形式存在，固体制剂是制药企业在生产开发时的首选剂型。同一种物质往往存在不同的固体形式，如多晶型、水合物、溶剂合物、共晶、盐以及无定型等。不同的固体形式通常会表现出不同的物理化学性质，而这些性质会进一步影响药物的生产、储存和临床疗效。目前，成盐技术已广泛应用于制药领域以改善药物的理化性质。
来那度胺，化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等作用。专利US 5635517、US 6281230、WO2006/028964公开了其发现及制备方法，其分子式为：C13H13N3O3，结构式如下式所示：
Figure BDA0001588355270000011
来那度胺在水中有着较差的溶解度，这就导致了其较差的生物利用度。随着晶体工程在药物领域的应用，人们开始寻求通过获得新晶型和共晶的方法来改善来那度胺溶解度从而提高其生物利用度，并取得了一些成果。例如，WO 2005/023192 A2公开了来那度胺的无水晶型(A型)、半水晶型(B型)、丙酮半溶剂合物(C型)、丙酮溶剂合物(D型)和二水合物(E型)。WO 2011/111053 A1公开了晶型I。WO 2012/127493 A1公开了来那度胺的N-甲基吡咯烷酮溶剂合物和晶型H1。WO 2011/050962 A1公开了来那度胺盐酸盐、硫酸盐(A型和B型)、硫酸氢盐。WO 2011/01810 A1公开了对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。WO 2010/056384 A1公开了二甲基亚砜溶剂合物、二甲基甲酰胺溶剂合物和甲磺酸盐。美国专利US 2014/0296291A1公开了来那度胺与尿素、没食子酸、没食子酸丙酯、草酸、丙二酸、氯化铵、DL-酒石酸和L-酒石酸的8种共晶。一些文献中还报道了来那度胺-3，5-二羟基苯甲酸共晶、来那度胺-3，5-二羟基苯甲酸水合物、来那度胺-没食子酸水合物。通常来讲，盐的溶解性能优于共晶的溶解性能，就提高溶解度这一点成盐比成共晶更有优势。其次，溶剂的毒性限制了相应溶剂合物的开发应用，不能用于其制剂开发。此外，目前大量文献集中在研究成无机盐，对于有机盐的报道相对缺乏。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法与应用，以克服现有技术的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种来那度胺-安赛蜜盐，其包括通过分子间氢键彼此结合的来那度胺阳离子和安赛蜜阴离子，其中，所述来那度胺阳离子具有式(1)所示的结构，所述安赛蜜阴离子具有式(2)所示的结构：
Figure BDA0001588355270000021
进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的分子中还包含有x个结晶H2O分子，如式(3)所示的结构，x为0～1。
进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的晶胞参数为
Figure BDA0001588355270000022
Figure BDA0001588355270000023
α＝90°，β＝112.162(6)°，γ＝90°，
Figure BDA0001588355270000024
空间群为P21/c。
进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的粉末X射线衍射图谱在衍射角度2θ为5.5°±0.2°、10.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.8°±0.2°、14.2°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.6°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、25.8°±0.2°、27.4°±0.2°、29.1°±0.2°、29.4°±0.2°、38.5°±0.2°时具有特征峰。
进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的13C固体核磁共振图谱在化学位移为19.5±0.2ppm、24.4±0.2ppm、31.7±0.2ppm、45.1±0.2ppm、51.8±0.2ppm、103.1±0.2ppm、122.5±0.2ppm、125.9±0.2ppm、128.0±0.2ppm、129.4±0.2ppm、133.7±0.2ppm、166.5±0.2ppm、171.0±0.2ppm、175.4±0.2ppm、177.3±0.2ppm处具有特征峰。
进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的DSC图在40～100℃内有脱水峰。
进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的熔点为163～167℃。
