KR101446789B1 - 1-((2Ｓ)-2-아미노-4-(2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도(3,4-ｄ)피리미딘-7(6Ｈ)-일)-4-옥소부틸)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 타트레이트염의 수화물 - Google Patents

1-((2Ｓ)-2-아미노-4-(2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도(3,4-ｄ)피리미딘-7(6Ｈ)-일)-4-옥소부틸)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 타트레이트염의 수화물 Download PDF

Info

Publication number
KR101446789B1
KR101446789B1 KR1020110111672A KR20110111672A KR101446789B1 KR 101446789 B1 KR101446789 B1 KR 101446789B1 KR 1020110111672 A KR1020110111672 A KR 1020110111672A KR 20110111672 A KR20110111672 A KR 20110111672A KR 101446789 B1 KR101446789 B1 KR 101446789B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrate
compound
tartrate salt
water
crystalline
Prior art date
Application number
KR1020110111672A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120046069A (ko
Inventor
박기숙
윤정민
김봉찬
김규영
이지혜
Original Assignee
주식회사 엘지생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45995015&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101446789(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 주식회사 엘지생명과학 filed Critical 주식회사 엘지생명과학
Publication of KR20120046069A publication Critical patent/KR20120046069A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101446789B1 publication Critical patent/KR101446789B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 도시된 1-{(2S)-2-아미노-4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온의 타트레이트염 1.5 수화물, 그의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 DPP-IV 저해용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112011085048922-pat00010

Description

1-((2Ｓ)-2-아미노-4-(2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도(3,4-ｄ)피리미딘-7(6Ｈ)-일)-4-옥소부틸)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 타트레이트염의 수화물 {Hydrate of 1-((2S)-2-amino-4-(2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-dihydropyrido(3,4-d)pyrimidin-7(6H)-yl)-4-oxobutyl)-5,5-difluoropiperidin-2-one tartrate}
본 발명은 하기 화학식 1의 1-{(2S)-2-아미노-4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 화합물 (이하 “화합물 1” 이라고 부른다)의 타트레이트염의 1.5 수화물과 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112011085048922-pat00001
화합물 1은 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된 대한민국 특허출원 제10-2006-0029138호에 개시된 화합물로서 디펩티딜 펩티데이즈 IV (Dipeptidyl Peptidase-IV: DPP IV)에 대해 우수한 저해 활성을 나타냄에 따라 당뇨병 치료제로서 유효한 화합물이다. DPP IV로 인해 유발되는 대표적인 질환의 예로는 당뇨병, 비만 등을 들 수 있지만 그것만으로 한정되는 것은 아니다. 당뇨병 중에서도 특히 Type II 당뇨병의 치료 및 예방에 유용하다. 상기 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연 시키는 것을 의미한다.
새로운 약물의 물리 화학적 성질 규명은 효율적이고 성공적인 신약 개발에 필수적이며 특히 약물의 결정다형 (polymorph) 및 의사결정다형 (pseudopolymorph) 의 존재여부 및 각각의 결정다형들의 물리화학적 성질의 차이를 연구함으로써 약제학적 측면에서 볼 때 보다 바람직한 약물결정형을 선택할 수 있다 (Remington’s Pharmaceutics, Chapter 75 Preformulation); (Byrn, S.R., Solid State Chemistry of Drugs, Academic Press, New York, 1982). 결정다형이 용액 내에 존재할 때에는 화학적으로 같은 물질이지만 고체 상태에서 이들은 각각의 X선 회절도가 확연히 다르며 여러 가지 물리화학적인 성질의 차이를 보여준다. 특히 각 결정다형의 용해속도의 차이에 의해 생체이용률에도 차이가 있을 수 있으며, 이들은 열역학적 안정성 측면에서도 예측하지 못한 성질을 보여준다.
특정 약물이 결정다형으로 존재할 경우 약물의 제조공정 중 재결정 조건 즉, 재결정 용매, 약물 농도, 가열 및 냉각 속도, 온도, 교반 속도 등의 여러 조건에 따라 구조가 상이한 결정형이 얻어질 수 있으므로 동일한 결정형을 얻기 위해서는 제조 공정관리에 특별한 주의가 요구된다.
의사결정다형 중의 하나인 수화물은 약물 결정 내에 물 분자가 포함된 것으로서 무수물과는 다른 결정구조를 나타낸다. 결정구조의 차이는 X선 회절도로서 구별된다. 약리효과를 나타내는 화학적인 성질은 변화되지 않고 결정성, 흡습성, 융점, 용해성, 용해 속도 등의 물리적인 성질만 변화되므로 결정다형과 마찬가지로 약제학적 측면에서 매우 중요한 의미를 지닌다 (Morris, K. R. et al., Int. J. Pharm., 108, 1994, 15-206).
