CN103880906A

CN103880906A - 一种丁酸氢化可的松半水合物

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Publication number: CN103880906A
Application number: CN201410086457.9A
Authority: CN
Inventors: 孙亮; 赵琳
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2014-03-11
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2034-03-11
Also published as: CN103880906B

Abstract

本发明提供了新化合物——一种丁酸氢化可的松半水合物及其制备方法和药用组合物。

Description

一种丁酸氢化可的松半水合物

技术领域

本发明涉及一种丁酸氢化可的松半水合物，尤其是涉及该化合物的制备方法和使用该化合物的制剂。

背景技术

丁酸氢化可的松（Hydrocortisone-17-butyrate，CAS：13609-67-1）是甾体皮质激素的一种，可抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。由于在氢化可的松分子上引入了17-丁酸酯，使得丁酸氢化可的松的脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效，同时保留了氢化可的松副作用较轻的优点，是一种可以用于儿童的外用甾体皮质激素。现有外用制剂主要丁酸氢化可的松乳膏（商品名：尤卓尔，天津药业集团有限公司生产，1994年在中国上市）。

经过我们实验发现丁酸氢化可的松乳膏中在储存过程中所产生的杂质主要是21-丁酸氢化可的松，产生该杂质的主要原因是17位酯基在储存过程中发生了水解，并与21位羟基发生类似酯交换反应而成为氢化可的松-21-丁酸酯。美国专利申请US20040152682A1说明书第二页表3中也公开了丁酸氢化可的松制剂稳定性实验中主要的杂质酯交换产生的氢化可的松-21-丁酸酯（HCB-21），现有制剂中工艺与配方中由于存在大量的水，现有的氢化可的松-21-丁酸酯的酯交换反应发生的速度较快，产生的杂质氢化可的松-21-丁酸酯较多，对产品的稳定性产生加大的干扰，同时由于杂质的产生对产品的疗效也产生了一定的影响。

众所周知（马军营，羧酸酯水解的类型及影响因素，《信阳师范学院学报：自然科学版》，1998年 11卷 4期，417-421）叔醇酯丁酸氢化可的松在酸性或碱性条件下都可以进行水解，但是由于不同的PH值会对酯水解速度产生较大的影响。

发明内容

为克服现有技术中的问题，本发明提供了一种新化合物-丁酸氢化可的松半水合物，通过在膏剂中使用该化合物，在抑制17-酯的解离同时，也抑制了酯交换反应的进行，更令人惊奇的是该化合物制成直接作用于皮肤制剂时，透皮吸收能力加强，生物利用度则更高。

一种丁酸氢化可的松半水合物，结构如下

Figure 2014100864579100002DEST_PATH_IMAGE001

。

上述的丁酸氢化可的松半水合物，特征在于其制备方法为将丁酸氢化可的松溶于四氢呋喃、乙醇的混合溶液中，加入混合溶液体积 7-13%的水，再在-70至-60℃条件下冷冻2小时，溶液冻为固体。将系统抽真空，至真空度18Pa以下，加热逐渐升温至-40℃，恒温3小时；升温至-20℃，恒温6小时；升温至-10℃，恒温4小时；升温至0℃，恒温4小时，自然升至20℃，恒温5小时，在50±5℃干燥，至间隔1小时每克化合物重量差异小于等于0.5毫克即得。上述的丁酸氢化可的松半水合物制备方法，其中优选四氢呋喃占四氢呋喃、乙醇混合溶剂比值为0.2±0.05；其中优选加入混合溶液体积 15-25%的水后通入二氧化碳进行饱和。