本发明实施例还提供了前述来那度胺-安赛蜜盐的制备方法，其包括：将来那度胺、安赛蜜及溶剂混合反应，使来那度胺阳离子与安赛蜜阴离子通过分子间氢键结合，之后移除溶剂，获得来那度胺-安赛蜜盐。
进一步地，所述来那度胺与安赛蜜的摩尔比为1：1。
进一步地，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯和正庚烷中的任意一种或两种以上的组合。
本发明实施例还提供了前述来那度胺-安赛蜜盐于制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的优点包括：
1)本发明提供的来那度胺-安赛蜜盐是一种有机盐，较来那度胺有着更大的表观溶解度，具有良好的溶解性能，有利于提高其生物利用度，同时甜味剂安赛蜜的引入有助于改善药物的口感，可以用于制药行业；
2)本发明提供的来那度胺-安赛蜜盐的制备方法简单易行，条件温和可控，重现性好，且成本低廉，无毒性物质残留，环境污染较少；
3)本发明通过动态水吸附和卡尔费休水分滴定确定了该盐的含水量。固体核磁共振谱和粉末X射线衍射证明其有较高的纯度，无明显溶剂和杂质残留。
附图说明
图1是本发明实施例3所获来那度胺‐安赛蜜盐的实测粉末X射线衍射图。
图2是本发明实施例3所获来那度胺‐安赛蜜盐的13C固体核磁共振图谱。
图3是本发明一典型实施方案所获来那度胺‐安赛蜜盐的差示扫描量热(DSC)分析图。
图4是本发明一典型实施方案所获来那度胺‐安赛蜜盐的动态水吸附实验图(DVS)。
图5是本发明一典型实施方案所获来那度胺‐安赛蜜盐粉末溶出图。
具体实施方式
如前所述，鉴于现有技术的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，其主要是一种来那度胺‐安赛蜜盐，由来那度胺和安赛蜜按照摩尔比1:1通过分子间氢键结合而成，并含有摩尔比为0～1的水，安赛蜜分子上的质子转移到来那度胺的伯胺基团上。本发明在于获取有机分子盐，同时使用甜味成盐试剂改善药物口感。目前没有甜味剂用于提高来那度胺理化性质和改善其口感的报道。
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例的一个方面提供的一种来那度胺-安赛蜜盐，其包括通过分子间氢键彼此结合的来那度胺阳离子和安赛蜜阴离子，其中，所述来那度胺阳离子具有式(1)所示的结构，所述安赛蜜阴离子具有式(2)所示的结构：
Figure BDA0001588355270000041
进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的分子中还包含有x个结晶H2O分子，式(3)所示的结构，x为0～1。所述结晶H2O分子为存在于晶体结构孔道中的结晶水。
进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的晶胞参数为
Figure BDA0001588355270000042
Figure BDA0001588355270000043
α＝90°，β＝112.162(6)°，γ＝90°，
Figure BDA0001588355270000044
空间群为P21/c。
进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐用Cu-Kα衍射线得到的的粉末X射线衍射图谱在衍射角度2θ为5.5°±0.2°、10.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.8°±0.2°、14.2°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.6°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、25.8°±0.2°、27.4°±0.2°、29.1°±0.2°、29.4°±0.2°、38.5°±0.2°时具有特征峰。
进一步地，以四甲基硅烷定标(0ppm)，所述来那度胺-安赛蜜盐的13C固体核磁共振图谱在化学位移为19.5±0.2ppm、24.4±0.2ppm、31.7±0.2ppm、45.1±0.2ppm、51.8±0.2ppm、103.1±0.2ppm、122.5±0.2ppm、125.9±0.2ppm、128.0±0.2ppm、129.4±0.2ppm、133.7±0.2ppm、166.5±0.2ppm、171.0±0.2ppm、175.4±0.2ppm、177.3±0.2ppm处具有特征峰。
进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的DSC图在40～100℃内有脱水峰。
进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的熔点为163～167℃。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述来那度胺-安赛蜜盐的制备方法，其包括：将来那度胺、安赛蜜及溶剂混合反应，使来那度胺阳离子与安赛蜜阴离子通过分子间氢键结合，之后移除溶剂，获得来那度胺-安赛蜜盐。