지금까지 본 발명이 속한 기술분야의 여러 문헌으로부터 알 수 있는 것은, 약물의 안정성, 흡습성 등 약제학적 특성의 개선을 위해 수화물이 무수물보다 우선하여 선택되거나 반대로 선택되는 것과 같은 일반적인 경향이 없다는 사실이다. 결국, 당업자가 각 물질에 대하여 최적의 약제학적 특성을 가진 형태를 결정하기 위해서는 부단한 연구를 통해 케이스 별로 수행되어야 한다.
특히, 특정 약물에 대해 생각할 수 있는 모든 형태 즉, 유리 화합물, 염, 무수물, 수화물 중의 어느 형태가 주변 습도에 따른 흡습성에 변화가 없는 안정성을 나타낼지는 결코 예측할 수 없다. 또한, 수화물 중에서도 수화수가 어떤 경우에, 또는 동일한 수화수를 갖는다 할지라도 어떤 결정형일 경우에 가장 안정적일지는 예측 가능한 부분이 아니며, 일관성 없이 밝혀지는 현상이다. 예측이 불가능하고 오직 반복된 실험을 통해서만 확인할 수 있는 실험적 영역이기 때문이다.
이에 본 발명자들은 화합물 1의 안정한 결정다형 또는 의사결정다형을 제공하고자 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 놀랍게도 화합물 1의 타트레이트염의 1.5 수화물이 무수물 또는 근접한 수화수의 수화물에 비해 상대습도 변화에 대해 우수한 안정성을 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 지금까지 화합물 1의 결정형에 대해서는 어떠한 공개도 된 적이 없다.
따라서, 본 발명은 화합물 1의 타트레이트염의 1.5 수화물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화합물 1의 타트레이트염의 1.5 수화물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따라 개발 가능한 결정형으로 얻어진 화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물은 유사 결정형에 비해 안정성, 특히 저장 안정성 측면에서 우수하므로 화합물 1을 유효 성분으로 함유하는 약제 조성물의 제조에 있어서 매우 유리하게 사용될 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 1.5 수화물은 광범위한 상대습도 범위에서 결정 내의 물 분자를 잃거나 더 이상 받아들이지 않고 그 수분함량을 유지하므로 습도 변화에 따른 무게 변화를 거의 나타내지 않는다. 불안정한 결정형의 경우 보관시 또는 제제화 공정 중에 환경이나 첨가제에 따라 그 수분 함량이 변화할 수 있다. 예컨대, 정량을 목적으로 한 표준품이나 검체의 정량시 건조한 방에서 실험하지 않으면 실험상의 오차를 야기할 수 있어 품질관리상의 문제도 초래할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 1.5 수화물은 광범위한 상대습도에서 수분함량이 환경에 따라 민감하게 변화하지 않으므로 보관시 또는 제제화 공정 중에 항상 일정한 규격의 제품을 생산할 수 있을 뿐아니라 그 품질관리의 오차도 매우 적다. 이와 같이, 취급이나 품질관리 측면에서 본 발명의 1.5 수화물은 커다란 이점을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물은 습도 변화에 따른 결정형의 변화가 없다. 반면에, 본 발명자들은 화합물 1의 타트레이트염 0.5 수화물 및 무수물이 상대습도가 높아짐에 따라 수분을 다량 흡수하여 보다 안정한 본 발명의 1.5 수화물로 변환됨을 확인하였다. 가속 안정성 실험 (40 ℃/75 %RH)에서도 일정 시간이 지난 후, 0.5 수화물은 1.5 수화물로 변함을 확인하였다.
또한, 본 발명에서 제공하는 다양한 방법에 따라 화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물의 제조를 조절하는 것이 가능하다.
도 1은 화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물인 결정형 I의 X선 분말 회절 (XRD) 스펙트럼이다.
도 2는 화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물인 결정형 I의 적외선 분광 분석 (FT-IR) 스펙트럼이다.
도 3은 화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물인 결정형 I의 시차주사열량 (DSC) 분석과 열중량 (TG) 분석결과이다.
도 4는 화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물인 결정형 I의 등온 흡습 곡선 및 등온 탈습 곡선이다.
도 5는 화합물 1의 타트레이트염 0.5 수화물인 결정형 II의 X선 분말 회절 (XRD) 스펙트럼이다.
도 6은 화합물 1의 타트레이트염 0.5 수화물인 결정형 II의 적외선 분광 분석 (FT-IR) 스펙트럼이다.
도 7은 화합물 1의 타트레이트염 0.5 수화물인 결정형 II의 시차주사열량 (DSC) 분석과 열중량 (TG) 분석결과이다.
도 8은 화합물 1의 타트레이트염 0.5 수화물인 결정형 II의 등온 흡습 곡선 및 등온 탈습 곡선이다.
도 9는 화합물 1의 타트레이트염 0.5 수화물인 결정형 II의 등온 흡습 과정 중 X선 분말 회절 (XRD) 스펙트럼이다.
도 10은 화합물 1의 타트레이트염 무수물인 결정형 III의 X선 분말 회절 (XRD) 스펙트럼이다.
도 11은 화합물 1의 타트레이트염 무수물인 결정형 III의 적외선 분광 분석 (FT-IR) 스펙트럼이다.