一种药物组合物，其特征在于含有如上述丁酸氢化可的松半水合物和一种或几种的药物辅料。

一种直接作用于皮肤的药物组合物，其特征在于含有作为活性成分的上述丁酸氢化可的松半水合物和一种或几种药物辅料。

一种直接作用于皮肤的药物组合物，其特征在于由作为活性成分的上述丁酸氢化可的松半水合物和一种或几种的药物辅料组成。

一种直接作用于皮肤的药物组合物，其特征在于由作为活性成分的上述丁酸氢化可的松半水合物、作为药用辅料的油相成分的固体、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂和余量的水组成。其中优选含有作为活性成分的丁酸氢化可的松半水合物的用量为0.05-0.2％，所述作为油相成分的固体的用量为3％～20％，选自高级醇中的一种或几种；所述稠度调节剂，用量为5％～20％，选自凡士林、液体石蜡中的一种或几种；所述保湿剂的用量为3%～10%，选自多元醇类化合物；所述乳化剂用量为1-10％，选自聚氧乙烯醚衍生物；所述的防腐剂用量为0.05-0.2％，选自尼泊金类防腐剂；所述的pH调节剂为磷酸盐类缓冲剂或柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂。其中优选丁酸氢化可的松半水合物含量为0.1％。其中优选作为油相成分的固体为十八醇和/或十六醇。其中优选所述稠度调节剂为凡士林、液体石蜡中的一种或几种。其中优选保湿剂为甘油和/或丙二醇。其中优选所述乳化剂为平平加A-20。其中优选所述的防腐剂为尼泊金乙酯。

其中优选所述乳膏配方由以下重量百分比的物料组成：丁酸氢化可的松半水合物0.1%，白凡士林3-10%，十八醇3-10%，液体石蜡3-10%，平平加A-20 1%～5%，甘油1-5%，丙二醇1-5%，尼泊金乙酯0.1%，柠檬酸和柠檬酸钠共计1-3％，柠檬酸（C₆H₈O₇·H₂O）：柠檬酸钠（Na₃C₆H₅O₇·2H₂O）＝1：1.2至1：2.0（重量比），余量为水。

上述的乳膏的配制方法如下：（1）油相配制：取用于油相基质的固体、稠度调节剂、乳化剂加热熔融成为溶液，温度保持在70-90℃；（2）水相配制：将调节好pH值的水混合，加热，搅拌均匀温度保持在70-90℃；将丁酸氢化可的松微粉均匀分散于作为溶剂的保湿剂中，然后加入水中搅拌均匀，温度保持在70-90℃；（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在70-90℃，搅拌10-30min，冷却成膏。

本发明技术方案中使用的柠檬酸是C₆H₈O₇·H₂O，柠檬酸钠Na₃C₆H₅O₇·2H₂O

本发明技术方案中的百分比为占乳膏重量的重量百分比。

所述的高级醇在基质中也同时起到表面活性剂的作用。

附图说明：

图1：实施例1得到的丁酸氢化可的松半水合物的差示扫描量热（DSC）图谱

实施例2-6的图谱与图1基本一致，略去。

图1的差示扫描量热（DSC）图谱体现出丁酸氢化可的松半水合物存在失去结晶水的过程（而丁酸氢化可的松并没有类似的过程），这证明该水是以结晶水的形式存在，而并非是吸附水。

可能正因为如此，本发明中丁酸氢化可的松半水合物才能具有稳定性和高渗透性的特点。

本发明中丁酸氢化可的松半水合物的重量为实际含有丁酸氢化可的松的重量，即实施例中1g丁酸氢化可的松半水合物指的是相当于1g丁酸氢化可的松的丁酸氢化可的松半水合物。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1

将丁酸氢化可的松1kg全溶于四氢呋喃：乙醇（2:8）混合溶液25L的混合溶液中，加入2.5L的水，在-70至-60℃条件下冷冻3小时，溶液冻为固体。将系统抽真空，至真空度18Pa以下，加热逐渐升温至-40℃，恒温3小时；升温至-20℃，恒温6小时；升温至-10℃，恒温3小时；升温至0℃，恒温3小时，自然升至室温，恒温5小时，在50±5℃干燥，至间隔1小时每克化合物重量差异小于等于0.5毫克，即得丁酸氢化可的松半水合物。

实施例2

将丁酸氢化可的松1kg全溶于四氢呋喃：乙醇（1.5:8.5）混合溶液30L的混合溶液中，加入3.9L的水，在-70至-60℃条件下冷冻3小时，溶液冻为固体。将系统抽真空，至真空度18Pa以下，加热逐渐升温至-40℃，恒温3小时；升温至-20℃，恒温6小时；升温至-10℃，恒温3小时；升温至0℃，恒温3小时，自然升至室温，恒温5小时，在50±5℃干燥，至间隔1小时每克化合物重量差异小于等于0.5毫克，即得丁酸氢化可的松半水合物。

