CN103989627A - 一种氢化可的松乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种氢化可的松乳膏及其制备方法。本发明的氢化可的松乳膏含有氢化可的松药物、油相基质、乳化剂、助溶剂、酸碱缓冲体系、保湿剂和水，其中油相基质为由液体石蜡、鲸蜡硬脂醇和白凡士林组成的混合物，助溶剂为泊洛沙姆188，酸碱缓冲体系为枸橼酸-氢氧化钠体系，通过组方的改良，再结合制备工艺的改进，氢化可的松能溶解于乳膏基质中，使其具有更好的抗炎效果，而且安全性高，稳定性好，具有广泛的应用前景。

Description

一种氢化可的松乳膏及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种氢化可的松乳膏及其制备方法。

背景技术

氢化可的松是一种肾上腺皮质激素类药物。外用具有：(1)抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出作用；(2)可以减轻和防止组织对炎症的反应，能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现；(3)免疫抑制作用：防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性的过敏反应，并减轻原发免疫反应的扩展。

国内外已有氢化可的松乳膏等制剂上市，但由于氢化可的松既不溶于水，又不溶于一般的有机溶剂，因此在制备氢化可的松乳膏时，很难将氢化可的松分散于乳膏基质中达到有效的局部渗透以保证疗效。

现有技术制备氢化可的松乳膏一般采用固体加入乳膏基质的方法进行，杨锦等采用甘油作为溶剂，将氢化可的松碾磨混悬于甘油中，再制成混悬型乳膏(杨锦.氢化可的松乳膏的制备及质量控制[J]，临床合理用药，2012.5(10A)：107)。

现有的方法制备的氢化可的松乳膏存在很大的局限性，主要是因为氢化可的松以固体形式混悬于乳膏基质中，不利于活性成分透过皮肤角质层，影响了药物的疗效。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于：1、提供一种氢化可的松乳膏；2、提供一种所述氢化可的松乳膏的制备方法。

本发明所得的氢化可的松乳膏既能满足氢化可的松皮肤渗透性的要求，又对皮肤无刺激性和过敏性，增加了临床局部使用氢化可的松的有效性和安全性。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种氢化可的松乳膏，含有氢化可的松药物、油相基质、乳化剂、助溶剂、酸碱缓冲体系、保湿剂和水，其特征在于：

所述油相基质为由液体石蜡、鲸蜡硬脂醇和白凡士林组成的混合物；

所述乳化剂为十二烷基硫酸钠；

优选的，所述液体石蜡、鲸蜡硬脂醇、白凡士林、十二烷基硫酸钠在所述氢化可的松乳膏中的含量分别为：

所述鲸蜡硬脂醇、液体石蜡、白凡士林的质量比为8∶5：5。

更加优选的，所述液体石蜡、鲸蜡硬脂醇、白凡士林、十二烷基硫酸钠在所述氢化可的松乳膏中的含量分别为：

所述助溶剂为泊洛沙姆188，所述助溶剂在所述氢化可的松乳膏中的含量为0.5-2wt％，优选为1wt％。

所述酸碱缓冲体系为多元磷酸盐体系、醋酸盐-醋酸体系、枸橼酸-氢氧化钠体系中的一种，优选枸橼酸-氢氧化钠体系；

进一步，所述枸橼酸-氢氧化钠体系由枸橼酸和氢氧化钠按照重量比3:1组成，二者在所述氢化可的松乳膏中的含量分别为：

枸橼酸                    0.3-3wt％，

氢氧化钠；                0.1-1wt％。

采用了如上配方的枸橼酸-氢氧化钠体系的氢化可的松乳膏的pH值为4.5-5.5。本说明书中pH值测定方法均为：2g乳膏混悬于20g纯化水中，搅拌均匀后测定其pH值。

所述氢化可的松药物为氢化可的松或氢化可的松羧酸酯，所述氢化可的松药物在所述氢化可的松乳膏中的含量为0.25－1.5wt％。

所述氢化可的松羧酸酯为丁酸氢化可的松、醋酸氢化可的松等。

所述保湿剂为丙二醇，其在氢化可的松乳膏中的含量为10-20wt％。

上述各配方的氢化可的松乳膏的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)根据原料配方分别称取油相基质成分鲸蜡硬脂醇、白凡士林和液体石蜡，加热至70-80℃混匀，得油相。