도 12는 화합물 1의 타트레이트염 무수물인 결정형 III의 시차주사열량 (DSC) 분석과 열중량 (TG) 분석결과이다.
도 13은 화합물 1의 타트레이트염 무수물인 결정형 III의 등온 흡습 곡선 및 등온 탈습 곡선이다.
도 14는 화합물 1의 타트레이트염 무수물인 결정형 III의 상온 상습에서의 시간에 따른 흡습 곡선이다.
도 15는 화합물 1의 타트레이트염 무수물인 결정형 III의 등온 흡습 과정 중 X선 분말 회절 (XRD) 스펙트럼이다.
도 16은 시험예 8에 따른 실험을 수행하고 얻은 X선 분말 회절 (XRD) 스펙트럼을 나타내며, 맨 아래 그래프부터 순서대로, 결정형 II의 XRD, 결정형 II 의 60℃/5% RH 에서의 8주 보관 샘플 XRD, 결정형 II의 40℃/75% RH에서의 8주 보관 샘플 XRD, 결정형 I의 XRD를 나타낸다.
본 발명에 따라 각각 특징적인 결정형을 갖는 것으로 동정된 화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물을 본 명세서에서는 “결정형 Ⅰ”로 명명하고, 0.5 수화물을 “결정형 Ⅱ”로 명명하며, 무수물을 “결정형 Ⅲ”으로 명명한다. 여기서 1.5 수화물은 수분함량이 3.0~5.5%이고, 0.5 수화물은 수분함량이 1.0~2.5%이며, 무수물은 수분함량이 0~1.0% 이다.
도 1, 5 및 10에 나타난 X-선 회절도에 의해 확인되는 바와 같이 결정형 I, II, III의 결정성은 서로 상이하다.
결정형 I에 대해 시차주사열량측정 (Differential Scanning Calorimetry)을 이용한 분석을 수행한 결과, 90~130 ℃ 에서 결정 격자 내에 포함된 수분이 빠져 나가면서 일어나는 흡열 피크의 구간이 넓고 여기에 녹는점이 함께 포함되며, 130~160 ℃ 구간에서는 화합물 1의 타트레이트염의 화학적인 탈수 반응이 일어나면서 흡열 피크가 한번 더 나타난다. 또한, 열중량분석법 (Thermogravimetric analysis)을 이용한 분석에서는 시차주사 열량 측정의 첫 번째 흡열 구간에서 격자 수분만큼인 약 4.0% 중량 감소를 보이고, 두 번째 흡열 구간에서는 화합물 1의 타트레이트염의 구조로부터의 탈수반응에 의한 수분만큼인 약2.5%의 중량 감소를 보인다 (도 3). 결정형 II와 III에 대한 시차주사열량측정 (Differential Scanning Calorimetry) 을 이용한 분석에서는 세 번의 흡열점이 나타난다. 즉 첫 번째 격자 수분이 빠져나가고, 두 번째 녹는점에 의한 흡열점이 나타나며, 세번째 화학적 탈수 반응에 의한 흡열점이 나타난다. 또한, 열중량분석법 (Thermogravimetric analysis)에서는 첫 번째 흡열 구간에서 격자 수분만큼의 중량감소가 (결정형 II는 약 1.3%, 결정형 III는 약 0.6%) 세 번째 흡열 구간에서는 탈수반응에 의한 수분만큼인 약 2.4%의 중량 감소를 보인다 (도 7 및 도12). 이와 같은 화합물 1의 타트레이트염의 격자 수분의 포함 정도는 Karl-Fischer법 (Mettler Toledo DL37 KF Coulometer)에 의해 정량한 수분함량과 일치하여 흡열피크가 물분자의 증발에 의한 것임이 증명되었다.
이하, 각 결정형이 갖는 특징을 좀더 구체적으로 비교함으로써 본 발명에 따른 결정형 I이 기타 결정형 II 또는 III에 비해 어떠한 점에서 예기치 않게 우수한 특징을 지니는지 설명하고자 한다.
결정형 I
본 발명은 화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물의 특정 결정형에 관한 것이다. 그 물성을 분석하면 결정형 I은 다음과 같은 특징을 나타낸다.
(a) 결정형 I의 수분 함량은 3.0 ~ 5.5% 범위이다.
(b) CuKα, 40kV, 30mÅ 에서 측정한 XRD 스펙트럼의 특성 피크값(2θ)은 15, 18, 20, 21, 23°이다.
(c) 적외선 (IR) 스펙트럼은 약 3591, 3401, 3128, 1712, 1655, 1636, 1229, 1205, 1129, 및 1058 ㎝-1에서 특성 흡광도를 나타낸다.
(d) 시차주사열량 스펙트럼은 두 개의 넓은 온도 범위인 약 90~130 ℃ 와130~160 ℃에서 흡열을 나타낸다.
(e) 칼-피셔 방법으로 측정한 수분 함량이 약 4.0%이다.