实施例3

将丁酸氢化可的松1kg全溶于四氢呋喃：乙醇（2.5:7.5）混合溶液20L的混合溶液中，加入1.4L的水，在-70至-60℃条件下冷冻3小时，溶液冻为固体。将系统抽真空，至真空度18Pa以下，加热逐渐升温至-40℃，恒温3小时；升温至-20℃，恒温6小时；升温至-10℃，恒温3小时；升温至0℃，恒温3小时，自然升至室温，恒温5小时，在50±5℃干燥，至间隔1小时每克化合物重量差异小于等于0.5毫克，即得丁酸氢化可的松半水合物。

实施例4

将丁酸氢化可的松1kg全溶于四氢呋喃：乙醇（2:8）混合溶液25L的混合溶液中，加入2.5L的水，通入二氧化碳进行饱和后，在-70至-60℃条件下冷冻3小时，溶液冻为固体。将系统抽真空，至真空度18Pa以下，加热逐渐升温至-40℃，恒温3小时；升温至-20℃，恒温6小时；升温至-10℃，恒温3小时；升温至0℃，恒温3小时，自然升至室温，恒温5小时，在50±5℃干燥，至间隔1小时每克化合物重量差异小于等于0.5毫克，即得丁酸氢化可的松半水合物。

实施例5

将丁酸氢化可的松1kg全溶于四氢呋喃：乙醇（1.5:8.5）混合溶液30L的混合溶液中，加入3.9L的水，通入二氧化碳进行饱和后，在-70至-60℃条件下冷冻3小时，溶液冻为固体。将系统抽真空，至真空度18Pa以下，加热逐渐升温至-40℃，恒温3小时；升温至-20℃，恒温6小时；升温至-10℃，恒温3小时；升温至0℃，恒温3小时，自然升至室温，恒温5小时，在50±5℃干燥，至间隔1小时每克化合物重量差异小于等于0.5毫克，即得丁酸氢化可的松半水合物。

实施例6

将丁酸氢化可的松1kg全溶于四氢呋喃：乙醇（2.5:7.5）混合溶液20L的混合溶液中，加入1.4L的水，通入二氧化碳进行饱和后，在-70至-60℃条件下冷冻3小时，溶液冻为固体。将系统抽真空，至真空度18Pa以下，加热逐渐升温至-40℃，恒温3小时；升温至-20℃，恒温6小时；升温至-10℃，恒温3小时；升温至0℃，恒温3小时，自然升至室温，恒温5小时，在50±5℃干燥，至间隔1小时每克化合物重量差异小于等于0.5毫克，即得丁酸氢化可的松半水合物。

丁酸氢化可的松半水合物理化性质试验

1、经干燥后丁酸氢化可的松半水合物结晶水含量测定

市售样品为具有国家食药监总局颁发原料药生产批文企业天津天药药业股份有限公司提供的丁酸氢化可的松，专利方法样品是根据授权发明CN200910228789.5中的方法制备的丁酸氢化可的松。

水合物存在及含量的测定方法：使用美国药典23版1801-1802或是1840-1843方法<731>或<921>中描述的卡尔费休法测定干燥的丁酸氢化可的松半水合物（无吸附水）的含水量，其中干燥的丁酸氢化可的松半水合物的方法是指通过过滤、选择性的使用一种无水溶剂如己烷洗涤1次，再次过滤，然后在60℃下24小时内没有进一步重量损失。

实施例1-6中水合物存在状况及含量

Figure 2014100864579100002DEST_PATH_IMAGE002

通过该实验可以确定市售样品、专利方法样品并不含有结晶水，而通过实施例方法得到的固体含有结晶水，同时根据计算可知丁酸氢化可的松半水合物中结晶水比例为2.000%，所以实施例1-6均为丁酸氢化可的松半水合物。

、丁酸氢化可的松半水合物休止角测定

固定圆锥底法：底盘为直径7cm的培养皿,将两只玻璃漏斗上下交错重叠,固定在铁架台上,下漏斗出口与底盘距离为3.5-6.0cm之间.分别取供试品,从上部漏斗慢慢加入,使辅料经过两只漏斗的缓冲逐渐堆积在底盘上,形成锥体,直至得到最高的锥体为止.测定锥体的高H,每种样品各测定三次,取平均值,按下式计算休止角: α=arctg(H/R) 其中,α为休止角,R为底盘半径。

Figure 2014100864579100002DEST_PATH_IMAGE003

通过该实验可以确定市售样品、专利方法样品的流动性较实施例1-6样品较差，在实施例1-6中，4-6号更佳。

所有制剂实施例制得的乳膏均用10g/支的铝塑复合管分包装备用。

制剂实施例1

活性成分：丁酸氢化可的松半水合物（实施例1） 1g，

辅料：白凡士林 100g，十八醇30g，液体石蜡 30g，平平加A-20 50g，甘油 50g，丙二醇 20g，尼泊金乙酯1g，柠檬酸（C₆H₈O₇·H₂O） 10g，