进一步地，所述来那度胺与安赛蜜的摩尔比为1：1。
在一些较为具体的实施方案中，所述制备方法可包括：将来那度胺、安赛蜜溶解于溶剂中获得混合液，再使所述混合液挥发结晶，获得所述来那度胺-安赛蜜盐。
在一些实施例中，所述制备方法具体可以包括：将来那度胺和安赛蜜按摩尔比1：1溶解到适当溶剂中，微孔滤膜过滤挥发至溶剂挥干结晶，即得来那度胺-安赛蜜盐。
优选的，所述溶解的温度为室温～80℃。
进一步地，上述制备方法使用溶剂挥发结晶时，结晶温度为室温～40℃。
在一些实施例中，所述制备方法可包括：将来那度胺和安赛蜜混合研磨，并加入溶剂，之后将所获固形物干燥，获得所述来那度胺-安赛蜜盐。
在一些实施例中，所述制备方法具体可以包括：将来那度胺和安赛蜜按摩尔比1：1于玛瑙研钵中混合均匀，研磨适当时间，研磨过程中添加适量溶剂，所得固体干燥即得来那度胺-安赛蜜盐。
进一步地，上述制备方法使用研磨法制备来那度胺安赛蜜盐时，研磨操作温度为室温～40℃。
进一步地，上述制备方法使用研磨法制备来那度胺安赛蜜盐时，所述研磨中加入溶剂的液质比为0.24～0.47μL/mg。
在一些较为具体的实施方案中，所述制备方法还可包括：将安赛蜜溶于溶剂中形成安赛蜜饱和溶液，再加入来那度胺反应，之后将所获反应混合物中的固形物分离出，经干燥后获得所述来那度胺-安赛蜜盐。
在一些实施例中，所述制备方法具体还可以包括：将一定量的安赛蜜溶于适当溶剂至饱和，再加入等摩尔的来那度胺，混悬。一定时间后进行固液分离，干燥即得来那度胺-安赛蜜盐粉末。
进一步地，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯和正庚烷等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述来那度胺-安赛蜜盐于制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的来那度胺-安赛蜜盐是一种有机盐，具有良好的溶解性能，有利于提高其生物利用度，同时甜味剂安赛蜜的引入有助于改善药物的口感，可以用于制药行业；同时，其制备方法简单易行，条件温和可控，重现性好，且成本低廉，无毒性物质残留，环境污染较少。
以下将参照附图来介绍本发明的实施例。这些实施例仅用于阐述本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。下述实施例中，除非另有说明，所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1
将来那度胺25.9mg和安赛蜜16.3mg(摩尔比为1：1)投于含8mL乙腈的容器中，75℃加热至完全溶解。用0.22μm有机尼龙过滤器过滤溶液，静置缓慢挥发至溶剂挥干即得晶体状来那度胺-安赛蜜盐40mg。
实施例2
将来那度胺259mg和安赛蜜163mg(摩尔比为1：1)置于研钵中，干磨至其混合均匀。加入乙醇50μL辅助研磨至30分钟，即得白色粉末状来那度胺-安赛蜜盐。
实施例3
将安赛蜜81.5mg溶于5mL氯仿中至饱和，再将等摩尔量的来那度胺129.6mg投至上述溶液中，混悬72小时，即得来那度胺-安赛蜜盐混悬液。将混悬液进行固液分离，所得固体经干燥即得白色粉末状来那度胺-安赛蜜盐，其粉末X射线衍射和固体核磁谱图分别如图1和图2所示。
实施例4
将来那度胺25.9mg和安赛蜜48.9mg(摩尔比为1：3)投于含8mL乙腈的容器中，75℃加热至完全溶解。用0.22μm有机尼龙头过滤溶液，静置缓慢挥发，约5天后块状晶体盐析出，210K条件下进行单晶测试。
实施例5
取实施例3和实施例4所获取的来那度胺-安赛蜜盐粉末样品和单晶样品进行结构和性质的进一步测定与表征，具体包括以下几个方面：
(1)粉末X射线衍射
采用Bruker D8Advance衍射仪测定，测定条件如下：辐射源为Cu-Kα，管电流为40mA，管电压为40kV，扫描步长为0.01°，范围为3°～40°。所得粉末X射线衍射谱图如图1所示。由谱图可得来那度胺-安赛蜜盐X射线衍射至少在衍射角度2θ为：5.5°±0.2°、10.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.8°±0.2°、14.2°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.6°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、25.8°±0.2°、27.4°±0.2°、29.1°±0.2°、29.4°±0.2°、38.5°±0.2°时具有特征峰。
(2)单晶结构测定
采用安捷伦Xcalibur,Atlas,Gemini衍射仪，在210K条件，用增强的Cu-Ka射线(λ＝1.54184nm)扫描进行数据收集。所得数据在OLEX2程序中用直接法解得。经结构测定，可以确定该盐属于单斜晶系，空间群为：P21/c。其晶胞参数为：
Figure BDA0001588355270000071