(f) 25 ℃에서 250 ℃까지 온도를 높일 때 70~110 ℃ 사이에서 약 4.0%, 140~170 ℃ 사이에서 약 2.5%의 중량 감소를 나타낸다 (이 결과는 도 3의 TG로부터 얻어진 결과이다. 열량 변화가 무게 변화보다 약간 늦게 나타나므로 일반적으로 DSC와 TG의 결과에는 차이가 있다).
(g) 물, 아세토나이트릴/물, 에탄올/물, 에탄올/헥산 또는 에틸 아세테이트/헥산 용매로부터 화합물 1의 타트레이트염을 결정화하여 얻을 수 있으며, 바람직하게는 물로부터 결정화할 수 있다.
(h) 결정형 II 또는 III을 흡습시켜 만들 수 있다.
(i) 5~95% RH의 외부 습도 변화에 대해 무게변화는 없거나 있더라도 0.8% 이하이며 습도 변화에 따라 결정형이 변화하지 않는다.
결정형 II
결정형 I과는 다른 결정형을 찾기 위해 본 발명자들은 화합물 1의 타트레이트염 0.5 수화물 (결정형 II)을 제조하였다. 동일 화합물의 동일한 타트레이트염이고 유사한 수화수를 가짐에도 불구하고 0.5 수화물은 1.5 수화물 (결정형 I)과 비교하여 다음과 같이 불안정한 보관 안정성을 나타낸다.
(a) 결정형 II의 수분 함량은 1.0 ~ 2.5% 범위이다.
(b) CuKα, 40kV, 30mA 에서 측정한 XRD 스펙트럼의 특성 피크값(2θ)은 14, 15, 17, 18, 19, 21, 23°이다.
(c) 적외선 (IR) 스펙트럼은 약 3455, 2891, 1721, 1655, 1571, 1228, 1209, 1131, 1086 및 1059 ㎝-1에서 특성 흡광도를 나타낸다.
(d) 시차주사열량 스펙트럼은 세 개의 넓은 온도 범위인 약 80~115 ℃, 115~135 ℃ 및 135~173 ℃ 에서 흡열을 나타내고, 약 117 ℃에서 녹는점을 나타낸다.
(e) 칼-피셔 방법으로 측정한 수분 함량이 약 2.0%이다.
(f) 25 ℃ 에서 250 ℃까지 온도를 높일 때 70~104 ℃ 사이에서 약 1.3%, 137~168 ℃ 사이에서 약 2.4%의 중량 감소를 나타낸다.
(g) 5~95% RH의 외부 습도 변화에 대해 4.0% 이상의 무게변화가 있으며, 45% RH에서부터 급격한 수분 흡수가 이루어져, 75% RH에서 무게가 3.7% 증가한다. 전체 4.0% 이상의 수분을 포함하면 결정형 II가 결정형 I으로 변환되며, 대략 60% RH에서부터는 결정형 II가 결정형 I으로 변환되는 것으로 나타났다 (도 8 및 9 참조). 즉, 습도 변화에 따라 결정형이 변화하여 보다 안정한 결정형 I에 도달한다. 또한 가속 (40 ℃/75 %RH) 안정성 실험에서 8주 안에 안정한 결정형인 결정형 I으로 변화한다.
결정형 III
결정형 I과 다른 결정형을 찾기 위해 본 발명자들은 화합물 1의 타트레이트염 무수물 (결정형 III)을 제조하였다. 무수물은 1.5 수화물 (결정형 I)과 비교하여 다음과 같이 불안정한 보관 안정성을 나타낸다.
(a) 결정형 III의 수분 함량은 0 ~ 1.0% 범위이다.
(b) CuKα, 40kV, 30mÅ 에서 측정한 XRD 스펙트럼의 특성 피크값(2θ)은 6, 17, 21, 23, 24, 26, 30°이다.
(c) 적외선 (IR) 스펙트럼은 약 3470, 3187, 2940, 1640, 1570, 1229, 1206, 1130 및 1056 ㎝-1에서 특성 흡광도를 나타낸다.
(d) 시차주사열량 스펙트럼은 세 개의 넓은 온도 범위인 약 65~100 ℃, 100~130 ℃, 및 132~170 ℃ 에서 흡열을 나타내고, 약 104 ℃에서 녹는점을 나타낸다.
(e) 칼-피셔 방법으로 측정한 수분 함량이 약 0.1%이다.
(f) 25 ℃ 에서 250 ℃까지 온도를 높일 때 62~110 ℃ 사이에서 약 0.6%, 120~173 ℃ 사이에서 약 2.4%의 중량 감소를 나타낸다.
(g) 5~95% RH의 외부 습도 변화에 대해 3.5% 이상의 무게변화가 있으며, 5% RH에서부터 급격한 수분 흡수가 이루어져 대략 15% RH에서부터는 결정형 III가 결정형 I으로 변환된다 (도 13, 14 및 15 참조). 즉, 습도 변화에 따라 결정형이 변화하여 보다 안정한 결정형 I에 도달한다.