柠檬酸钠（Na₃C₆H₅O₇·2H₂O） 18g 注射用水加至1000g

按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：

（1）油相配制：取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在90℃；

（2）水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于注射用水中，将主药均匀分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在90℃；

（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在80℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.1％，测得膏体pH为5.5。

制剂实施例2

活性成分：丁酸氢化可的松半水合物（实施例2） 1g，

辅料：白凡士林 30g，十八醇100g，液体石蜡 100g，平平加A-20 10g，甘油 10g，丙二醇 50g，尼泊金乙酯1g，柠檬酸（C₆H₈O₇·H₂O） 4g，

柠檬酸钠（Na₃C₆H₅O₇·2H₂O） 6g 注射用水至1000g

按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：

（1）油相配制：，取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在75℃；

（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在90℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.1％，测得膏体pH为5.2。

制剂实施例3

活性成分：丁酸氢化可的松半水合物（实施例3） 1g，

辅料：白凡士林 30g，十八醇100g，液体石蜡 30g，平平加A-20 30g，甘油 50g，丙二醇 50g，尼泊金乙酯1g，柠檬酸（C₆H₈O₇·H₂O） 10g，

柠檬酸钠（Na₃C₆H₅O₇·2H₂O） 20g

注射用水至1000g

按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：

（1）油相配制：，取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在85℃；

（2）水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均匀分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在80℃；

（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在80℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.1％，测得膏体pH为5.2。

制剂实施例4

活性成分：丁酸氢化可的松半水合物（实施例4） 1g，

辅料：白凡士林 100g，十八醇60g，液体石蜡 100g，平平加A-20 10g，甘油10g，丙二醇 10g，尼泊金乙酯1g，柠檬酸（C₆H₈O₇·H₂O） 7g，

柠檬酸钠（Na₃C₆H₅O₇·2H₂O） 13g 注射用水至1000g

按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：

（1）油相配制：取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在75℃；

（2）水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均匀分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在90℃；

（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在75℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.1％，测得膏体pH为5.3。

制剂实施例5

活性成分：丁酸氢化可的松半水合物（实施例5） 1g，

辅料：白凡士林 150g，十八醇 30g，液体石蜡 80g，平平加A-20 80g，甘油 80g，尼泊金乙酯1g，柠檬酸（C₆H₈O₇·H₂O） 12g，

柠檬酸钠（Na₃C₆H₅O₇·2H₂O） 18g 注射用水至1000g

按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：

（1）油相配制：，取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在90℃；

（2）水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均匀分散于甘油中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在80℃；

（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在90℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.2％，测得膏体pH为5.2。

制剂实施例6

活性成分：丁酸氢化可的松半水合物（实施例6） 1g，

辅料：白凡士林 30g，十六醇 150g，液体石蜡 30g，平平加A-20 10g，

丙二醇 30g，柠檬酸（C₆H₈O₇·H₂O） 5g，柠檬酸钠（Na₃C₆H₅O₇·2H₂O） 10g

注射用水至1000g

按以上配比精确称量，，乳膏配制过程如下：

（2）水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于处方量的注射用水中，将主药均匀分散于丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在90℃；

（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在70℃，搅拌15min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.05％，测得膏体pH为5.3。

制剂实施例7 气雾剂的制备

活性成分：

丁酸氢化可的松半水合物（实施例1） 20g

辅料：

乙醇750g

甘油150g

HFA227 1500g

制备工艺：将处方量的活性成分加入搅拌均匀的乙醇和甘油内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压HFA227，即得，理论罐装1000 瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶100揿，每揿含化合物200μg。

制剂实施例8 滴鼻液的制备

活性成分：

丁酸氢化可的松半水合物（实施例2） 0.1g（粒径5～20μm）

辅料：

氯化钠 0.08g

磷酸二氢钠 0.65g

磷酸氢二钠 0.5g

苯扎氯铵 0.01g

羟丙基甲基纤维素 0.3g

吐温－80 0.1g

注射用水至100ml

取苯扎氯铵溶于处方量50％注射用水中，加热至40-50℃，加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、吐温-80使溶解，4号垂熔漏斗过滤作为<1>液待用，另将羟丙基甲基纤维素溶于处方量30的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至60-70℃，加入活性成分搅匀，保温30mIn，冷却至40-50℃，再与<1>液合并，加注射用水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装、灭菌、封口。

