CN105367549A - 来那度胺-没食子酸共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种来那度胺-没食子酸共晶及其制备方法。来那度胺-没食子酸共晶由来那度胺与没食子酸及水按1:1:1的摩尔比通过氢键结合而成。本发明的来那度胺-没食子酸共晶溶解性和溶出速率较好，易于制备。本发明涉及的制备方法操作简单，反应条件温和，重现性好，研磨法使用溶剂量少，生产成本低，绿色环保，DSC和XRPD分析结果表明制备的来那度胺-没食子酸共晶的纯度高，杂质含量低。

Description

来那度胺-没食子酸共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种来那度胺晶型及其制备方法，特别涉及来那度胺-没食子酸共晶及其制备方法。
背景技术
来那度胺(Lenalidomide/Revlimid)为美国Celgene公司开发的口服制剂，具有免疫调节及抗新血管生成作用，可用于治疗各种疾病，包括癌症、炎症以及自身免疫系统疾病。其化学名为:3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，分子式为C13H13N3O3，化学结构式如下所示
来那度胺的药用晶型在水中溶解度为0.23mg/mL(25±0.5℃)，生物利用度较低。过低的水溶性严重限制了其生物利用度，影响药效的发挥。
为了提高来那度胺的生物利用度，人们试图开发出溶解性更好的来那度胺晶体或共晶，并取得了一定的成绩。WO2005/023192A2公开了来那度胺的无水晶型(A型)、半水合物晶型(B型)、二水合物晶型(E型)、丙酮合物(C型)以及其它几种无水晶型(D、F、G、H型)。其中，半水合物晶型(B型)为药用晶型。WO2010/056394公开了N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜溶剂合物晶型，WO2012127493A1公开了N-甲基吡咯烷酮溶剂合物晶型。这些来那度胺晶体或共晶的溶解度虽然有一定的提高，但是其制备方法相对复杂，晶体的稳定性比较差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有更好溶解性的来那度胺共晶及其制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
来那度胺-没食子酸共晶，由来那度胺与没食子酸及水按1:1:1的摩尔比通过氢键结合而成，其化学式如式I所示，
来那度胺-没食子酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：10.5±0.2、13.4±0.2、14.4±0.2、15.1±0.2、15.9±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.7±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.9±0.2、27.6±0.2、28.6±0.2、30.7±0.2、31.9±0.2、33.4±0.2时具有特征峰，其晶胞参数为： α＝107.583(6)°，β＝100.840(7)°，γ＝109.819(7)°，空间群为P-1。
来那度胺-没食子酸共晶的制备方法，包括如下步骤：
1)将来那度胺与没食子酸按1:1的摩尔比混合；
2)将来那度胺和没食子酸的混合物以不低于10Hz的频率进行研磨，在研磨过程添加适量溶剂；
3)将所得固体干燥，得到的白色粉末状固体即为来那度胺-没食子酸共晶。
作为上述制备方法的进一步改进，溶剂选自水或极性有机溶剂。极性有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃。
作为上述制备方法的进一步改进，溶剂的添加量为10～50μL/100mg来那度胺和没食子酸的混合物。
作为上述制备方法的进一步改进，研磨的频率为10～25Hz。
作为上述制备方法的进一步改进，研磨的时间为10～40min。
作为上述制备方法的进一步改进，没食子酸为无水没食子酸或没食子酸一合水物。
本发明的有益效果是：
本发明涉及的来那度胺-没食子酸共晶，溶解度比来那度胺好，同时溶解速率更快，有利于提高药物的生物利用度和药效。
DSC和粉末X射线衍射图谱表明，本发明涉及的来那度胺-没食子酸共晶纯度高，杂质含量低。
本发明设计的来那度胺-没食子酸共晶易于制备。本发明涉及的制备方法反应条件温和，操作简单，重现性好。
