TWI519533B - １－｛（２Ｓ）－２－胺基－４－［２，４－雙（三氟甲基）－５，８－二氫吡啶并［３，４－ｄ］嘧啶－７（６Ｈ）－基］－４－側氧丁基｝－５，５－二氟哌啶－２－酮酒石酸鹽之水合物 - Google Patents
１－｛（２Ｓ）－２－胺基－４－［２，４－雙（三氟甲基）－５，８－二氫吡啶并［３，４－ｄ］嘧啶－７（６Ｈ）－基］－４－側氧丁基｝－５，５－二氟哌啶－２－酮酒石酸鹽之水合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI519533B TWI519533B TW100139075A TW100139075A TWI519533B TW I519533 B TWI519533 B TW I519533B TW 100139075 A TW100139075 A TW 100139075A TW 100139075 A TW100139075 A TW 100139075A TW I519533 B TWI519533 B TW I519533B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- hydrate
- tartrate
- compound
- water
- crystal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本發明係有關於如下式(I)所示之1-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙(三氟甲基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-側氧丁基}-5,5-二氟哌啶-2-酮酒石酸鹽之1.5水合物(以下稱為“化合物1”)，和其製備流程。
化合物1已揭露於韓國專利申請案10-2006-0029138號，在此將該案全部納入參考。化合物1對二肽基肽酶-IV(DPP IV)具有優異抑制活性，而有用於治療糖尿病。因DPP IV引起的典型疾病包括，糖尿病、肥胖症，但非限定於該等者。在糖尿病中特別用以治療或預防第II型。上述「治療」一詞意指，將化合物使用於顯現疾病徵狀的個體時，其可中斷或延緩疾病者。而上述「預防」一詞意指，將化合物使用於未顯現疾病徵狀，但具有發病風險的個體時，其可中斷或延緩疾病徵狀者。
對一種新藥物研究其物理和化解性質，在有效和成功推展新醫藥品上是必需者。特別是藉由對藥物是否存在有多晶型(polymorph)和擬多晶形(pseudopolymorph)，以及各多晶型間之物理和化解性質差異之研究，就製藥觀點而言，即可選取在藥物上較合適之晶型態(雷明頓著"藥物學"，第75章-預配方)；(比恩(Byrn,S.R.)著"藥物固態化學"，Academic Press出版，紐約，1982)。當多晶型藥物存在於溶液中時，在化學上彼此相同，但以固態存在時，其個別晶型態具有特定的不同X-射線繞射圖譜，且具有各種不同的物理和化解性質差異性。特別是個別晶型態因為溶解速率不同，而具有不同的生物有效性，且在熱力學穩定性上有意想不到的特性。
當某種藥物係以多晶型形式存在時，會因製造此藥物過程所使用之再結晶條件之不同，例如，再結晶溶劑，藥物濃度，加熱和冷卻速率，溫度，攪拌速率等，而得到不同結構之晶型。因此，為了得到相同晶型，在製程管理上必須特別注意。
在藥物結晶中含有水分子之水合物是擬多晶型之一，且具有與無水物不同之結晶型。結晶結構之不同可使用X-射線繞射圖譜區分。由於水合物僅只物理性質，例如結晶性，吸濕性，熔點，溶解性，解離率等可能改變，但對提供藥物效果之化學性質則不會改變，而係與多晶型相同，這在藥物上是有重要意義者(莫理斯 等 國際藥物學期刊108卷，1994，第15-206頁)。
由與本發明技術領域相關之各種參考資料，至今已獲悉的知識得知，於例如，水合物比無水物適合或相反方面，對於藥理性質包括穩定性，吸濕性等之改善，並無普遍性趨勢。終究，個別化合物何者具有最適藥物特性的晶型，須由對相關技術領域之純熟人員對個案進行連續研究方能加以確定。
特別是，在某一藥物可預期的型態，如游離化合物，鹽，無水物和水合物中，當外界濕度改變時，何者在吸濕性上具有最穩定性質是無法預測者。再者，水合物中最穩定的水合數目也無法預測。而且，即使水合數目相同，也無法知悉何種晶型會最穩定。此為無法一致性顯示之現象，因為無法預測而屬於須經重複試驗方可確定的實驗領域。
