CN114504548B - 软膏剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及软膏剂及其制备方法，按照质量百分数，软膏剂包含23％‑42％油相、36％‑48％水相和13％‑20％主药液；其中，水相包含有0.08％‑0.3％的离子缓冲对，主药液中含有0.4％‑0.8％的丁酸氢化可的松。本申请实施例提供了软膏剂及其制备方法，由于采用占比较少油相和低浓度的离子缓冲对，制作的油包水型丁酸氢化可的松软膏剂的膏体粘度较小，并且膏体粘度对外界温度不敏感，不会随着温度降低而导致膏体粘度变大影响患者的使用；低浓度的离子缓冲对有效抑制丁酸氢化可的松的水解，使得软膏剂化学性质稳定；有效成分含量稳定；同时不会增加患者使用过程中的不适感，不会影响药品使用的安全性。

Description

软膏剂及其制备方法
技术领域
本申请涉及外用制剂技术领域，特别涉及软膏剂及其制备方法。
背景技术
丁酸氢化可的松是一种中效甾体糖皮质激素，可抑制局部血管扩张，能降低毛细血管通透性，抑制淋巴因子所引起的炎症反应，抑制皮肤迟发性变态反应，具有抗炎、抗过敏、免疫抑制等作用，对非感染引起的皮肤病具有显著的抗炎作用。外用主要用千过敏性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、慢性单纯性苔薛等皮肤病。目前市场上流通的丁酸氢化可的松软膏或乳膏剂，规格为含有0.1％的丁酸氢化可的松。但是由于丁酸氢化可的松为酯类化合物，在软膏剂产品储存过程中，丁酸氢化可的松含量会发生水解导致下降很多。
市售的产品中，软膏剂一般为油包水型结构，一方面，软膏剂处方中油相基质含量一般占比较高，用于降低酯类化合物的水解速度，这会导致产品膏体对外界温度比较敏感，当外界温度降低时，膏体的粘度增加、膏体变硬，患者使用不方便，同时也会降低药效。另一方面也会在处方中加入较大量的离子缓冲对，用于调节膏体的pH值以抑制酯类化合物丁酸氢化可的松的水解。但是高浓度的离子缓冲对具有一定的副作用，例如患者在使用过程中会有一定不适感，从而降低药品的安全性。
美国专利US5635497中介绍了一种丁酸氢化可的松的软膏外用制剂的制备方法，为提高丁酸氢化可的松的稳定性，油相基质的处方占比达到69％左右，较高的油相占比，使用时，活性成分不容易被吸收，会影响产品疗效。同时产品使用时，会存在区域与季节性的限制。专利CN200910228788.0中，采用处方占比1～3％的离子缓冲对，来抑制丁酸氢化可的松中17-酯的解离同时，也抑制了酯交换反应的进行，使制剂的黏稠度在不同室温变化较大时改变较小，从而提高了制剂的稳定性，减少了患者使用中的不便。但是通过实验验证，提高离子缓冲对的浓度，对膏体粘度的影响微小，膏体粘度仍然对温度比较敏感，同时处方中高浓度的离子缓冲对会给患者带来使用不适感。
发明内容
本申请实施例提供软膏剂及其制备方法，以解决相关技术中软膏剂对外界温度比较敏感，当外界温度降低时膏体的粘度增加、膏体变硬，患者使用不方便，同时药效降低、丁酸氢化可的松有效成分含量稳定性差的技术问题。
第一方面，本发明提供一种软膏剂，按照质量百分数，所述软膏剂包含23％-42％油相、36％-48％水相和13％-20％主药液；
其中，所述水相包含有0.08％-0.3％的离子缓冲对，所述主药液中含有0.4％-0.8％的丁酸氢化可的松。
一些实施例中，所述离子缓冲对位磷酸盐缓冲对、碳酸盐缓冲对、氨基酸盐缓冲对或羧酸盐缓冲对。
一些实施例中，所述离子缓冲对为羧酸盐缓冲对。
一些实施例中，所述离子缓冲对为枸橼酸和枸橼酸钠。
一些实施例中，所述水相包含纯化水和所述离子缓冲对，所述离子缓冲对占纯化水的质量的0.08％-0.33％。
一些实施例中，所述油相包含占油相总重量28.5％-39％十八醇、占油相总重量30.4％-35.8％液状石蜡和占油相总重量30.4％-35.8％白凡士林。
一些实施例中，所述主药液溶液包含70％-80％的醇液、19％-20％的水。
一些实施例中，按照质量百分数，所述软膏剂包含以下百分比的组分：
第二方面，本发明提供如上所述的软膏剂的制备方法，包括如下步骤：
制备油相；
配置含有离子缓冲对的水相；
配制含有丁酸氢化可的松的主药液；
将油相、水相和主药液混合制备成所述软膏剂。
一些实施例中，所述“配置含有离子缓冲对的水相”步骤，具体包括如下步骤：
配备纯化水；将纯化水煮沸降温至70℃-90℃，加入离子缓冲对至完全溶解；溶解温度为75℃-85℃。将以除去水中溶解的氧，在合相工序中，避免水中溶解氧导致乳化剂的氧化变质，同时避免水中水解的氧导致主药液的氧化降解，从而提升产品质量。
一些实施例中，所述“制备油相”步骤，具体包括如下步骤：
使十八醇、液状石蜡和白凡士林混合在加热条件下完全溶解；
溶解温度范围为65℃-90℃。
一些实施例中，所述“配制含有丁酸氢化可的松的主药液”步骤，包括以下具体步骤：
配制醇类水溶液，使得醇类水溶液的密度与合相溶液的密度相近，避免主药液因为密度过大而下沉在底部，导致质量不均一；加入一定量的纯化水，同时通过醇类水溶液调节HLB值，不会打破整个体系的平衡，产生破乳现象；