(2)先将氢氧化钠、枸橼酸用纯化水溶解，然后加入泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠，搅拌溶解，加热至70-80℃，得水相。

(3)将水相加入油相中，搅拌均质10-20min；均质结束，在搅拌下降温至40-45℃，得乳膏基质。

(4)将氢化可的松药物溶解于丙二醇中，再将所得溶液在搅拌下加入到乳膏基质中，搅拌均匀。

(5)继续搅拌至冷却，灌装即得。

本发明制得的乳膏，其有效成分可有效渗透进入皮肤，达到更好的抗炎效果，临床用于治疗过敏性皮炎、湿疹、神经性皮炎、脂溢性皮炎及瘙痒症等。

与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：

(1)药物抗炎效果更好。采用本发明的处方及制备工艺，氢化可的松能溶解于乳膏基质中，使其能更好地穿透皮肤角质层，达到更好的抗炎效果；而现有技术制备的氢化可的松乳膏，其原料药基本以微细的晶体存在于乳膏基质中，影响了原料药的透皮吸收。在采用小鼠二甲苯耳肿胀模型，研究药物对二甲苯所致小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响的研究中，采用本发明生产的氢化可的松乳膏抗炎活性明显高于对照组。

(2)安全性好。采用本发明生产的氢化可的松乳膏，毒理试验结果为：对家兔完整皮肤及破损皮肤均无明显刺激作用，对豚鼠皮肤的致敏率均为0％，无致敏性。表明本发明制得的产品无明显皮肤刺激作用和致敏性，没有毒副作用，临床应用安全性好。

附图说明

图1为药物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响。

具体实施方式

下述各实施例用于进一步说明本发明，但并不限制本发明权利要求书请求保护的范围。

实施例1：

一种氢化可的松乳膏，其原料配方组成如下：

上述配方的原料制备成氢化可的松的方法步骤如下：

(1)根据原料配方分别称取油相成分鲸蜡硬脂醇、白凡士林和液体石蜡，加热至75-80℃混匀，得油相。

(2)先将氢氧化钠和枸橼酸用纯化水溶解，然后加入泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠，搅拌溶解，加热至75-80℃，得水相。

(3)将水相加入油相中，搅拌均质15min，均质结束，在搅拌下降温至40-45℃，得乳膏基质。

(4)将氢化可的松溶解于丙二醇中，再将所得溶液在搅拌下加入到乳膏基质中，搅拌均匀。

(5)继续搅拌至冷却，灌装。

制得的乳膏为乳白色，pH4.8，显微观察，未发现氢化可的松原料药结晶体，乳膏乳滴粒径均小于8μm，3000rpm离心30分钟，不分层、不破乳。

实施例2：

一种氢化可的松乳膏，其原料配方组成如下：

制备方法同实施例1。

制得的乳膏为乳白色，pH5.2，显微观察，未发现氢化可的松原料药结晶体，乳膏乳滴粒径均小于8μm，3000rpm离心30分钟，不分层、不破乳。

实施例3：

一种氢化可的松乳膏，其原料配方组成如下：

制备方法同实施例1。

制得的乳膏为乳白色，pH5.1，显微观察，未发现氢化可的松原料药结晶体，乳膏乳滴粒径均小于8μm，3000rpm离心30分钟，不分层、不破乳。

对上述实施例1、2、3制得的氢化可的松乳膏进行了药效学研究，分别为实验组1、2、3：

以市售氢化可的松乳膏为阳性对照组，以实施例1中的空白基质为阴性对照组，采用小鼠二甲苯耳肿胀模型，研究药物对二甲苯所致小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响。研究结果显示，本发明制得的乳膏药效更好，模型中氢化可的松乳膏能有效抑制二甲苯所致小鼠早期炎症皮肤毛细血管通透性亢进，其抗炎效果优于阳性对照药物(P＜0.05)。