據此，本案發明人進行密集研究，以提供化合物1的一種穩定多晶型或擬多晶型。結果，發明人出乎意料地發現，化合物1酒石酸鹽之1.5水合物，與無水物或其他具有相近水合數目之水合物相比，在相對濕度改變時具有優越穩定性，終於完成本發明。至今，此種化合物1的晶型仍未公開揭示。
因此，本發明提供了化合物1酒石酸鹽之1.5水合物。
再者，本發明也提供了化合物1酒石酸鹽之1.5水合物之製備方法。
由於依本發明可得到化合物1酒石酸鹽1.5水合物之晶型，其較其他類似晶型具有較更優越之穩定性，特別是儲存穩定性，因而，在製備含有化合物1為活性成分的醫藥組合物上非常有利。此係，依本發明之1.5水合物，既不會失去結晶中的水分子，在廣域的相對濕度範圍內也不會再吸收任何水分子，而一直保有其水分含量。因此，實質地，在濕度改變時仍不改變其重量。而若為不安定晶型，其內之水分含量，會隨著儲存和調配過程中所處環境或添加物而改變。例如，在定量上，進行標準物與樣品量化操作時，若沒在乾燥室中進行試驗操作，有些試驗誤差會引致品質管制問題。而依據本發明之1.5水合物，其內之水分含量在廣域的相對濕度範圍內，不致於敏感地隨著環境而改變，因而在儲存和製備過程中，一直可得到均一化的標準產物，且品質管制誤差也很少。如上所述，本發明之1.5水合物在操作和品質管制上，具有很大優點。
再者，本發明之化合物1酒石酸鹽的1.5水合物，在濕度改變時，仍不會改變其晶型。相反地，本案發明人已確定證實，化合物1酒石酸鹽的0.5水合物與無水物，當外界之相對濕度提高時會大量吸水，而轉變成更安定如本發明之1.5水合物。另外，亦已證實，在加速穩定性試驗中(40℃/75%相對濕度)，經過數小時後，0.5水合物轉變為1.5水合物。
又，依本發明提供的各種方法，可以控制化合物1酒石酸鹽1.5水合物的製備。
為能確認本發明各特定的晶型，在本說明書中將化合物1酒石酸鹽1.5水合物指定為"晶型I"；0.5水合物指定為"晶型II"；而無水物指定為"晶型III"。於此，1.5水合物之水分含量為3.0~5.5%，0.5水合物者為1.0~2.5%，而無水物者則為0~1.0%。晶型I，II與III結晶性之差異，得以由第1，5和10圖所示之X-ray繞射圖譜加以確認。
由晶型I的熱示差掃描卡量計分析結果，在包含熔點在內之90至130℃之廣域間，隨著晶格內之水分釋放而產生吸熱尖峰，且在130至160℃間，由於化合物1酒石酸鹽之化學性脫水，又會再一次產生吸熱尖峰。另一方面，由熱解重量分析得知，重量減少約4.0%，係相當於在熱示差掃描卡量計分析之第一吸熱區域中晶格所含之水分。而接著重量減少約2.5%，則相當於在熱示差掃描卡量計分析之第二吸熱區域中，從化合物1酒石酸鹽結構中脫水所除去之水量(第3圖)。晶型II與III的熱示差掃描卡量計分析，則呈現三個吸熱尖峰。具體言之，第一吸熱尖峰發生在晶格所含之水分釋放時，第二吸熱尖峰發生在熔點時，而第三吸熱尖峰則發生在化學性脫水反應時。亦即，依據熱示差掃描卡量計分析，第一吸熱區域所示之重量減少，相當於晶格含有之水分(約為晶型II的1.3%與晶型III的0.6%)，而第三吸熱區域所示之重量減少2.4%，則相當於脫水反應所除去之水量(第7圖和第12圖)。由於上述化合物1酒石酸鹽晶格之水分含量，與依卡爾一費雪測定法(Mettler Toledo DL37 KF電量計)定量所得者一致，證明吸熱尖峰係由水分子蒸發所致。
以下，發明人意欲表明依本發明所得到之晶型I，經與其它晶型II或III多方面比較，尤其對個別晶型特性具體比較後發現，其具有意想不到的優越特性。
本發明係有關化合物1酒石酸鹽1.5水合物之晶型。經分析其性質後發現晶型I具有下列特性：
(a)晶型I之水分含量介於3.0至5.5%。
(b)在CuKα，40 kV，30 mA下，測得之X-射線繞射(XRD)圖譜之特性峰值(2θ)，為15、18、20、21和23°。
(c)紅外線(IR)圖譜之特性吸收，約為3591、3401、3128、1712、1655、1636、1229、1205、1129和1058 cm-1。
(d)熱示差掃描卡量計分析圖譜顯示，在約90至130℃和130至160℃之兩個廣域溫度間有吸熱尖峰。
(e)依卡爾-費雪法測得之水分含量為約4.0%。
(f)當溫度由25℃升高至250℃時，在70至110℃和140至170℃範圍內，重量分別減少約4.0%和2.5%(此結果係由第3圖之TG得知。由於能量之改變稍晚於重量改變，通常DSC和TG之結果會有差異)。
(g)化合物1酒石酸鹽可從水、乙腈/水、乙醇/水、乙醇/己烷或乙酸乙酯/己烷之溶劑中結晶，而較佳係於水中結晶。
(h)晶型I可將晶型II或III進行吸水而製備之。
(i)當外界濕度在5至95%RH範圍間改變，其重量不會起變化，若有改變，也只為0.8%以下之變化，晶型則不會隨著濕度的變化而改變。