在将油相、水相和主药液合相前，将单、双硬脂酸甘油酯与平平加O-20加入到油相中搅拌熔融后，再进行合相操作，采用高亲水疏水平衡值HLB(Hydrophile-LipophileBalance Number)乳化剂平平加O-20与低HLB值乳化剂单、双硬脂酸甘油酯复配使用，乳化效果更好，膏体更细腻。
合相前加入低熔点固体乳化剂单、双硬脂酸甘油酯与平平加O-20，可以防止乳化剂在油相熔融过程中，加热时间过长，导致变质影响乳化效果。将油相和水相分别加热混合后，将乳化剂加入至油相中，再加入水相和主药液合相相比于常规加入方式，将乳化剂加入水相或油相中一起升温熔融，乳化效果更佳。
所述合相溶液包含由1％-3％单、双硬脂酸甘油酯、1％-3％平平加O、36％-48％水相所述水相和23％-42％所述油相组成的均匀混合溶液；
所述醇类水溶液包括丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇一种或多种；
加入丁酸氢化可的松至溶解。
在一实施例中，在加入丁酸氢化可的松之前，将合相药液温度升温至40-60℃，加入防腐剂，所述防腐剂占软膏剂总质量的0.5％-1％。
一些实施例中，所述防腐剂为三氯叔丁醇，
本申请提供的技术方案带来的有益效果包括：
本申请实施例提供了软膏剂及其制备方法，由于采用占比较少油相和低浓度的离子缓冲对，制作的油包水型丁酸氢化可的松软膏剂的膏体粘度较小，并且膏体粘度对外界温度不敏感，不会随着温度降低而导致膏体粘度变大影响患者的使用；低浓度的离子缓冲对有效抑制丁酸氢化可的松的水解，使得软膏剂化学性质稳定，经过6个月的产品加速试验，软膏剂的氢化可的松的含量降低在2％以内，有效成分含量稳定；同时不会增加患者使用过程中的不适感，不会影响药品使用的安全性。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1
1、油相配制
将90g十八醇、150g白凡士林与150g液状石蜡混合并加热，升温至70℃条件下溶解完全，制得油相备用；
2、水相制备；
加入416g纯化水，煮沸后降温至75℃，加入3g的枸橼酸和1g的枸橼酸钠，加热至78℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
3、取120g的丙二醇，加入22g水，搅拌均匀，升温至40℃，完后加入8g的三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，在加入1g的丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
4、合相
将20g单、双硬脂酸甘油酯与20g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速匀质10min、均质速度为4000r/min,降温，待温度下降至50℃，加入主药液溶液，保持温度50℃，高速均质10min，均质速度4000r/min,降至室温成膏。
实施例2
1、油相配制
将100g十八醇、130g白凡士林与120g液状石蜡混合并加热，升温至80℃条件下溶解完全，制得油相备用；
2、水相制备；
加入447.1g纯化水，煮沸后降温至80℃，加入4g的枸橼酸和2g的枸橼酸钠，加热至80℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
3、主药液制备
取110g的丙二醇，加入38.9g的水，搅拌均匀，升温至45℃，然后加入三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，再加入丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
4、合相
将20g单、双硬脂酸甘油酯与25g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速匀质10min、均质速度为4000r/min,降温，待温度下降至50℃，加入主药液溶液，保持温度50℃，高速均质10min，均质速度4000r/min,降至室温成膏。
实施例3
1、油相配制
将110g十八醇、110g白凡士林与150g液状石蜡混合并加热，升温至80℃条件下溶解完全，制得油相备用；
2、水相制备；
加入416.3g纯化水，煮沸后降温至85℃，加入5g的枸橼酸和2.5g的枸橼酸钠，加热至80℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
3、主药液制备
取100g的丙二醇，加入46.2g的水，搅拌均匀，升温至50℃，然后加入10g三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，再加入1g丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
4、合相
将20g单、双硬脂酸甘油酯与30g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速匀质20min、均质速度为3000r/min,降温，待温度下降至60℃，加入主药液溶液，保持温度60℃，高速均质20min，均质速度3000r/min,降至室温成膏。