상기 결과는 결정형 II와 III가 통상적으로 제제화가 이루어지는 상대 습도 범위 하에서 불안정하여 결정형 I으로 자동 변환됨을 보여주며, 이러한 경향은 결정형 III의 경우에 더욱 뚜렷하게 나타난다.
본 발명에 따른 화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물은 대한민국 특허출원 제10-2006-0029138호에 개시되어 있는 상응하는 유리 염기와 동일하게 강력한 DPP-IV 저해 활성을 나타낸다. 또한 본 발명에 따른 1.5 수화물은 다른 수화 상태의 결정형과 비교하여 개선된 물리화학적 성질을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 1.5 수화물은 다른 수화 상태의 결정형에 비해 취급, 품질관리 및 제형화가 훨씬 용이하다.
본 발명에 따른 1.5 수화물은 상기 언급한 바와 같이 DPP-IV 저해 활성을 가지고 있으므로 의약 또는 수의약으로 사용함에 있어서 편리한 방법으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 제형화는 다른 DPP-IV 저해 활성 제제와 관련하여 당기술분야에 공지된 제형화 기술 및 방법에 따라 수행될 수 있으며, 특히 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된 대한민국 특허출원 제10-2006-0029138호의 개시 내용을 참조할 수 있다.
따라서 본 발명은 그 범위 내에 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명에 따른 1.5 수화물을 유효 성분으로 함유함을 특징으로 하는 DPP-IV 저해용 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 특히 당뇨병 또는 비만의 치료 또는 예방에 사용됨을 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 시험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물 (결정형 I)의 제조
Figure 112011085048922-pat00002
약 9 L의 에탄올에 1.87 kg의 화합물 2를 녹였다. 0 ~ 10 ℃ 사이에서 0.94 kg의 SOCl2를 넣고 저온을 유지하면서 저어주었다. 감압 농축한 후, 11.2 L의 MTBE (메틸 t-부틸 에테르)에 녹이고 pH가 7~8이 되도록 10 N NaOH 용액으로 적정하였다. 층 분리 후, 수층을 약 3.7L 의 MTBE를 이용하여 추출하고 다시 3.7 L의 MTBE로 두 차례 추출한 후 감압 농축하였다. 갈색의 탁한 용액을 12 L의 에탄올에 녹이고, 약 1.5 L의 물에 녹아있는 L-타타르산 0.47 kg을 넣은 후 1시간 동안 저어주었다. 결정형의 슬러리를 여과하고 물과 에탄올 (1:8)로 닦아준 후 건조하여 1.13 kg (수율 97.5%)의 표제 물질을 얻었다.
Figure 112011085048922-pat00003

실시예 2
화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물 (결정형 I)의 물에서의 재결정
실시예 1에서 얻은 화합물 1의 타트레이트염 50 g을 250~500 mL의 물에 넣은 후, 10N NaOH를 이용하여 용액의 pH를 6~7로 맞추어 물에 용해시켰다. 23.5 mL의 물에 녹아있는 11.7 g 의 L-타타르산을 넣고 아래 표 1과 같이 온도, 교반 속도 및 교반 시간을 달리하여 결정을 얻은 후 여과 건조하여 결정형 I을 얻었다. 교반 속도는 50~400 rpm 범위, 온도는 5~32℃ 범위에서 변화시켰다. 재결정에 사용한 물의 부피와 교반 속도, 온도 및 교반 시간은 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112011085048922-pat00004
실시예 3
화합물 1의 타트레이트염 1.5 수화물 (결정형 I)의 혼합용매에서의 재결정
화합물 1의 타트레이트염 5 g 을 물과 아세토나이트릴 비를 달리한 혼합용매 25~60 mL에 각각 용해시켰다. 온도와 교반 유무를 달리하여 결정을 생성시키고, 여과 건조하여 화합물 1의 타트레이트염을 재결정하였다. 재결정에 사용한 조건은 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112011085048922-pat00005
시험예 1
분말 X선 회절시험
약 20 mg의 시료를 시료 홀더에 채워 분말 X선 회절기에 장착한 후 3~40°/2θ의 범위에서 회절 패턴을 얻었다. 얻어진 회절 패턴을 각각 도 1, 도 5 및 도 10으로 본 명세서에 첨부하였다. 자세한 분석 조건은 아래와 같다.
Instrument : Bruker 4D Endeavor
Time per step : 0.3 s
Stepsize : 0.03°
Scan Mode : step
Voltage/ Current : 40 kV /30 mA
Cu-target (Ni-filter)
Divergence slit: 0.3
Detector: PSD: LynxEye
Instrument : Philips X- ray Generator ( PW1710 )
Time per step : 0.5 s
Stepsize : 0.03°
Scan Mode : step
Voltage/ Current : 40 kV /30 mA
Cu-target (Ni-filter)
Source Slit : 1.0 mm
Detector Slits : 0.15 mm, 1.0 mm
시험예 2
적외선 분광법
DTGS 검출기를 구비한 ZASCO FT-IR 4200을 사용하여 본 발명에 따른 각 결정형의 적외선 스펙트럼을 얻었다. 각 스펙트럼의 분해능은 4cm- 1 이고 스켄수는 16이다. 본 시험예에서는 1~2 mg의 시료를 ATR (Attenuated Total Reflectance) 부속품에 올려놓고 장비를 작동시켜 스펙트럼을 얻었다. 백그라운드 데이터는 ATR에 아무것도 없는 상태에서 장비를 작동시켜 얻었다. 얻어진 스펙트럼을 각각 도 2, 도 6 및 도 11로 본 명세서에 첨부하였다.