為發現晶型I以外之其它晶型，本發明人製備化合物1酒石酸鹽0.5水合物(晶型II)。雖然0.5水合物與同一化合物之同一酒石酸鹽含相似水合數，但與1.5水合物(晶型I)相比較，顯現如下述之不安定之儲存穩定性：
(a)晶型II之水分含量介於1.0至2.5%。
(b)在CuKα，40kV，30mA下測得之X-射線繞射(XRD)圖譜之特性峰值(2θ)，為14、15、17、18、19、21和23°。
(c)紅外線(IR)圖譜之特性吸收，約為3455、2891、1721、1655、1571、1228、1209、1131和1059 cm-1。
(d)熱示差掃描卡量計分析圖譜顯示，在約80至115℃、115至135℃和135至173℃之三個廣域溫度間，均有吸熱尖峰，及熔點約117℃。
(e)依卡爾-費雪法測得之水分含量為約2.0%。
(f)當溫度由25℃升高至250℃時，在70至104℃和137至168℃範圍內，重量分別減少約1.3%和2.4%。
(g)當外界濕度在5至95%RH範圍間改變，其重量變化為4.0%以上，且在45%RH起會快速地吸收水分，當75%RH時，重量會增加3.7%。當水分總含量在4.0%以上時，晶型II會轉變為晶型I。圖中已顯示，當約60%RH時，晶型II會轉變為晶型I(參照第8圖和第9圖)。亦即，晶型會因濕度改變而轉變到更安定的晶型I。再者，在加速(40℃/75%RH)安定性試驗中，八週內晶型II轉變為晶型I。
為發現晶型I以外之其它晶型，本發明人製備化合物1酒石酸鹽無水物(晶型III)。此無水物與1.5水合物(晶型I)相比較，顯現如下述之不安定之儲存穩定性：
(a)晶型III之水分含量介於0至1.0%。
(b)在CuKα，40 kV，30 mA下測得之X-射線繞射(XRD)圖譜之特性峰值(2θ)，為6、17、21、23、24、26和30°。
(c)紅外線(IR)圖譜之特性吸收，約為3470、3187、2940、1640、1570、1229、1206、1130和1056 cm-1。
(d)熱示差掃描卡量計分析圖譜顯示，在約65至100℃、100至130℃和132至170℃之三個廣域溫度間，及熔點約104℃時，均有吸熱尖峰。
(e)依卡爾-費雪法測得之水分含量為約0.1%。
(f)當溫度由25℃升高至250℃時，在62至110℃和120至173℃範圍內，重量分別減少約0.6%和2.4%。
(g)當外界濕度在5至95%RH範圍間改變，其重量變化為3.5%以上，且在5%RH起會快速地吸收水分。當約15%RH時，晶型III會轉變為晶型I(參照第13、14和15圖)。亦即，晶型會因濕度改變而轉變到更安定的晶型I。
由上述結果暗示，在以傳統方式調配時在此種相對濕度範圍下，晶型II與III均不安定，其將自動地轉變為晶型I。並經已證實晶型III之此種趨勢更為明顯。
依本發明之化合物1酒石酸鹽1.5水合物，具有與揭露於韓國專利申請案10-2006-0029138號之游離鹼，同樣之強DPP-IV抑制活性。再者，本發明之1.5水合物和其它水合狀態之晶型相比，呈現更加改善之物理與化學性質。因此，依本發明之1.5水合物和具有其它水合狀態之晶型相比，被認為易於進行處理、品質控制與調配。
如上所述，依本發明之1.5水合物具有DPP-IV抑制活性，因此，可調配成在醫藥與獸醫領域方便投藥之製品。而其它具DPP-IV抑制活性相關領域上使用之技術與方法，均可引用以進行調配，特別是已全部納入本案為參考資料之韓國專利申請案10-2006-0029138號所揭示之技術。
因此，含有本發明之1.5水合物作為有效成分，以及醫藥上可接受之載體，用於抑制DPP-IV活性之醫藥組成物，亦屬本發明之範圍。依本發明之組成物，其特點為用於特別是治療與防止糖尿病或肥胖症者。
本發明擬以下述實例和試驗例作進一步詳述。然而，下列實例和試驗例僅提供作為協助瞭解本發明，但並非以這些實例和試驗例之任何方式對本發明範圍作任何限制。
將1.87公斤化合物2溶於約9公升乙醇。再於0至10℃下加入0.94公斤亞硫醯氯(SOCl2)，並於低溫下攪拌之。在減壓濃縮後，將濃縮物溶於11.2公升甲基三級丁基醚(MTBE)，所得混合物以10 N氫氧化鈉溶液調整至pH 7至8。分層後，水層以約3.7公升MTBE萃取，再重複以3.7公升MTBE萃取二次，然後在減壓下濃縮之。如此得到之褐色渾濁溶液再溶於12公升乙醇，於其中再加入0.47公斤L-酒石酸溶於約1.5公升水之溶液，並攪拌一小時。將得到之晶漿過濾，再以水及乙醇(1:8)洗滌並乾燥後可得1.13公斤(收率97.5%)之標題化合物。