Figure BDA0001588355270000072
α＝90°，β＝112.162(6)°，γ＝90°，
Figure BDA0001588355270000073
晶体结构分析表明，该晶体结构中存在管道，水分子分布于管道之中，与阴阳离子无相互作用，其理论最大值为每个不对称单元中1个，即xH2O中x最大值为1。
(3)13C固体核磁共振测定
总体来讲，采用Bruker AVANCE III-500核磁共振波谱仪测定，测定条件如下：4mm双共振魔角旋转探头，磁场强度为11.7T，魔角旋转速度为8kHz，以四甲基硅烷定标(0ppm)；获得如图2所示的13C固体核磁共振图谱。通过对来那度胺-安赛蜜盐的13C固体核磁共振的测定，获知来那度胺-安赛蜜盐至少在化学位移：19.5±0.2ppm、24.4±0.2ppm、31.7±0.2ppm、45.1±0.2ppm、51.8±0.2ppm、103.1±0.2ppm、122.5±0.2ppm、125.9±0.2ppm、128.0±0.2ppm、129.4±0.2ppm、133.7±0.2ppm、166.5±0.2ppm、171.0±0.2ppm、175.4±0.2ppm、177.3±0.2ppm处具有特征峰。
(4)扫描示差量热法(DSC)
采用TA Q2000差示扫描量热仪测定，测定条件如下：用铝盘将2.44mg来那度胺-安赛蜜盐封装，加热温度范围为25℃～300℃，升温速率为10.0℃/min，吹扫气为50mL/min的N2，温度校准使用NIST铟金属进行，获得如图3所示的差示扫描量热测试曲线。通过对该盐的差示扫描量热进行测试，可知该条件下样品在40-100℃范围内脱水，在165±2℃熔融分解。
(5)水分测定实验
使用卡尔费休水分测定仪对相对湿度50％条件下平衡的样品进行水分测定，测得水分含量值为1.01％，折合来那度胺、安赛蜜和水的摩尔比约为1：1：0.25。
(6)动态水吸附实验
采用DVS动态水蒸气吸附仪进行动态水吸附测定，测定条件如下：将20mg样品置于石英样品盘中，以5％RH间隔从50％RH升至95％，然后以相同的速率降到0％RH，最后再升至50％RH完成一个循环。得到此循环过程在50％RH时样品的吸水量的3个数值，分别为0.94％，1.07％和1.00％，近似于水分滴定实验结果，如图4所示，折合来那度胺、安赛蜜和水的摩尔比约为1：1：0.25。同时在95％RH时样品吸水量为3.89％，折合来那度胺、安赛蜜和水的摩尔比为1：1：0.97(近似为1)。在0％RH时，样品的吸水量为0％，折合来那度胺、安赛蜜和水的摩尔比为1：1：0。故1摩尔来那度胺-安赛蜜盐的含水量范围为0～1摩尔。
(7)溶解度试验
为了说明本发明的来那度胺-安赛蜜盐具有更好的表观溶解度，相同条件下的溶解度测试也同样在市售晶型上实施。将市售晶型和来那度胺-安赛蜜盐过筛，使粒径分布在75-150μm。将134mg市售晶型和等当量的来那度胺安赛蜜盐投至50mL pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中，在特定的时间间隔取样至48小时。使用液相色谱(Waters 2535,Milford,MA)配以C18色谱柱(GraceSmart RP C18,4.6mm×250mm,5μm)和PDA检测器，在检测波长为306nm，流动相流速为1mL/min条件下进行浓度测定。图5中对比了二者各自的溶解度。图5中1表示来那度胺-安赛蜜盐，2表示市售晶型。从图5可获知，来那度胺-安赛蜜盐具有较大的最大表观浓度(1.35mg/mL)是市售晶型最大表观浓度(0.64mg/mL)的2.11倍，证明来那度胺-安赛蜜盐的溶解性能优于市售晶型。本发明所用测试条件与来那度胺与尿素共晶，3,5-二羟基苯甲酸共晶及其水合物，没食子酸共晶及其水合物溶出试验条件一致，数据表明来那度胺-安赛蜜盐的最大表观溶解度分别是5种共晶及水合物最大表观溶解度的2.7倍、1.93倍、1.93倍、1.93倍、1.93倍。超饱和状态可进一步通过制剂等方式进行维持，具体的技术方案超出本发明权利项要求范畴，将在后续的其他技术文献中予以揭示。
根据本发明所获的来那度胺-安赛蜜盐可作为来那度胺的不同形态的转化药物应用在抗肿瘤药物领域。
通过(7)溶解度试验的结果可知，来那度胺-安赛蜜盐具有较市售晶型更好的溶解度，有望提高其生物利用度。同时，安赛蜜为甜味剂，可以有效地改善药物口感。因此，该来那度胺-安赛蜜盐可以更好的应用于临床治疗。
采用同样的表征方式对实施例1、2、4所获产物进行表征，亦可获得与实施例3相似之测试结果。
综上所述，本发明实施例提供的来那度胺-安赛蜜盐是一种有机盐，具有良好的溶解性能，有利于提高其生物利用度，同时甜味剂安赛蜜的引入有助于改善药物的口感，可以用于制药行业；同时，其制备方法简单易行，条件温和可控，重现性好，且成本低廉，无毒性物质残留，环境污染较少。
此外，本案发明人还参照实施例1-5的方式，以本说明书中列出的其它原料和条件等进行了试验，并同样成功制得了具有良好的溶解性能且有助于改善药物的口感的来那度胺-安赛蜜盐。