实施例4
1、油相配制
将120g十八醇、70g白凡士林与150g液状石蜡混合并加热，升温至85℃条件下溶解完全，制得油相备用；
2、水相制备；
加入466g纯化水，煮沸后降温至85℃，加入3g的枸橼酸和1g的枸橼酸钠，加热至85℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
3、主药液制备
取100g的丙二醇，加入25g的水，搅拌均匀，升温至55℃，然后加入5g三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，再加入1g丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
4、合相
将30g单、双硬脂酸甘油酯与30g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速匀质25min、均质速度为2500r/min,降温，待温度下降至65℃，加入主药液溶液，保持温度65℃，高速均质25min，均质速度2500r/min,降至室温成膏。
实施例5
1、油相配制
将120g十八醇、150g白凡士林与150g液状石蜡混合并加热，升温至90℃条件下溶解完全，制得油相备用；
2、水相制备；
加入380g纯化水，煮沸后降温至85℃，加入3g的枸橼酸和2g的枸橼酸钠，加热至82℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
3、主药液制备
取110g的丙二醇，加入20g的水，搅拌均匀，升温至60℃，然后加入5g三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，再加入1g丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
4、合相
将30g单、双硬脂酸甘油酯与30g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速匀质30min、均质速度为4000r/min,降温，待温度下降至65℃，加入主药液溶液，保持温度65℃，高速均质15min，均质速度3000r/min,降至室温成膏。
对比例1
1、油相配制
将80g十八醇、60g白凡士林与150g液状石蜡混合并加热，升温至70℃条件下溶解完全，制得油相备用；
2、水相制备；
加入431g纯化水，煮沸后降温至75℃，加入7g的枸橼酸和5g的枸橼酸钠，加热至75℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
3、取150g的丙二醇，加入47g水，搅拌均匀，升温至40℃，完后加入10g的三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，在加入1g的丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
4、合相
将30g单、双硬脂酸甘油酯与30g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速匀质15min、均质速度为2500r/min,降温，待温度下降至50℃，加入主药液溶液，保持温度50℃，高速均质10min，均质速度2500r/min,降至室温成膏。
对比例2
1、油相配制
将130g十八醇、160g白凡士林与160g液状石蜡混合并加热，升温至80℃条件下溶解完全，制得油相备用；
2、水相制备；
加入380g纯化水，煮沸后降温至80℃，加入3g的枸橼酸和1g的枸橼酸钠，加热至80℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
3、取100g的丙二醇，加入21g水，搅拌均匀，升温至50℃，完后加入5g的三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，在加入1g的丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
4、合相
将10g单、双硬脂酸甘油酯与30g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速匀质30min、均质速度为4000r/min,降温，待温度下降至65℃，加入主药液溶液，保持温度65℃，高速均质30min，均质速度4000r/min,降至室温成膏。
对比例3
1、油相配制
将120g十八醇、150g白凡士林与150g液状石蜡混合并加热，升温至90℃条件下溶解完全，制得油相备用；
2、水相制备；
加入380g纯化水，煮沸后降温至85℃，加入3g的枸橼酸和2g的枸橼酸钠，加热至85℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