1H NMR(500 MHz,CD3OD) δ 2.38(m,2H),2.59(m,2H),2.82-2.99(m,2H),3.11(bt,1H),3.21(bt,1H),3.50-3.55(m,1H),3.72-3.91(m,5H),3.98(t,J=5.2 Hz,1H),4.38(s,2H),4.97-5.00(m,2H).
將由實例1所得之化合物1之酒石酸鹽50克，加到250至500毫升水中，並以10 N氫氧化鈉溶液調整至pH 6至7使其溶解。對其再加入11.7克L-酒石酸溶於23.5毫升水之溶液，依下列表1所示條件改變溫度，攪拌速率和攪拌時間，即可得到結晶。之後，過濾並乾燥可得晶型I之結晶。攪拌速率之改變介於50至400rpm，溫度之改變則介於5至32℃間。用以再結晶之水的體積，攪拌速率，溫度和攪拌時間載述於下列表1。
從混合溶劑中將化合物1酒石酸鹽1.5水合物(晶型I)再結晶
將化合物1酒石酸鹽5克溶於包含不同比例之水及乙腈之溶劑混合液25至60毫升。在有或無攪拌下改變溫度，可沉澱得到結晶。過濾並乾燥後可將化合物1之酒石酸鹽再結晶。用以再結晶之條件載述於下列表2。
將約20毫克之樣品裝填在樣品槽中，並裝載在粉末X-射線繞射儀，獲得在3至40°/2θ範圍內之繞射圖譜，所得繞射圖譜分別如說明書之第1，5和10圖所示。用以分析之特定條件如下：
Time per step: 0.3 s(每步驟時間：0.3秒)
Stepsize每步驟度數：0.03°
Scan Mode: step(掃描型式：每一步)
Voltage/Current：電壓/電流
Cu-target(Ni-filter)銅-標靶(鎳-濾波片)
Divergence slit: 0.3(發射狹縫：0.3)
Detector(檢測器): PSD: LynxEye
Time per step: 0.5 s(每步驟時間：0.5秒)
Stepsize(每步驟度數)：0.03°
Scan Mode: step(掃瞄型式：每一步)
Voltage/Current：電壓/電流
Cu-target(Ni-filter)銅-標靶(鎳-濾波片)
Source Slit: 1.0 mm(來源狹縫：1.0毫米)
Detector Slits: 0.15 mm,1.0 mm(測定狹縫：0.15毫米，1.0毫米)
本發明個別結晶之紅外線光譜，係以配置有DTGS檢測器之ZASCO FT-IR 4200儀器測定。其個別光譜之解析度為4 cm-1，掃瞄數為16。本試驗例係將1至2毫克樣品置放在衰減全反射(ATR(Attenuated Total Reflectance))之附件，再操作儀器測得光譜。背景值測定係在ATR中無任何物質存在下操作儀器測得。所得圖譜分別如說明書之第2，6和11圖所示。
熱示差掃描卡量計DSC，係以Mettler Toledo’s DSC821e儀器進行測試。將2至3毫克之樣品裝填在鋁鍋中，並精確測其重量，鋁鍋蓋上經穿孔之蓋，再將鋁鍋裝載在儀器上，自25至250℃間，在通氮氣下以每分鐘昇溫10℃之速率加熱。以銦金屬作為標準校正之。所得圖譜分別如說明書之第3，7和12圖所示。
熱解重量分析(TG,Thermogravimetry)係以Mettler Toledo TGA850儀器進行測試。將約4至5毫克之樣品裝填在鋁鍋中，再將鋁鍋裝載在儀器上，在25至250℃間，在通氮氣下以每分鐘昇溫10℃之速率加熱。以鎳及鋁TM作為標準校正之。所得TG分析結果分別與試驗例3所得之DSC結果一起附於說明書之第3，7和12圖。
動態蒸氣吸附/脫附分析(dynamic vapor adsorption/desorption)數據係以VTI-SA蒸氣吸附分析儀搜集。溫度保持在25℃，蒸氣吸附和脫附係於相對濕度(RH)5至95%間，每隔5% RH作三重複測量。在分析前並未將樣品乾燥。用於分析之平衡標準品係為二分鐘內重量變化小於0.01%者。在分析結果中第4圖表示晶型I之蒸氣吸附/脫附等溫線，由其結果得知，當外界濕度介於5至95% RH間時，晶型I之重量變化為0.8%或更低。亦即，本發明之晶型I對於相對濕度之改變相當穩定。第8圖表示晶型II之蒸氣吸附/脫附等溫線，由其結果得知，在起始水分吸附試驗時，當外界相對濕度升達95%，晶型II之重量增加率為4.3%。在水分脫附後，晶型II則與晶型I表現相同的水分吸附特性。從這些結果可確定晶型II在起始水分吸附過程中會轉變為晶型I。第13圖表示晶型III之蒸氣吸附/脫附等溫線，由其結果得知，當外界相對濕度升達95%時，晶型II之重量增加率為3.6%。再者，尚可得知降低濕度引致水分脫附0.6%或更低，致使晶型III含有與晶型I相同的水分含量。