制剂实施例9 粉雾剂的制备

活性成分：

丁酸氢化可的松半水合物（实施例3） 200mg

辅料：

富马酸福莫特罗 100mg

乳糖 25000 mg

制备工艺：将活性成分、富马酸福莫特罗和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的化合物8 200μg（折合甲泼尼龙500μg），乳糖25mg。

制剂实施例10 片剂

活性成分

丁酸氢化可的松半水合物（实施例4） 1.0g

辅料：

预胶化淀粉 100g 微晶纤维素 130g 乳糖 200g 羧甲淀粉钠 4g 微粉硅胶 5g 硬脂酸镁 3g 聚维酮水溶液适量共制成 1000片

按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60 -100 目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。

制剂实施例11 胶囊剂

活性成分：

丁酸氢化可的松半水合物（实施例5） 5.0g

辅料：

微晶纤维素 130g 乳糖 200g

硬脂酸镁 3g 共制成 1000粒

将活性成分、微晶纤维素、乳糖分别过80 目筛，混合均匀后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后装入适宜胶囊中即得。

制剂实施例12 混悬注射剂

活性成分：

丁酸氢化可的松半水合物（实施例6）（粒径为D90≤10μm的微粉） 5.0g

辅料：

EDTA-2Na 0.2g，氯化钠适量，羧甲基纤维素钠2.5g，泊洛沙姆 0.5g ，氢氧化钠适量，加蒸馏水至1000g

共制成 1000支

配制方法：将处方量的EDTA、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，用0.22μm的滤膜过滤后加入活性成分，用氢氧化钠调pH至5.5，加入余量的注射用水，用氯化钠调至等渗，灭菌分装。

稳定性实施例1 高湿度条件下的稳定性

高湿度试验：供试品1g固体平均分散16cm²的玻璃平板上，置恒湿密闭容器中，在30±2℃温度下分别于相对湿度90%±5%条件下放置30天，第30天取样，并按照仲维高（HPLC法测定丁酸氢化可的松软膏中丁酸氢化可的松，（淮海医药，2006年9月第24卷第5期，428-429）公开的检测方法进行检测丁酸氢化可的松（HCB）含量和有关物质氢化可的松-21-丁酸酯（HCB-21）。

检测仪器：日本岛津LC—IOA高效液相色谱仪；SPD-l0A紫外检测器

色谱条件：色谱柱，岛津CIS-ODS柱（150mm×4.6mm，5μm)；流动相，甲醇：水：乙醚(62：38：2)；流速1.0 ml/min；进样量，20μL；柱温，室温；检测波长，UV240 nm。理论塔板数按丁酸氢化可的松计算应不低于2 000。丁酸氢化可的松的峰与相邻杂质峰的分离度符合要求。

对照品溶液的制备，精密称取丁酸氢化可的松对照品((含量测定用，中国生物制品检定所提供）12.0mg，用流动相溶解，并定容至100m1，摇匀。即是浓度为每1ml约含0.120mg的溶液。

样品溶液的制备：取样品约0.03g。精密称定，置50ml量瓶中。加甲醇适量，置80℃水溶中，加热使溶解，放冷至室温，加甲醇稀释至刻度，摇匀。置冰浴中冷却2 h。取出后迅速滤过，弃去初滤液，取续滤液作为样品溶液。

线性关系的确定：精密称取丁酸氢化可的松对照品(含量为98.79% )12.0 mg，用甲醇溶液并制成每1ml约含0.120 mg的溶液。精密量取4、8、10、12、16、20 ml分别置50 m1量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。在上述色谱条件下，分别进样20μL，结果表明丁酸氢化可的松在30-45mg/L浓度范围内浓度与峰面积有良好的线性关系。回归方程Y＝4475.3X+422.45。r＝0.9993。