需要说明的是，在本文中，在一般情况下，由语句“包括……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的步骤、过程、方法或者实验设备中还存在另外的相同要素。
应当理解，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种来那度胺-安赛蜜盐，其特征在于包括通过分子间氢键彼此结合的来那度胺阳离子和安赛蜜阴离子，其中，所述来那度胺阳离子与安赛蜜阴离子的摩尔比为1：1，所述来那度胺阳离子具有式（1）所示的结构，所述安赛蜜阴离子具有式（2）所示的结构，所述来那度胺-安赛蜜盐的分子中还包含有x个结晶H2O分子，x为0~1：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
并且，所述来那度胺-安赛蜜盐的晶胞参数为a=17.6479(9) Å，b=7.0505(3) Å，c=17.0391(8) Å，α=90°，β=112.162(6)°，γ=90°，V= 1963.47(18) Å3，空间群为P21/c。
2.根据权利要求1所述的来那度胺-安赛蜜盐，其特征在于：所述来那度胺-安赛蜜盐的粉末X射线衍射图谱在衍射角度2θ为5.5°±0.2°、10.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.8°±0.2°、14.2°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.6°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、25.8°±0.2°、27.4°±0.2°、29.1°±0.2°、29.4°±0.2°、38.5°±0.2°时具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的来那度胺-安赛蜜盐，其特征在于：所述来那度胺-安赛蜜盐的13C固体核磁共振图谱在化学位移为19.5±0.2 ppm、24.4±0.2 ppm、31.7±0.2 ppm、45.1±0.2 ppm、51.8±0.2 ppm、103.1±0.2 ppm、122.5±0.2 ppm、125.9±0.2 ppm、128.0±0.2 ppm、129.4±0.2 ppm、133.7±0.2 ppm、166.5±0.2 ppm、171.0±0.2 ppm、175.4±0.2 ppm、177.3±0.2 ppm处具有特征峰。
4.根据权利要1所述的来那度胺-安赛蜜盐，其特征在于：所述来那度胺-安赛蜜盐的DSC图在40～100℃内有脱水峰。
5.根据权利要1所述的来那度胺-安赛蜜盐，其特征在于：所述来那度胺-安赛蜜盐的熔点为163～167℃。
6.权利要求1-5中任一项所述的来那度胺-安赛蜜盐于制备抗肿瘤药物中的应用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013012485A2 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Amplio Pharma, Llc Novel crystalline forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CN105218515A (zh) * 2014-06-24 2016-01-06 深圳翰宇药业股份有限公司 一种药用来那度胺半水合物晶体的制备方法
CN105367549A (zh) * 2015-11-26 2016-03-02 中山大学 来那度胺-没食子酸共晶及其制备方法
CN105837556A (zh) * 2016-04-11 2016-08-10 上海工程技术大学 一种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013012485A2 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Amplio Pharma, Llc Novel crystalline forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CN105218515A (zh) * 2014-06-24 2016-01-06 深圳翰宇药业股份有限公司 一种药用来那度胺半水合物晶体的制备方法
CN105367549A (zh) * 2015-11-26 2016-03-02 中山大学 来那度胺-没食子酸共晶及其制备方法
CN105837556A (zh) * 2016-04-11 2016-08-10 上海工程技术大学 一种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
药物与糖精和安赛蜜的晶体复合物;张海禄等;《中国晶体学会第六届学术年会暨会员代表大会（第六届全国晶型药物研发技术学术研讨会）论文摘要集》;20161219;第73-76页 *

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