3、取110g的丙二醇，加入20g水，搅拌均匀，升温至50℃，完后加入5g的三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，在加入1g的丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
4、合相
将10g单、双硬脂酸甘油酯与30g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速匀质30min、均质速度为4000r/min,降温，待温度下降至65℃，加入主药液溶液，保持温度65℃，高速均质30min，均质速度4000r/min,降至室温成膏。
将上述实施例1-5和对比例1-3进行检验软膏剂中丁酸氢化可的松的含量(丁酸氢化可的松的量与规格的比值)、有关物质含量(软膏剂中主药以外的杂质含量)、锥入度、粒度、是否分层进行检测，其中软膏含量与有关物质采用液相法进行检测，锥入度采用《中国药典》锥入度测定法检测进行检测，粒度采用电子显微镜法测量，采用高速离心机在转速3000r/min下离心测试30min，结果如表1所示：
表1实施例1-5和对比例1-3常温不加速条件下的测试结果
从表1数据分析可知，高含量油相和低浓度离子缓冲对的对比例1锥入度与分层检验不合格、锥入度超出上限标准，膏体呈液态，高含量油相的对比例2与3锥入度检验不合格，膏体硬度较硬，影响患者使用，本发明提供的低含量油相和低浓度离子缓冲对的实施例1-5，丁酸氢化可的松含量、有关物质、锥入度、粒度与分层检测合格，说明本发明提供的低含量油相和低浓度离子缓冲对的软膏剂产品粘度和膏体硬度合格，不影响患者的使用。
将上述实施例1-5和对比例1-3放入-10～-5℃环境中，放置48h后，取出，进行耐低温试验，试验结果如表2所示，进行检验软膏含量、有关物质、锥入度、粒度、是否分层进行检测
表2低温试验试验结果
从表1与表2数据对比分析可知，随着温度的降低，实例1-5的锥入度变化较小，其中实施例4变化最大为10单位，丁酸氢化可的松的含量降低不明显，有效成分含量较稳定，说明按本发明提供的配方制备的软膏剂的产膏体粘度对温度变化不敏感；对比例1-3的锥入度变化较大，分别为130单位、237单位与7单位，且都分层，丁酸氢化可的松含量降低达2％，说明比例1-3膏体的粘度对温度敏感，软膏剂产品中的有效成分含量不稳定。
将上述实施例1-5和对比例1-3进行加速试验，放入加速试验箱中，于40±2℃加速温度、75±％％相对湿度条件下放置6个月后，取出，检测丁酸氢化可的松含量、有关物质、锥入度、粒度、是否分层，试验结果如表3所示：
表3 6个月的加速试验结果
从表1与表3对比分析可知，6个月加速试验后，实施例1～5的丁酸氢化可的松的含量降解较少，其中实施例5降解最多，达1.4％，但降解量都在2.0％以内，说明按本发明提供的配方制备的软膏剂产品丁酸氢化可的松含量较为稳定；主药以外的有关杂质含量增长较少，其中实施例4增长最多1.41％，符合内控标准的增长范围之内，说明产品安全可靠；实施例1～5的软膏剂随着加速试验时间的变化，锥入度变化较小，说明按照发明提供的配方制备的软膏剂产品的膏体的粘度对温度不敏感，使用方便。而对比例1～3，加速6月后，膏体破乳分层，产品不稳定；对比例1含量检测不合格，对比例2-3，丁酸氢化可的松的含量接近内控标准下限，有效成分丁酸氢化可的松含量降解较快，主药以外的杂质有关物质含量验证超标，产品不够安全可靠。
以上所述仅是本申请的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本申请将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (6)

1.一种软膏剂，按照质量百分数，所述软膏剂包含以下百分比的组分：
丁酸氢化可的松 0.1%
十八醇 9.0%～12.0%
液状石蜡 7.0%～15.0%
白凡士林 7.0%～15.0%
单、双硬脂酸甘油酯 1.0%～3.0%
平平加O-20 1.0%～3.0%
枸橼酸 0.03%～0.07%
枸橼酸钠 0.01%～0.05%
三氯叔丁醇 0.50%～1.0%
丙二醇 10.0%～15.0%
水 余量。
2.一种软膏剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）油相配制
将90g十八醇、150g白凡士林与150g液状石蜡混合并加热，升温至70℃条件下溶解完全，制得油相备用；
（2）水相制备
加入416g纯化水，煮沸后降温至75℃，加入3g的枸橼酸和1g的枸橼酸钠，加热至78℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
（3）主药液制备
取120g的丙二醇，加入22g水，搅拌均匀，升温至40℃，然后加入8g的三氯叔丁醇，搅拌使其完全溶解，再加入1g的丁酸氢化可的松，搅拌使其溶解；
（4）合相