样品测定：取对照品溶液和供试品溶液各20μL进样，读取峰面积值，按外标法计算含量。HCB-21含量测定方法与丁酸氢化可的松方法相同。

通过该实验可以确定市售样品、专利方法样品的在潮湿环境下的稳定性较较实施例1-6样品差，在实施例1-6中，4-6号更佳。

药物渗透性试验

试验方法：取3月龄健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后分别固定于Franz扩散池的释放口，接受室中加入pH7.4磷酸缓冲液作释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。取0.1ml药液涂布在皮肤上，调节水浴使外层套层温度恒定于(37±1)度，搅拌速度为100rpm，分别于0、0.15、0.5、0.75、1、1.5、2小时吸取释放介质4ml，同时补加等量PBS液。释放液用中国药典2010年版的方法确定浓度Ci，根据下式求得单位面积药物累积透过量Q：Q=CiV／A。式中，Q为单位面积药物累积透过量，Ci为t时间内释放介质中的药物浓度，V为接收室体积，A为皮肤扩散面积。分别以Q和C对时间进行线性回归，求得渗透率(J／μg．h^-1)

对照例药物的制备：将制剂实施例1-3的处方中活性成分改为市售的丁酸氢化可的松，将制剂实施例4-6的处方中活性成分改为专利方法的丁酸氢化可的松其余不变，制备相应的对照例1-6。

取制剂实施例1-6、及对照例1-6组值得的药物组合物，进行体外渗透试验实验，所有制剂实施例中丁酸氢化可的松半水合物的D90粒径范围25-35μm的微粉，与相应的对照制剂实施例中丁酸氢化可的松的D90、D50粒径数值相差小于等于1μm，例如丁酸氢化可的松半水合物的D90粒径为41μm，D50粒径为32μm，丁酸氢化可的松则的D90粒径范围在40-42μm之间，D50粒径范围在32-33μm，。，可认为该实验中粒径对渗透率无影响。结果如下：

Figure 2014100864579100002DEST_PATH_IMAGE005

试验表明，以市售样品、专利方法样品的丁酸氢化可的松为活性成分在制剂中的透皮作用弱于采用实施例1-6丁酸氢化可的松半水合物为活性成分，在实施例1-6中，4-6号更佳。

Claims

1.一种丁酸氢化可的松半水合物，结构如下

。

2.如权利要求1所述的丁酸氢化可的松半水合物，特征在于其制备方法为将丁酸氢化可的松溶于四氢呋喃、乙醇的混合溶液中，加入混合溶液体积 7-13%的水，再在-70至-60℃条件下冷冻2小时，溶液冻为固体，将系统抽真空，至真空度18Pa以下，加热逐渐升温至-40℃，恒温3小时；升温至-20℃，恒温6小时；升温至-10℃，恒温4小时；升温至0℃，恒温4小时，自然升至20℃，恒温5小时，在50±5℃干燥，至间隔1小时每克化合物重量差异小于等于0.5毫克即得。

3.如权利要求2所述的丁酸氢化可的松半水合物制备方法，其特征在于四氢呋喃占四氢呋喃、乙醇混合溶剂比值为0.2±0.05。

4.如权利要求2所述的丁酸氢化可的松半水合物制备方法，其特征在于加入混合溶液体积 15-25%的水后通入二氧化碳进行饱和。

5.一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1所述的丁酸氢化可的松半水合物和一种或几种的药物辅料。

6.一种直接作用于皮肤的药物组合物，其特征在于含有作为活性成分的权利要求1所述的丁酸氢化可的松半水合物和一种或几种药物辅料。

7.一种直接作用于皮肤的药物组合物，其特征在于由作为活性成分的权利要求1所述的丁酸氢化可的松半水合物和一种或几种的药物辅料组成。

8.一种直接作用于皮肤的药物组合物，其特征在于由作为活性成分的权利要求1所述的丁酸氢化可的松半水合物、作为药用辅料的油相成分的固体、稠度调节剂、保湿剂、乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂和余量的水组成。

9.如权利要求8所述的乳膏，其特征是含有作为活性成分的丁酸氢化可的松半水合物的用量为0.05-0.2％，所述作为油相成分的固体的用量为3％～20％，选自高级醇中的一种或几种；所述稠度调节剂，用量为5％～20％，选自凡士林、液体石蜡中的一种或几种；所述保湿剂的用量为3%～10%，选自多元醇类化合物；所述乳化剂用量为1-10％，选自聚氧乙烯醚衍生物；所述的防腐剂用量为0.05-0.2％，选自尼泊金类防腐剂；所述的pH调节剂为磷酸盐类缓冲剂或柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂。

10.如权利要求8所述的乳膏，其特征是所述的丁酸氢化可的松半水合物含量为0.1％。