1.试验方案：

小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，分别为空白对照组、阳性药物组、实验药物组(3组，实验组1、2、3)。实验组于右耳涂抹实验用药，对照组涂抹空白基质，阳性药物对照组给予市售氢化可的松乳膏，连续5天，末次给药1h后，各组小鼠于右耳正反两面涂上二甲苯50μl致炎，20min后脱颈椎处死动物，用直径9mm打孔器冲下左耳和右耳同一部位的圆片，于分析天平上称重，以左耳作为对照，称重，计算鼠耳肿胀率＝(右耳重量-左耳重量)/左耳重量。比较不同浓度药物对二甲苯所致炎症有无抑制作用。具体结果见表1和图1。

表1药物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(mean±SD)

对实施例1-3制得的乳膏进行了毒理研究，研究结果表明本发明的氢化可的松乳膏无明显刺激作用和致敏性，没有毒副作用，临床应用安全：

(1)皮肤刺激性

实施例1-3制备的氢化可的松乳膏及赋形剂对照组连续对家兔完整皮肤及破损皮肤给药7天后，1～72小时刺激分值均为0分；病理检查结果，氢化可的松乳膏组及赋形剂对照组家兔完整皮肤及破损皮肤在停药1小时及停药72小时与空白对照组的组织学变化类似。氢化可的松乳膏对家兔完整皮肤及破损皮肤均无明显刺激作用。

(2)皮肤过敏性

实施例1-3制得的氢化可的松乳膏组及赋形剂组对豚鼠皮肤的致敏率均为0％，无致敏性。

本说明书中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (10)

1.一种氢化可的松乳膏，含有氢化可的松药物、油相基质、乳化剂、助溶剂、酸碱缓冲体系、保湿剂和水，其特征在于：所述油相基质为由液体石蜡、鲸蜡硬脂醇和白凡士林组成的混合物，所述液体石蜡、鲸蜡硬脂醇、白凡士林在所述氢化可的松乳膏中的含量分别为：

液体石蜡            5-10wt%，

鲸蜡硬脂醇 8-16wt%，

白凡士林            5-10wt%；

所述助溶剂为泊洛沙姆188，含量为0.5-2wt%；

所述酸碱缓冲体系为枸橼酸-氢氧化钠体系，由枸橼酸和氢氧化钠按照重量比3:1组成，二者在所述氢化可的松乳膏中的含量分别为：

枸橼酸                0.3-3wt%，      

氢氧化钠             0.1-1wt%。

2.根据权利要求1所述的氢化可的松乳膏，其特征在于：所述泊洛沙姆188的含量为1wt%。

3.根据权利要求1所述的氢化可的松乳膏，其特征在于：所述乳化剂为十二烷基硫酸钠，含量为0.5-2wt%。

4.根据权利要求3所述的氢化可的松乳膏，其特征在于：所述乳化剂十二烷基硫酸钠的含量为1wt%。

5.根据权利要求1所述的氢化可的松乳膏，其特征在于，所述鲸蜡硬脂醇、液体石蜡、白凡士林的质量比为8∶5：5。

6.根据权利要求1所述的氢化可的松乳膏，其特征在于，所述液体石蜡、鲸蜡硬脂醇、白凡士林在所述氢化可的松乳膏中的含量分别为：

液体石蜡            7.5wt%，

鲸蜡硬脂醇          12wt%，

白凡士林            7.5wt%。

7.根据权利要求1所述的氢化可的松乳膏，其特征在于：所述氢化可的松药物为氢化可的松或其羧酸酯，所述氢化可的松药物在乳膏中的含量为0.25－1.5wt％。

8.根据权利要求7所述的氢化可的松乳膏，其特征在于：所述氢化可的松药物为丁酸氢化可的松或醋酸氢化可的松。

9.根据权利要求1所述的氢化可的松乳膏，其特征在于：所述保湿剂为丙二醇，含量为20wt%。

10.一种如权利要求1-9中任一所述的氢化可的松乳膏的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）根据原料配方分别称取油相成分鲸蜡硬脂醇、白凡士林和液体石蜡，加热至70-80℃混匀，得油相；

（2）纯化水中加入氢氧化钠和枸橼酸，搅拌使溶解，再向其中加入泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠，搅拌溶解，加热至70-80℃，得水相；

（3）将水相加入油相中，搅拌均质10-20min；均质结束，在搅拌下降温至40-45℃，得乳膏基质；

（4）将氢化可的松药物溶解于丙二醇中，再将所得溶液在搅拌下加入到乳膏基质中，搅拌均匀；

（5）继续搅拌至冷却，灌装即得。