将20g单、双硬脂酸甘油酯与20g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速均质10min，均质速度为4000r/min，降温，待温度下降至50℃，加入主药液溶液，保持温度50℃，高速均质10min，均质速度4000r/min，降至室温成膏。
3.一种软膏剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）油相配制
将100g十八醇、130g白凡士林与120g液状石蜡混合并加热，升温至80℃条件下溶解完全，制得油相备用；
（2）水相制备
加入447.1g纯化水，煮沸后降温至80℃，加入4g的枸橼酸和2g的枸橼酸钠，加热至80℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
（3）主药液制备
取110g的丙二醇，加入38.9g的水，搅拌均匀，升温至45℃，然后加入三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，再加入丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
（4）合相
将20g单、双硬脂酸甘油酯与25g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速均质10min，均质速度为4000r/min，降温，待温度下降至50℃，加入主药液溶液，保持温度50℃，高速均质10min，均质速度4000r/min，降至室温成膏。
4.一种软膏剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）油相配制
将110g十八醇、110g白凡士林与150g液状石蜡混合并加热，升温至80℃条件下溶解完全，制得油相备用；
（2）水相制备
加入416.3g纯化水，煮沸后降温至85℃，加入5g的枸橼酸和2.5g的枸橼酸钠，加热至80℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
（3）主药液制备
取100g的丙二醇，加入46.2g的水，搅拌均匀，升温至50℃，然后加入10g三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，再加入1g丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
（4）合相
将20g单、双硬脂酸甘油酯与30g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速均质20min，均质速度为3000r/min，降温，待温度下降至60℃，加入主药液溶液，保持温度60℃，高速均质20min，均质速度3000r/min，降至室温成膏。
5.一种软膏剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）油相配制
将120g十八醇、70g白凡士林与150g液状石蜡混合并加热，升温至85℃条件下溶解完全，制得油相备用；
（2）水相制备
加入466g纯化水，煮沸后降温至85℃，加入3g的枸橼酸和1g的枸橼酸钠，加热至85℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
（3）主药液制备
取100g的丙二醇，加入25g的水，搅拌均匀，升温至55℃，然后加入5g三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，再加入1g丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
（4）合相
将30g单、双硬脂酸甘油酯与30g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速均质25min，均质速度为2500r/min，降温，待温度下降至65℃，加入主药液溶液，保持温度65℃，高速均质25min，均质速度2500r/min，降至室温成膏。
6.一种软膏剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）油相配制
将120g十八醇、150g白凡士林与150g液状石蜡混合并加热，升温至90℃条件下溶解完全，制得油相备用；
（2）水相制备
加入380g纯化水，煮沸后降温至85℃，加入3g的枸橼酸和2g的枸橼酸钠，加热至82℃条件下搅拌溶解后，制得水相备用；
（3）主药液制备
取110g的丙二醇，加入20g的水，搅拌均匀，升温至60℃，然后加入5g三氯叔丁醇，搅拌使完全溶解，再加入1g丁酸氢化可的松，搅拌使溶解；
（4）合相
将30g单、双硬脂酸甘油酯与30g平平加O-20加入制得备用的油相中，搅拌至熔融完全，再将备用的水相加入至熔融完全的油相中，高速均质30min，均质速度为4000r/min，降温，待温度下降至65℃，加入主药液溶液，保持温度65℃，高速均质15min，均质速度3000r/min，降至室温成膏。
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