本发明涉及的制备方法所需溶剂量少，生产成本低，环境污染少。
附图说明
图1是来那度胺-没食子酸共晶的实测粉末X射线衍射图；
图2是来那度胺-没食子酸共晶从单晶结构数据模拟的粉末X射线衍射图；
图3是来那度胺-没食子酸共晶的单晶结构图；
图4是来那度胺-没食子酸共晶的晶胞堆积图；
图5是来那度胺-没食子酸共晶的热重分析(TG)图；
图6是来那度胺-没食子酸共晶的差示扫描热分析(DSC)图；
图7是来那度胺-没食子酸共晶的红外光谱(IR)图；
图8是来那度胺-没食子酸共晶的表观溶解度-时间曲线图；
图9是来那度胺-没食子酸共晶的特性溶出度-时间曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种来那度胺-没食子酸共晶及其制备方法，包括如下步骤：
1)将A型来那度胺(无水晶型)或B型来那度胺(半水合物晶型)与没食子酸按1:1的摩尔比混合；
2)将来那度胺和没食子酸的混合物以不低于10Hz的频率进行研磨，在研磨过程添加适量溶剂。
3)将所得固体真空干燥，得到的白色粉末状固体即为来那度胺-没食子酸共晶。
上述制备方法中，溶剂优选为水和极性有机溶剂，特别的，溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃。
添加有机溶剂是为了使来那度胺和没食子酸在研磨的过程中具有更大的接触反应面积，以获得更好的研磨效果，本领域的技术人员可以根据实际情况调整溶剂的添加量。根据本发明人的经验，上述制备方法中，溶剂的添加量为10～50uL/100mg来那度胺和没食子酸的混合物时，既可获得令人满意的效果，同时也减少了后期去除残留溶剂所需要的能耗。
现有研究标明，研磨的过程中一定的研磨频率和研磨时间可以提供晶体构型改变所需要的能量，而研磨频率过低时，时间过短则无法提供足以改变晶型的能量。经本发明人大量的实验证明，研磨的频率在10～25Hz，时间为10～40min，即可满足共晶制备要求。研磨的频率优选为20～25Hz，时间优选为10～15min，但是这并不意味着研磨频率高于25Hz，时间长于30min就无法得到本发明的来那度胺-没食子酸共晶。
干燥的温度在共晶的热失重温度之下即可，从操作方便和经济性考虑，一般在不超过80℃的环境中下干燥，更佳在室温下干燥即可。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
以下仅通过实例描述了本发明。这些实例并不旨在限制本发明的范围。在不偏离仅由所附权利要求限定的本发明的范围和精神的情况下，可以进行各种改进实施方式。
实施例1
称取134mg来那度胺(B型)与85mg没食子酸，加入100μL水，研磨频率20Hz，30min，得到白色固体粉末状固体室温下真空干燥。
实施例2
称取130mg来那度胺(A型)与94mg没食子酸一水合物，加入100μL乙醇，研磨频率20Hz,30min，得到白色粉末状固体室温下干燥。
实施例3
称取130mg来那度胺(A型)与94mg没食子酸一水合物，加入100μL丙酮，研磨频率20Hz,30min，得到白色粉末状固体室温下干燥。
实施例4
称取130mg来那度胺(A型)与94mg没食子酸一水合物，加入100μL乙腈，研磨频率20Hz,30min，得到白色粉末状固体室温下干燥。
实施例5
称取134mg来那度胺(B型)与85mg没食子酸，加入100μL水，研磨频率10Hz,40min，得到白色固体粉末状固体室温下真空干燥。
实施例6
称取130mg来那度胺(A型)与94mg没食子酸一水合物，加入100μL乙醇，研磨频率25Hz,10min，得到白色粉末状固体室温下真空干燥。
实施例7
称取130mg来那度胺(A型)与94mg没食子酸一水合物，加入100μL丙酮，研磨频率15Hz,30min，得到白色粉末状固体室温下干燥。
实施例8
称取130mg来那度胺(A型)与94mg没食子酸一水合物，加入100μL乙酸乙酯，研磨频率20Hz,25min，得到白色粉末状固体室温下真空干燥。
结构表征：
对实施例1制备得到的来那度胺-没食子酸共晶进行了测定和表征，具体如下：
采用BrukerD2PHASER衍射仪测定来那度胺-没食子酸共晶的X射线粉末衍射图，测定条件如下：CuKα,30kV，10mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5～40°，室温下进行。实施例所得X射线粉末衍射值，以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度I(以相对于最强射线的百分数表示)表征如下。实施例1的表征数据见下表：