시험예 3
시차 주사 열량법 ( DSC )
시차 주사 열량법 (DSC)을 Mettler Toledo의 DSC821e을 사용하여 수행하였다. 약 2~3 mg 의 시료를 알루미늄 팬에 투입하고 무게를 정확히 기록하였다. 팬을 구멍을 뚫은 뚜껑으로 덮은 후 틀을 잡았다. 팬을 장치에 장착하고 질소 퍼지 하에 25 ~ 250℃까지 10℃/min의 속도로 가열하였다. 인듐 금속을 교정 표준으로 사용하였다. 얻어진 스펙트럼을 각각 도 3, 도 7 및 도 12로 본 명세서에 첨부하였다.
시험예 4
열중량분석법 ( TG )
Mettler Toledo TGA850을 이용하여 열중량분석법 (TG)를 수행하였다. 약 4~5 mg 의 샘플을 알루미늄 팬에 투입하고 장치에 장착하였다. 질소 퍼지하에 25~250℃까지 10℃/min의 속도로 가열하였다. 니켈 및 알루미늄™ 을 교정 표준으로 사용하였다. 얻어진 TG 분석결과를 상기 시험예 3의 DSC 분석결과와 함께 각각 도 3, 도 7 및 도 12로 본 명세서에 첨부하였다.
시험예 5
등온 흡습 / 탈습 분석법
VTI-SA Vapor Sorption Analyzer 상에서 흡습/탈습 데이터를 수집하였다. 25℃를 유지하면서 상대습도 (RH) 5~95% 범위에서 5% RH 간격으로 흡습과 탈습을 3번 반복하였다. 시료는 분석 전에 건조하지 않았다. 분석을 위해 사용되는 평형 기준은 2분 내에 중량변화가 0.01% 미만인 것으로 하였다.
분석 결과, 도 4는 결정형 I의 등온 흡습/탈습 결과를 나타내고 있으며 이로부터 5~95% RH의 외부 습도 변화에 대해 결정형 I이 0.8% 이하의 무게변화를 나타냄을 알 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 결정형 I은 상대 습도 변화에 대해 매우 안정하다. 도 8은 결정형 II의 등온 흡습/탈습 결과를 나타내고 있으며 이로부터 최초 흡습시험에서 95%까지 상대습도를 높였을 때 무게가 4.3 % 증가함을 알 수 있다. 탈습 후에는 결정형 I과 같은 수분 거동 그래프를 얻을 수 있었으며, 이로부터 결정형 II가 최초 흡습 과정에서 결정형 I로 변환되었음을 확인할 수 있었다. 도 13은 결정형 III의 등온 흡습/탈습 결과를 나타내고 있으며 이로부터 95%까지 상대습도를 높였을 때 무게가 3.6 % 증가함을 알 수 있다. 습도를 내리면 0.6% 이하의 탈습이 일어나 결정형 I과 같은 수분을 함유함을 알 수 있다.
시험예 6
결정형 II 의 흡습 중 분말 X 선 회절시험
결정형 II 약 50 mg을 유리 바이알에 넣고, 상대습도 11%, 32%, 53%, 64%, 78% 및 97% 에 각각 이틀 이상씩 두어 흡습시킨 후 상기 시험예 1 에서 제시한 조건에 따라 분말 X 선 회절시험을 각각 실시하여 흡습시의 결정형 변화를 확인하였다 (도 9 참조).
각 상대습도를 만들기 위해서는 하기 표 3에 나타낸 바에 따라 염의 포화 수용액을 만들어 데시케이터에 넣고 밀봉하였다.
Figure 112011085048922-pat00006
시험예 7
결정형 III의 흡습 중 X선 분말시험
결정형 III을 XRD 홀더에 놓고 상온 대기중에서 흡습시키면서 시간 경과에 따라 (30분, 1시간, 5시간 후) XRD 회절시험을 실행하였다 (도 15 참조). 또한 상온 대기중에서 무게의 변화를 시간별로 기록하여 그래프를 얻었다 (도 14 참조). 결정형 III은 빠르게 물을 흡수하여 약 1시간 안에 결정형 I으로 변화함을 알 수 있었다.
시험예 8
결정형 I과 결정형 II 의 열 안정성
결정형 I과 결정형 II를 약 50 mg씩 듀마병에 넣고 40±2 ℃, 75±5％ RH 또는 60±2 ℃, 5±5％ RH 에 보관하였다. 2주, 4주 및 8주 후에 각 시료를 듀마병에서 꺼내어 결정형 변화를 보기 위해 XRD를 측정하였고 안정성을 보기 위해 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석을 위해 시료를 아세토나이트릴 /물 /트리플루오르아세트산=30/70/0.1 (v/v/v) 혼합용매에 녹이고 분석하였다. HPLC 분석 조건은 다음과 같다.