將晶型II約50毫克之樣品裝填在玻璃小瓶中，再分別置於相對濕度11%、32%、53%、64%、78%和97%下二天以上，使樣品進行水分吸附，然後依上述試驗例1所述條件，作粉末X-射線繞射試驗，以鑑定在水分吸附階段，其晶型是否改變(參照第9圖)。
各相對濕度係以如表3所列之鹽的飽和水溶液置放於乾燥器中並密封而提供之。
將晶型III置於XRD樣品槽中以進行XRD試驗，於室溫及大氣壓下在特定時間內(30分鐘，1小時和5小時後)，進行水分吸附(參照第15圖)。另外，在室溫及大氣壓下於上述時間後記錄重量變化以獲得曲線圖(參照第14圖)。由此得知晶型III很快吸收水分，因此在約一小時內即轉變成晶型I。
將晶型I和晶型II各約50毫克置於杜馬(Duma)瓶中，再分別置於40±2℃，相對濕度75±5%；或60±2℃，相對濕度5±5%之下，2週，4週和8週後，將各樣品從杜馬瓶取出，以XRD試驗分析鑑定晶型之改變，並以HPLC鑑定其穩定性。HPLC分析係將樣品溶解於含乙腈/水/三氟乙酸=30/70/0.1(v/v/v)之混合液中，再進行分析。HPLC分析條件如下述：
管柱：Atlantis dC18(4.6 mm I.D x 250 mm L,粒子大小5 μm,Waters)
管柱溫度：10℃
移動相：
移動相A:MeCN/TFA=100/0.1(v/v)
移動相B:H2O/TFA=100/0.1(v/v)
梯度條件：
流速：0.7毫升/分鐘 測定：256奈米(nm)，紫外線
注入體積：10微升(μL) 總分析時間：55分
如表4所示，可確認晶型I和晶型II，放置於40±2℃，相對濕度75±5%；或60±2℃，相對濕度5±5%下，8週後仍具優越穩定性。然而，依XRD分析結果，晶型I在達8週時並未改變，但晶型II在40℃/75%相對濕度下達8週時，晶型II已改變為晶型I(參照第16圖)。
將晶型I和晶型II各約20至30毫升，置於50毫升之量筒。此時，樣品須小心緩慢地加入，以防互相緊密接觸。在讀取量筒刻度後，測得其重量以計算總體密度(bulk-density)。測得總體密度後，將含有樣品之量筒置於ERWEKA密度計，經脈衝250次以測定振實密度(tap-density)(見表5)。結果顯示，晶型I之總體密度和振實密度均比晶型II者為高。另由總體密度和振實密度計算得到卡爾指數(Carr index)。其結果為，晶型I比晶型II者為低。由於一般性已理解卡爾指數愈低，其流動性愈佳，由卡爾指數之比較，可確定在包括打錠之加工上，晶型I比晶型II更容易處理。
第1圖係表示化合物1酒石酸鹽之1.5水合物晶型I的X-射線粉末繞射(XRD)圖譜。
第2圖係表示化合物1酒石酸鹽1.5水合物晶型I的紅外線光譜分析(FT-IR)圖譜。
第3圖係表示化合物1酒石酸鹽1.5水合物晶型I的熱示差掃瞄卡量計(DSC)或熱解重量(TG)之分析結果。
第4圖係表示化合物1酒石酸鹽1.5水合物晶型I的動態蒸氣吸附/脫附等溫線。
第5圖係表示化合物1酒石酸鹽0.5水合物晶型II的X-射線粉末繞射(XRD)圖譜。
第6圖係表示化合物1酒石酸鹽0.5水合物晶型II的紅外線光譜分析(FT-IR)圖譜。
第7圖係表示化合物1酒石酸鹽0.5水合物晶型II的熱示差掃瞄卡量計(DSC)或熱解重量(TG)分析結果。
第8圖係表示化合物1酒石酸鹽0.5水合物晶型II的動態蒸氣吸附/脫附等溫線。
第9圖係表示在水分吸附研究過程中，化合物1酒石酸鹽0.5水合物晶型II的X-射線粉末繞射(XRD)圖譜。
第10圖係表示化合物1酒石酸鹽無水物晶型III的X-射線粉末繞射(XRD)圖譜。
第11圖係表示化合物1酒石酸鹽無水物晶型III的紅外線光譜分析(FT-IR)圖譜。
第12圖係表示化合物1酒石酸鹽無水物晶型III的熱示差掃描卡量計(DSC)或熱解重量(TG)分析結果。
第13圖係表示化合物1酒石酸鹽無水物晶型III的動態蒸氣吸附/脫附等溫線。
第14圖係表示在常態溫度與濕度下，經過不同時間，化合物1酒石酸鹽無水物晶型III的水分吸附曲線。
第15圖係表示在水分吸附研究過程中，化合物1酒石酸鹽無水物晶型III的X-射線粉末繞射(XRD)圖譜。
第16圖係表示在進行試驗例8之試驗後所得之X-射線粉末繞射(XRD)圖譜，從底部往上依序分別表示：晶型II的XRD，晶型II在60℃/5%RH下儲存八週後的樣品的XRD，晶型II在40℃/75%RH下儲存八週後的樣品的XRD，和晶型I的XRD。
該代表圖無元件符號及其代表之意義。
Claims (6)