实施例1制备得到的来那度胺-没食子酸共晶的粉末X射线衍射图如图1所示，与来那度胺-没食子酸共晶的单晶数据模拟的粉末X射线衍射图(图2)相匹配，证明制备的来那度胺-没食子酸共晶为纯的单一晶相。
使用AgilentTechnologiesGeminiAUltraX射线单晶衍射仪在150K下测定来那度胺-没食子酸共晶的单晶晶体结构。采用CuKα射线用CCD探测器收集数据。晶体结构使用SHELXS-97程序，由直接法解出，用SHELXL-97程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。其晶体学参数如下表所示：
*R1＝Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|,wR2＝[Σw(Fo 2-Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2,w＝[σ2(Fo)2+(0.1(max(0,Fo 2)+2Fc 2)/3)2]-1。
根据测得的数据，绘制得到来那度胺-没食子酸共晶的单晶结构图和晶胞堆积图，分别如图3和图4所示。
来那度胺-没食子酸共晶的热重图(TG)如图5所示，共晶在118℃失重3.9％，脱去共晶中的一分子结晶水(计算量4.0％)，在230℃时完全分解。来那度胺-没食子酸共晶的差示扫描热分析图(DSC)如图6所示，由图可知，120℃左右其DSC出现吸热转变时脱去一分子结晶水。
来那度胺-没食子酸共晶的红外光谱图(IR)如图7所示，其IR(KBr，cm-1)特征波长为：3571,3362,3227,2986,2661,1714,1672,1605,1541,1200,1031,878,756,722,607。
经检测，实施例2～8制备得到的来那度胺-没食子酸共晶的晶体结构与实施例1的完全相同。
来那度胺及来那度胺-没食子酸共晶溶解性实验比较
表观溶解性测试：将来那度胺及发明实施例1所制备的来那度胺-没食子酸共晶过筛得到粒径100μm左右的粉末。称取过量的来那度胺及来那度胺-没食子酸共晶粉末加入到50mL0.2MpH6.8磷酸缓冲盐溶液中，在37±0.5℃条件下，500rpm的速率搅拌，分别于0.5、1、2、3、5、10、20、30、60、120、240、1440、2880min取样。每个样品立即过滤(0.22μm尼龙滤头)，取10μL滤液稀释到1mL，进行HPLC分析。
HPLC分析方法的建立：采用Shimadzu高效液相色谱仪(日本岛津公司，SPD-20A检测器，LC-20AD泵)测定，以InertsilODS-3柱(4.6mm×150mm，5μm)为色谱柱；以乙腈:0.1％磷酸溶液＝0.1:0.9为流动相，流速：1.0mL/min，紫外检测波长303nm。
来那度胺及来那度胺-没食子酸共晶在磷酸缓冲盐溶液中的表观溶解度曲线如图8所示(来那度胺(■)，来那度胺-没食子酸共晶(●))，来那度胺-没食子酸共晶的表观溶解度比来那度胺原料药提高了40％，来那度胺-没食子酸共晶溶解后迅速达到最大溶解度(Cmax)，并保持高溶解度不降低。来那度胺溶解速率相对较慢，且溶解后逐渐转变成溶解度差的来那度胺二水合物。
特性溶出度测试：采用桨法，以0.02mol·L-1pH6.8磷酸缓冲盐溶液900mL为溶出介质，温度(37±0.5)℃，转速100rpm。取约80mg将来那度胺及发明实施例1所制备的来那度胺-没食子酸共晶压片，压力0.5t时间2s，直径5mm，压好片的模具放入溶出杯中，分别于1、4、7、10、15、20、25、30、35、40min取样，取溶出液2mL，并补入同等体积的溶质，进行HPLC分析。
来那度胺及来那度胺-没食子酸共晶在磷酸缓冲盐溶液中的特性溶出度曲线如图9所示(来那度胺(■)，来那度胺-没食子酸共晶(●))，来那度胺及来那度胺-没食子酸共晶的特性溶出速率(IDR)分别为0.151和0.226mg·min-1·cm2，共晶的IDR值明显高于原料药。
由图8和图9的数据可知，来那度胺-没食子酸共晶的溶解度和溶解速率均优于来那度胺，共晶的水溶性有明显改善，可以预见，本发明的来那度胺-没食子酸共晶有望提高药物的生物利用度和药效。

Claims (10)

1.来那度胺-没食子酸共晶，由来那度胺与没食子酸及水按1:1:1的摩尔比通过氢键结合而成，其化学式如式I所示，
（式I）。