HPLC 분석 조건
칼럼: Atlantis dC18 (4.6 mm I.D x 250 mm L, Particle Size 5㎛, Waters)
칼럼 온도: 10 ℃
이동상:
이동상 A: MeCN/TFA = 100/0.1 (v/v)
이동상 B: H2O/TFA = 100/0.1 (v/v)
구배 조건:
Figure 112011085048922-pat00007
유속: 0.7 mL/min
검출: 256 nm, UV
인젝션(Injection) 부피: 10㎕
총 분석 시간: 55 min
결정형 I과 결정형 II의 안정성 결과는 하기 표 4에 나타낸 바와 같다.
Figure 112011085048922-pat00008
표 4에 나타낸 바와 같이, 결정형 I과 결정형 II를 40±2℃, 75±5％ RH 또는 60±2℃, 5±5％ RH에서 보관한 결과, 이들은 8주까지 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다. 그러나 XRD 분석 결과 결정형 I은 8주까지 변화가 없었으나, 결정형 II는 40 ℃/75 %RH 조건에서 8주에 결정형 I으로 변화하였다 (도 16 참조).
시험예 9
결정형 I과 결정형 II 의 밀도 측정
결정형 I과 결정형 II를 각각 50 mL 메스실린더에 약 20~30 mL씩 넣었다. 이때 샘플이 밀착되지 않도록 서서히 넣고 메스실린더의 눈금을 읽은 후, 그 무게를 재서 벌크 (Bulk) 밀도를 계산하였다. 벌크 밀도 측정 후 샘플이 들어있는 메스실린더를 ERWEKA 밀도 측정기에 올려놓고 250회 충격을 주어 탭 (Tap) 밀도를 측정하였다 (표 5). 측정 결과 결정형 I이 결정형 II에 비해 벌크 밀도와 탭 밀도가 높았다. 벌크 밀도와 탭 밀도로부터 Carr 지수를 계산하였는데 결정형 I이 결정형 II보다 낮은 값을 보였다. Carr 지수 값이 낮을수록 흐름성이 좋은 것으로 해석되므로, 이 값을 비교했을 때 결정형 I이 결정형 II보다는 타정 등의 가공을 할 때 취급이 용이함을 알 수 있었다.
Figure 112011085048922-pat00009

Claims (6)

  1. 수분 함량이 3.0 내지 5.5 w/w% 범위인 1-{(2S)-2-아미노-4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 타트레이트염 1.5 수화물.
  2. 제1항에 있어서, XRD 스펙트럼의 특성 피크값(2θ)이 15, 18, 20, 21, 23°인 1.5 수화물.
  3. 1-{(2S)-2-아미노-4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일]-4-옥소부틸}-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 타트레이트염을 물, 아세토나이트릴/물, 에탄올/물, 에탄올/헥산 또는 에틸 아세테이트/헥산 용매로부터 재결정함을 특징으로 하여 제1항에 따른 1.5 수화물을 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 결정화 용매가 물인 방법.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항에 따른 1.5 수화물을 유효 성분으로 함유함을 특징으로 하는 당뇨병 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  6. 삭제
KR1020110111672A 2010-11-01 2011-10-28 1-((2Ｓ)-2-아미노-4-(2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도(3,4-ｄ)피리미딘-7(6Ｈ)-일)-4-옥소부틸)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 타트레이트염의 수화물 KR101446789B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20100107868 2010-11-01
KR1020100107868 2010-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120046069A KR20120046069A (ko) 2012-05-09
KR101446789B1 true KR101446789B1 (ko) 2014-10-01

Family

ID=45995015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020110111672A KR101446789B1 (ko) 2010-11-01 2011-10-28 1-((2Ｓ)-2-아미노-4-(2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도(3,4-ｄ)피리미딘-7(6Ｈ)-일)-4-옥소부틸)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 타트레이트염의 수화물

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8859567B2 (ko)
EP (1) EP2635580B1 (ko)
JP (1) JP6193762B2 (ko)
KR (1) KR101446789B1 (ko)
CN (1) CN103189375B (ko)
AP (1) AP3287A (ko)
AR (1) AR083591A1 (ko)
AU (1) AU2011324253B2 (ko)
BR (1) BR112013010586A2 (ko)
CA (1) CA2814357C (ko)
CL (1) CL2013001137A1 (ko)
CO (1) CO6710945A2 (ko)
DO (1) DOP2013000090A (ko)
EA (1) EA024679B1 (ko)
EC (1) ECSP13012599A (ko)
GE (1) GEP20156218B (ko)
IL (1) IL225808A (ko)
MA (1) MA34625B1 (ko)
MX (1) MX341584B (ko)
MY (1) MY156428A (ko)
NZ (1) NZ609644A (ko)
PE (3) PE20180464A1 (ko)
SG (1) SG189931A1 (ko)
TW (1) TWI519533B (ko)
UA (1) UA106445C2 (ko)
UY (1) UY33696A (ko)
WO (1) WO2012060590A2 (ko)
ZA (1) ZA201302646B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2007752E (pt) 2006-03-31 2010-10-18 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-il pirimidinas e pirazinas como moduladores do receptor de histamina h4
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
MY180726A (en) 2013-03-06 2020-12-08 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060105609A (ko) * 2005-04-01 2006-10-11 주식회사 엘지생명과학 디펩티딜 펩티데이즈-ⅳ(ｄｐｐ-ⅳ) 저해용 신규 화합물,그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서 함유하는 약제조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE451369T1 (de) * 2002-07-15 2009-12-15 Merck & Co Inc Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes
US7388019B2 (en) 2003-01-31 2008-06-17 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060105609A (ko) * 2005-04-01 2006-10-11 주식회사 엘지생명과학 디펩티딜 펩티데이즈-ⅳ(ｄｐｐ-ⅳ) 저해용 신규 화합물,그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서 함유하는 약제조성물
KR20070098774A (ko) * 2005-04-01 2007-10-05 주식회사 엘지생명과학 디펩티딜 펩티데이즈-ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ) 저해용 신규화합물, 그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서함유하는 약제 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US20130203787A1 (en) 2013-08-08
ECSP13012599A (es) 2013-07-31
GEP20156218B (en) 2015-01-12
SG189931A1 (en) 2013-06-28
MA34625B1 (fr) 2013-10-02
AU2011324253A1 (en) 2013-05-02
PE20140392A1 (es) 2014-03-22
MY156428A (en) 2016-02-26
AU2011324253B2 (en) 2015-10-29
WO2012060590A3 (en) 2012-06-28
ZA201302646B (en) 2014-01-29
PE20240220A1 (es) 2024-02-16
MX341584B (es) 2016-08-25
EP2635580A2 (en) 2013-09-11
CN103189375A (zh) 2013-07-03
EP2635580B1 (en) 2015-08-12
UA106445C2 (ru) 2014-08-26
AP2013006866A0 (en) 2013-05-31
TWI519533B (zh) 2016-02-01
CO6710945A2 (es) 2013-07-15
EA024679B1 (ru) 2016-10-31
CL2013001137A1 (es) 2013-09-06
MX2013004776A (es) 2013-11-04
JP6193762B2 (ja) 2017-09-06
PE20180464A1 (es) 2018-03-06
KR20120046069A (ko) 2012-05-09
US8859567B2 (en) 2014-10-14
IL225808A (en) 2016-08-31
EP2635580A4 (en) 2014-04-02
AP3287A (en) 2015-05-31
EA201390644A1 (ru) 2014-11-28
UY33696A (es) 2012-04-30
CA2814357A1 (en) 2012-05-10
CN103189375B (zh) 2016-08-10
BR112013010586A2 (pt) 2016-08-09
NZ609644A (en) 2016-02-26
CA2814357C (en) 2015-07-07
AR083591A1 (es) 2013-03-06
JP2013540810A (ja) 2013-11-07
WO2012060590A2 (en) 2012-05-10
TW201245189A (en) 2012-11-16
DOP2013000090A (es) 2018-06-30
IL225808A0 (en) 2013-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7352841B2 (ja) ３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－４－メチル－Ｎ－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形
CN107400134B (zh) 嘌呤衍生物的结晶形式
US9193730B2 (en) Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms
US11629153B2 (en) Forms and compositions of a MK2 inhibitor
AU2009315614A1 (en) New crystal form of sunitinib malate
US9725454B2 (en) Crystalline forms of ponatinib hydrochloride
KR101446789B1 (ko) 1-((2Ｓ)-2-아미노-4-(2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도(3,4-ｄ)피리미딘-7(6Ｈ)-일)-4-옥소부틸)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 타트레이트염의 수화물
JPH07206857A (ja) アルフゾシン塩酸塩の二水和物
Sohn et al. Polymorphism and pseudopolymorphism of acyclovir
EP2601176A1 (en) Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
Reutzel‐Edens et al. Crystal forms of LY334370 HCl: isolation, solid‐state characterization, and physicochemical properties
KR20230038229A (ko) 우파다시티닙의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도
KR20180033514A (ko) Fgfr 억제제를 제조하기 위한 방법
EP3604284A1 (en) Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
EP3181565A1 (en) Crystalline omarigliptin salts
BR112020006051A2 (pt) formas cristalinas de lenalidomida
EP4169914A1 (en) Salt of compound and pharmaceutical composition containing salt
OA16386A (en) Hydrate of 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4bis(trifluoromethyl)-5,8-di-hydropyrido[3,4d]pyrimidin-7(6H)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoropiperidin-2-one tartrate.
WO2020240490A1 (en) Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof
US8569289B2 (en) Fumarate salt of 4-bromophenyl 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboxylate, crystalline forms thereof, preparation thereof and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170628

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180619

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190625

Year of fee payment: 6