- 一種1.5水合物，其係水分含量介於3.5至5.5%之1-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙(三氟甲基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-側氧丁基}-5,5-二氟哌啶-2-酮酒石酸鹽之1.5水合物。
- 如申請專利範圍第1項所述之1.5水合物，其中XRD繞射圖譜之特性峰值(2θ)為15，18，20和23°者。
- 一種用以製備如申請專利範圍第1項所述之1.5水合物的製程，其特徵為，將1-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙(三氟甲基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-側氧丁基}-5,5-二氟哌啶-2-酮酒石酸鹽，於水，乙腈/水，乙醇/水，乙醇/己烷或乙酸乙酯/己烷之溶劑中進行再結晶。
- 如申請專利範圍第3項所述之製程，其中，再結晶溶劑為水。
- 一種用以抑制二肽基肽酶-IV(DPP-IV)之醫藥組成物，其包括申請專利範圍第1項所述之1.5水合物為活性成分，和醫藥上可接受之載體。
- 如申請專利範圍第5項所述之組成物，係用以治療或預防糖尿病或肥胖症者。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20100107868 | 2010-11-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201245189A TW201245189A (en) | 2012-11-16 |
| TWI519533B true TWI519533B (zh) | 2016-02-01 |
Family
ID=45995015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW100139075A TWI519533B (zh) | 2010-11-01 | 2011-10-27 | １－｛（２Ｓ）－２－胺基－４－［２，４－雙（三氟甲基）－５，８－二氫吡啶并［３，４－ｄ］嘧啶－７（６Ｈ）－基］－４－側氧丁基｝－５，５－二氟哌啶－２－酮酒石酸鹽之水合物 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8859567B2 (zh) |
| EP (1) | EP2635580B1 (zh) |
| JP (1) | JP6193762B2 (zh) |
| KR (1) | KR101446789B1 (zh) |
| CN (1) | CN103189375B (zh) |
| AP (1) | AP3287A (zh) |
| AR (1) | AR083591A1 (zh) |
| AU (1) | AU2011324253B2 (zh) |
| BR (1) | BR112013010586A2 (zh) |
| CA (1) | CA2814357C (zh) |
| CL (1) | CL2013001137A1 (zh) |
| CO (1) | CO6710945A2 (zh) |
| DO (1) | DOP2013000090A (zh) |
| EA (1) | EA024679B1 (zh) |
| EC (1) | ECSP13012599A (zh) |
| GE (1) | GEP20156218B (zh) |
| IL (1) | IL225808A (zh) |
| MA (1) | MA34625B1 (zh) |
| MX (1) | MX341584B (zh) |
| MY (1) | MY156428A (zh) |
| NZ (1) | NZ609644A (zh) |
| PE (3) | PE20240220A1 (zh) |
| SG (1) | SG189931A1 (zh) |
| TW (1) | TWI519533B (zh) |
| UA (1) | UA106445C2 (zh) |
| UY (1) | UY33696A (zh) |
| WO (1) | WO2012060590A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201302646B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2007235576B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-11-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor |
| US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| JP6471103B2 (ja) | 2013-03-06 | 2019-02-13 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ヒスタミンｈ４受容体のベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンモジュレータ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4530852B2 (ja) * | 2002-07-15 | 2010-08-25 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
| CA2513684A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| TWI357902B (en) * | 2005-04-01 | 2012-02-11 | Lg Life Science Ltd | Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth |
-
2011
- 2011-10-27 TW TW100139075A patent/TWI519533B/zh active
- 2011-10-28 KR KR1020110111672A patent/KR101446789B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-28 UY UY0001033696A patent/UY33696A/es unknown
- 2011-10-28 AR ARP110103993A patent/AR083591A1/es unknown
- 2011-10-31 MY MYPI2013001318A patent/MY156428A/en unknown
- 2011-10-31 MA MA35861A patent/MA34625B1/fr unknown
- 2011-10-31 JP JP2013536534A patent/JP6193762B2/ja active Active
- 2011-10-31 NZ NZ609644A patent/NZ609644A/en active IP Right Revival
- 2011-10-31 SG SG2013029434A patent/SG189931A1/en unknown
- 2011-10-31 AP AP2013006866A patent/AP3287A/xx active
- 2011-10-31 UA UAA201305462A patent/UA106445C2/ru unknown
- 2011-10-31 GE GEAP201113077A patent/GEP20156218B/en unknown
- 2011-10-31 US US13/879,571 patent/US8859567B2/en active Active
- 2011-10-31 BR BR112013010586A patent/BR112013010586A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-10-31 WO PCT/KR2011/008186 patent/WO2012060590A2/en active Application Filing
- 2011-10-31 CA CA2814357A patent/CA2814357C/en active Active
- 2011-10-31 AU AU2011324253A patent/AU2011324253B2/en active Active
- 2011-10-31 EA EA201390644A patent/EA024679B1/ru unknown
- 2011-10-31 PE PE2023001454A patent/PE20240220A1/es unknown