2.根据权利要求1所述的来那度胺-没食子酸共晶，其特征在于：所述来那度胺-没食子酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：10.5±0.2、13.4±0.2、14.4±0.2、15.1±0.2、15.9±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.7±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.9±0.2、27.6±0.2、28.6±0.2、30.7±0.2、31.9±0.2、33.4±0.2时具有特征峰，其晶胞参数为：a=10.2719(9)?，b=10.3488(6)?，c=10.8229(9)?，α=107.583(6)°，β=100.840(7)°，γ=109.819(7)°，空间群为P-1。
3.来那度胺-没食子酸共晶的制备方法，包括如下步骤：
1）将来那度胺与没食子酸按1:1的摩尔比混合；
2）将来那度胺和没食子酸的混合物以不低于10Hz的频率进行研磨，在研磨过程添加适量溶剂；
3）将所得固体干燥，得到的白色粉末状固体即为来那度胺-没食子酸共晶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：溶剂选自水或极性有机溶剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：极性有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃。
6.根据权利要求3～5任意一项所述的制备方法，其特征在于：溶剂的添加量为10～50μL/100mg来那度胺和没食子酸的混合物。
7.根据权利要求3～5任意一项所述的制备方法，其特征在于：研磨的频率为10～25Hz。
8.根据权利要求3～5任意一项所述的制备方法，其特征在于：研磨的时间为10～40min。
9.权利要求2所述来那度胺-没食子酸共晶在制备免疫调节及抗新血管生成剂的应用。
10.一种免疫调节及抗新血管生成药用组合物，其特征在于：其活性成分为权利要求2所述的来那度胺-没食子酸共晶。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110229139A (zh) * 2018-03-05 2019-09-13 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法与应用
CN113233976A (zh) * 2021-05-08 2021-08-10 广州萃普生物科技有限公司 一种没食子酸和氨基乙酸共晶及含有该共晶的美白膏霜

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102188365A (zh) * 2011-05-11 2011-09-21 中山大学 一种难溶性药物共晶固体分散体及其制备方法
CN102964384A (zh) * 2012-11-09 2013-03-13 中山大学 阿德福韦酯没食子酸共晶及其制备方法和组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102188365A (zh) * 2011-05-11 2011-09-21 中山大学 一种难溶性药物共晶固体分散体及其制备方法
CN102964384A (zh) * 2012-11-09 2013-03-13 中山大学 阿德福韦酯没食子酸共晶及其制备方法和组合物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110229139A (zh) * 2018-03-05 2019-09-13 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法与应用
CN110229139B (zh) * 2018-03-05 2020-09-01 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法与应用
CN113233976A (zh) * 2021-05-08 2021-08-10 广州萃普生物科技有限公司 一种没食子酸和氨基乙酸共晶及含有该共晶的美白膏霜

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