- 2011-10-31 PE PE2013000904A patent/PE20140392A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-10-31 MX MX2013004776A patent/MX341584B/es active IP Right Grant
- 2011-10-31 PE PE2018000088A patent/PE20180464A1/es unknown
- 2011-10-31 EP EP11838195.3A patent/EP2635580B1/en not_active Revoked
- 2011-10-31 CN CN201180052217.1A patent/CN103189375B/zh active Active
-
2013
- 2013-04-11 ZA ZA2013/02646A patent/ZA201302646B/en unknown
- 2013-04-17 IL IL225808A patent/IL225808A/en active IP Right Grant
- 2013-04-22 DO DO2013000090A patent/DOP2013000090A/es unknown
- 2013-04-25 CL CL2013001137A patent/CL2013001137A1/es unknown
- 2013-04-30 CO CO13108961A patent/CO6710945A2/es unknown
- 2013-05-02 EC ECSP13012599 patent/ECSP13012599A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3190102B1 (en) | CRYSTAL OF (S)-1-(2-HYDROXYETHYL)-4-METHYL-N- [4-(METHYLSULFONYL)PHENYL]-5-[2-(TRIFLUOROMETHYL)& xA;PHENYL]- 1H-PYRROLE-3-CARBOXAMIDE | |
| US11230533B2 (en) | Crystalline salts and polymorphs of a P2X3 antagonist | |
| BR112021003727A2 (pt) | sais e formas de cristal de modulador alostérico positivo para gabaa | |
| TWI519533B (zh) | １－｛（２Ｓ）－２－胺基－４－［２，４－雙（三氟甲基）－５，８－二氫吡啶并［３，４－ｄ］嘧啶－７（６Ｈ）－基］－４－側氧丁基｝－５，５－二氟哌啶－２－酮酒石酸鹽之水合物 | |
| US20230295121A1 (en) | Solid forms of pralsetinib | |
| EP2601176A1 (en) | Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids | |
| EP2710009B1 (en) | Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms | |
| WO2022171117A1 (zh) | 含氮稠杂环化合物的盐、晶型及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| TW202313589A (zh) | （３ｒ）－ｎ－〔２－氰基－４－氟－３－（－３－甲基－４－側氧－喹唑啉－６－基）氧－苯基〕－３－氟－吡咯啶－１－磺醯胺之新穎固體形式 | |
| US20240287074A1 (en) | Salts and crystals | |
| WO2023179758A1 (zh) | 稠合三并环衍生物或其可药用盐的结晶 | |
| WO2020240490A1 (en) | Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof | |
| OA16386A (en) | Hydrate of 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4bis(trifluoromethyl)-5,8-di-hydropyrido[3,4d]pyrimidin-7(6H)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoropiperidin-2-one tartrate. |